一个Dipeptidyl Peptidase-4抑制剂抑制巨噬细胞在糖尿病泡沫细胞的形成db / db老鼠和2型糖尿病患者

文摘

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂可能antiatherosclerotic行动,除了降糖药的角色。因为巨噬细胞泡沫细胞是动脉粥样硬化的关键组件,我们调查的影响DPP-4抑制剂teneligliptin泡沫细胞形成及其相关基因表达水平在巨噬细胞中提取的糖尿病db / db(C57BLKS / J Iar - + Lepr^db/ + Lepr^db老鼠和2型糖尿病(T2D)患者体外。我们培养小鼠腹腔巨噬细胞和人类monocyte-derived巨噬细胞分化与氧化低密度脂蛋白在7天文化/缺乏teneligliptin (10 nmol / L) 18个小时。我们观察到显著抑制teneligliptin泡沫细胞形成的治疗体外在巨噬细胞与糖尿病db / db老鼠(32%)和T2D病人(38%);这种效果是伴随着CD36的减少(db / db老鼠,43%;T2D病人,46%)和acyl-coenzyme答:胆固醇acyltransferase-1 (ACAT-1)基因表达水平(db / db老鼠,47%;T2D病人,45%)。这种效应的分子机制的差别与对这些CD36 teneligliptin ACAT-1。DPP-4抑制剂的抑制效果在T2D泡沫细胞的形成是守恒的跨物种和值得研究阐明其潜在作为antiatherogenesis T2D患者的干预。

1。介绍

2型糖尿病(T2D)是众所周知的加速动脉粥样硬化的临床过程,一个条件与动脉内皮功能障碍和一些代谢异常有关。在动脉粥样硬化的早期阶段,皮下积累lipid-laden macrophage-derived泡沫细胞。积累巨噬细胞的胆固醇酯泡沫细胞形成的一个标志,这取决于吸收氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)通过CD36 [1]。它减少了自由胆固醇的排出由磷酸腺苷盒式运输车(ABC) A1和磷酸腺苷盒式亚G成员1 (ABCG1) [1]。保护细胞免受毒性导致的过度自由胆固醇积累,自由胆固醇酯化胆甾醇酯通过acyl-coenzyme:胆固醇acyltransferase-1 (ACAT-1) [2]。ACAT-1从而导致泡沫细胞形成,促进胆甾醇酯巨噬细胞中积累。

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂已被广泛用于治疗T2D的血糖水平较低的病人。DPP-4是一种酶,这种酶降解活性glucagon-like peptide-1 (GLP-1)和活跃glucose-dependent insulinotropic肽(吉普赛人),肠促胰岛素分泌的食物摄入量。DPP-4抑制剂一致的行动来刺激胰岛素分泌,导致血糖水平提高。据报道,除了降糖药角色,DPP-4抑制剂antiatherosclerotic行为在不同的动物模型(3- - - - - -8]。我们以前在在活的有机体内研究GLP-1, GIP, DPP-4抑制剂,分别,预防动脉粥样硬化的加速度通过抑制泡沫细胞的形成受CD36和ACAT-1从小鼠巨噬细胞分离3,9]。尽管DPP-4抑制剂可以防止积累单核细胞/巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块形成泡沫细胞的动物,他们的精确影响巨噬细胞泡沫细胞形成糖尿病啮齿动物和T2D病人尚不清楚,特别是在体外研究。因此,本研究旨在阐明DPP-4抑制剂的潜在影响心血管风险标志物,在巨噬细胞形成泡沫细胞,巨噬细胞相关基因表达水平与糖尿病db / db老鼠和T2D的病人体外。

2。材料和方法

2.1。动物实验

本研究进行了严格按照推荐的指导实验室动物保健和使用的美国国立卫生研究院。机构批准的协议是昭和大学动物保健和使用委员会(许可证号码:07005)。手术和牺牲都表现在全身麻醉下使用异氟烷和努力减少痛苦。七7-week-old男性db / db(C57BLKS / J Iar - + Lepr^db/ + Lepr^dbT2D的)老鼠,一只老鼠模型,和七个7-week-old男性db / db雾(C57BLKS / J Iar - m + / m +)老鼠从制药购买非饱和服务(日本东京)和继续标准啮齿动物食物。在13周的年纪,腹膜巨噬细胞和血液样本收集,如前所述[3,4,9]。总之,腹腔内注射thioglycolate汤后,腹膜细胞被孤立。细胞被播种到3.5厘米菜(3×10⁶细胞/盘)和允许坚持这道菜,其次是孵化1小时37°C的5%股份₂RPMI 1640中含5%胎牛血清的边后卫,链霉素100 U /毫升和100 U /毫升青霉素。完成孵化后,被确定为腹膜巨噬细胞的贴壁细胞用于胆固醇酯化实验、逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)和免疫组织化学。

2.2。鼠标测量等离子体

12小时后收集的血液样本快被用于分析。空腹血糖(FBG)水平测定使用Stat地带XP2 dextrometer (Nipro,大阪,日本)。糖化血红蛋白(HbA1c)水平测定使用A1CNow +工具包(拜耳,法兰克福,德国)牺牲的动物。血浆总胆固醇水平(Total-C)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、甘油三酯测定酶的方法(Wako,大阪,日本)。血浆胰岛素水平测定酶联免疫吸附试验(ELISA)使用一种超灵敏的小鼠胰岛素酶联免疫试剂盒(森永神奈川、日本)。此外,收缩期和舒张期血压测量(分别SBP和菲律宾)当天tail-cuff牺牲在禁食状态的方法(模型mk - 2000、室町Kikai东京,日本)(3,4,9]。在动物的一个子集,口服葡萄糖耐量试验(ogtt)进行,如前所述[4,10]。

2.3。Immunofluorescent小鼠腹腔巨噬细胞的染色

免疫组织化学的anti-F4/80抗体(Alexa萤石®647,Ab204467;Abcam,英国剑桥大学)的浓度1:250年加入RPMI 1640中5%的边后卫,含有10μg / mL Dil-ox-LDL(高地技术中心、医学博士、美国)/没有10 nmol / L teneligliptin [11],孵化持续了18个小时37°C的5%股份₂。洗后,彩色巨噬细胞被安装在VECTASHIELD HardSet安装介质与DAPI (h - 1500,向量实验室、CA、美国)和成像BZ-X710显微镜/软件(日本基恩士,大阪,日本)。

2.4。人类实验

研究伦理委员会批准的协议是昭和大学医学院(日本东京;批准号:956)。书面知情同意了所有T2D患者参加了昭和大学医院和健康志愿者在收到一个明确的解释研究的协议。这项研究是设计符合《赫尔辛基宣言》。

病人被诊断为T2D中指定的血糖控制糖尿病治疗指南(日本糖尿病学会2010)是控制不足(糖化血红蛋白≥7.0%)根据国家Glycohemoglobin标准化程序(NGSP),尽管胰岛素治疗除了饮食/运动疗法或伴随的口服药物治疗除了DPP-4抑制剂在≥12周。糖尿病的健康志愿者免费糖尿病服用任何药物。

一整夜之后快,血液样本收集从四个38 - 81岁男性T2D病人和四个36 - 64岁的健康男性志愿者。人类的外围血液单核细胞被隔绝。单核细胞纯化使用anti-CD14 antibody-conjugated磁性微(Miltenyi研究、钙、美国)被播种到3.5厘米菜(1×10⁶细胞/盘)。附着的单核细胞在37°C 5%孵化有限公司₂7天的RPMI 1640中补充10%汇集人类血清(HS), 100 U /毫升链霉素,和100 U /毫升青霉素诱导分化为巨噬细胞,随后被用于胆固醇酯化试验和rt - pcr。

2.5。测量的特点和人体的生化参数

我们使用了身体质量指数(BMI;用体重(公斤)除以身高(米)的平方作为肥胖指数。SBP和测量两次类似血压计(YAMASU, KENZMEDICO、埼玉县、日本)。光纤光栅,糖化血红蛋白(NGSP),低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酸酯是由传统的直接测量方法。

2.6。在巨噬细胞胆固醇酯化实验分离出小鼠和人类

胆固醇酯化进行分析(如前所述)(3,4,9]。总之,小鼠腹腔巨噬细胞或人类巨噬细胞分化7天文化在37°C 5%孵化有限公司₂18个小时的RPMI 1640中包含10μ与0.1 g / mL ox-LDL更易/ L (³H]油酸存在/ 10 nmol / L teneligliptin缺乏。细胞脂质提取和放射性的胆固醇³H]油酸是由薄层色谱法。

2.7。巨噬细胞的基因表达水平与老鼠和人类

巨噬细胞附着在37°C 5%孵化有限公司₂18个小时的RPMI 1640中有/没有10 nmol / L teneligliptin体外。总RNA分离小鼠腹腔巨噬细胞或人类巨噬细胞分化7天文化使用试剂盒试剂(希尔登,德国)。基因表达被评估使用TaqMan基因表达分析和序列实时rt - pcr检测系统(ABI 7900棱镜,生命技术、钙、美国),如前所述[9,10]。

2.8。统计分析

值表示为±SEM。统计分析是由未配对 - - - - - -测试两组分析和方差分析时图基事后考验当超过两组进行了分析。分类变量卡方检验进行比较。所有分析都由GraphPad Prism 7.0版本软件(美国CA GraphPad软件)。被定义为的重要性水平 。

3所示。结果

3.1。老鼠和人类的特征和实验室数据

表1显示了糖尿病的特点和实验室数据db / db老鼠和db / db雾老鼠。相比db / db雾老鼠,这些糖尿病db / db鼠标T2D的老鼠表现出经典的特征模型,如严重的高血糖(糖化血红蛋白,8.3±0.2%和4.2±0.1%;光纤光栅,432±26 mg / dL和107±5 mg / dL),食欲过盛(食物摄入量,4.5±0.2 g / vs 3.1±0.1克/天),高体重增加(43.8±0.6克和25.4±0.3 g),高胰岛素浓度(2.48±0.32毫微克/分升和0.27±0.03 ng / dL),和高甘油三酸酯水平(134±16 mg / dL vs 91±3 mg / dL)。尽管Total-C和高密度脂蛋白胆固醇水平略高db / db老鼠比db / db雾老鼠,没有显著的差异。符合高光纤光栅和糖化血红蛋白水平,糖尿病db / db老鼠高葡萄糖负荷后OGTT和曲线下的面积比db / db雾老鼠(1215±85 mg / dL vs 276±3 mg / dL××小时小时)。

表2总结了特点和等离子体的生化参数四个T2D病人和四个健康志愿者。尽管胰岛素治疗除了饮食/运动疗法或伴随的口服药物治疗除了DPP-4抑制剂在≥12周,T2D患者高葡萄糖水平比健康志愿者(糖化血红蛋白,8.3±0.2%和5.4±0.2%;光纤光栅,189±24 mg / dL vs 93±2 mg / dL)和T2D的持续时间是19±6年。T2D病人进步糖尿病并发症如视网膜病变、肾病、冠状动脉疾病,外周动脉疾病。使用口服抗糖尿病的、降脂和抗高血压药物和胰岛素的剂量。补充表1列表的参数个人T2D患者和健康志愿者。

3.2。Coexpression F4/80和Dil-ox-LDL小鼠腹腔巨噬细胞

我们评估是否F4/80 Dil-ox-LDL小鼠腹腔巨噬细胞表达。Immunofluorescent染色表明F4/80和Dil-ox-LDL主要是coexpressed在小鼠腹腔巨噬细胞的细胞质(数字1(一)- - - - - -1(我)),这表明ox-LDL在小鼠巨噬细胞积累。Dil-ox-LDL相对荧光比率增加单位面积的糖尿病db / db老鼠的1.54倍的价格相比db / db雾减少了18%的老鼠,与teneligliptin体外治疗糖尿病db / db老鼠(图1 (j))。

3.3。胆固醇酯在巨噬细胞与小鼠和人类积累

确定teneligliptin监管泡沫细胞形成巨噬细胞体外,我们评估的影响teneligliptin ox-LDL-induced泡沫细胞形成腹膜巨噬细胞的糖尿病db / db老鼠和monocyte-derived巨噬细胞分化的7天文化孤立T2D的病人。渗出物腹膜细胞数量和细胞形态学特征没有显著不同的组。ox-LDL-induced胆固醇酯积累,这说明泡沫细胞形成的程度,大约是四倍的巨噬细胞与糖尿病db / db老鼠比的db / db有雾的老鼠。这种增强泡沫细胞形成的糖尿病db / db显著抑制小鼠32%体外治疗teneligliptin(图1 (k))。另一方面,在人类中,巨噬细胞泡沫细胞形成的程度在T2D患者大约三倍,在健康的志愿者。有趣的是,我们观察到38%的显著减少巨噬细胞泡沫细胞形成的程度体外治疗与teneligliptin T2D病人(图2(一个))。此外,我们显示巨噬细胞泡沫细胞形成的程度在个人健康志愿者(补充图1(补充图,模拟),T2D病人1、超高频)和T2D患者体外teneligliptin治疗后隔离(补充图1e - h)。我们提取4 - 5碗粘monocyte-derived巨噬细胞在每组(补充图1,a”)。背景特征和个人T2D患者和健康志愿者血浆生化参数也上市(补充表1,a)。

3.4。与巨噬细胞相关基因表达的变化形成泡沫细胞在小鼠和人类

阐明分子机制的还原效果teneligliptin在巨噬细胞泡沫细胞形成孤立的糖尿病db / db老鼠和T2D的病人,我们检查了基因表达水平与巨噬细胞中泡沫细胞的形成有关。巨噬细胞CD36和ACAT-1基因表达水平与糖尿病db / db老鼠和T2D患者大约比高出2 - 3倍db / db雾老鼠和健康对照组,分别。体外teneligliptin治疗降低CD36的基因表达水平(db / db老鼠,43%;T2D病人,46%)和ACAT-1 (db / db老鼠,47%;T2D病人,45%)。此外,基因表达水平的促炎细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)在巨噬细胞显示出类似的变化(db / db老鼠,42%;T2D病人,33%)(数据1(左)- - - - - -1 (n)和2 (b)- - - - - -2 (d))。

4所示。讨论

我们所知,目前的体外研究首次证明DPP-4抑制剂的抑制效应对巨噬细胞泡沫细胞的形成与糖尿病db / db老鼠和T2D的病人。这项研究显示,糖尿病小鼠巨噬细胞泡沫细胞形成的程度和T2D患者与非糖尿病患者相比显著增加小鼠和健康的志愿者,这是伴随着增强CD36和ACAT-1表达水平。有一些支持性的研究表明,CD36和ACAT-1表达式或蛋白在糖尿病大鼠单核细胞/巨噬细胞中高度表达,T2D患者(12- - - - - -14]。高血糖诱导的确切机制增强CD36 ACAT-1仍然未知;然而,hyperglycemia-mediated活性氧的积累可能诱发炎性信号包括p38增殖蛋白激酶,导致核转录的感应factor-kappaB (NF -κB)信号通路和后续增加CD36的表达(15]。另一个关键因素,ACAT-1病原反应酶从ox-LDL自由胆固醇的酯化,在巨噬细胞中泡沫细胞的形成中扮演着关键角色的特点是积累胆固醇酯(16]。因为ACAT-1表达式是由自由细胞内胆固醇的可用性(2),ACAT-1表达水平的变化可能是CD36水平变化的结果。

我们以前在在活的有机体内研究在小鼠巨噬细胞CD36和ACAT-1水平减少了治疗与GLP-1 GIP,或DPP-4抑制剂(3,9]。此外,由于糖尿病db / db老鼠不加速动脉粥样硬化病变,可见巨噬细胞泡沫细胞形成被用作替代动脉粥样硬化的标志在我们先前的研究[4,10]。戴秉国等人报道,DPP-4直接抑制剂抑制泡沫细胞形成THP-1巨噬细胞通过抑制清道夫受体CD36在体外(17),这表明DPP-4直接抑制剂抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成,增加肠促胰岛素独立的。然而,这种效应T2D DPP-4抑制剂的患者和糖尿病小鼠尚未澄清的在体外研究。在目前的研究中,我们观察到显著的泡沫细胞形成的抑制巨噬细胞的体外DPP-4抑制剂治疗与糖尿病db / db老鼠和T2D病人;这种效果是伴随着CD36和ACAT-1表达水平的降低。因此,我们的研究是第一个显示DPP-4抑制剂有可能抑制泡沫细胞的形成受CD36 ACAT-1在糖尿病小鼠巨噬细胞提取和T2D的病人。因为之前的研究表明,CD36和ACAT-1水平主要与PI3K和PKC [17- - - - - -19],DPP-4抑制剂能调节CD36和ACAT-1表达式通过PI3K / PKC信号通路在糖尿病小鼠的巨噬细胞和T2D的病人。未来的研究应该需要澄清这些身份不明的复杂网络在巨噬细胞通路有关。

最近的研究支持的至关重要的作用,炎症在动脉粥样硬化的发病机制和强有力的高血糖和系统性炎症之间的联系。因为炎症是动脉粥样化形成的另一个关键因素20.),有一些在活的有机体内研究抗炎和antiatherosclerotic DPP-4抑制剂对动物模型的影响和T2D患者(8,21]。Tremblay et al。21]表明,血浆il - 6水平T2D病人减少DPP-4抑制剂。Sato-Asahara et al。22)观察到T2D患者血清il - 6和单核细胞il - 6表达水平倾向于减少由于在活的有机体内治疗DPP-4抑制剂。然而,这些研究未能证明DPP-4抑制剂的抑制效果单核细胞/巨噬细胞在体外T2D病人。我们先前报道,体外治疗teneligliptin导致lipopolysaccharide-induced显著抑制il - 6表达水平在小鼠腹腔巨噬细胞和人类单核细胞/巨噬细胞U937细胞(11]。因此,我们选择了促炎细胞因子il - 6在本研究评估的影响DPP-4抑制剂对糖尿病小鼠巨噬细胞的促炎作用隔绝和T2D的病人。我们的研究结果表明,除了抑制泡沫细胞的形成,体外teneligliptin治疗降低巨噬细胞炎症信号,还可以提供支持,有助于防止动脉粥样硬化高炎症T2D等条件。

本研究在人类实验有一些潜在的局限性。与胰岛素和口服抗糖尿病的治疗,降脂,降压药物在一定程度上可能导致泡沫细胞形成monocyte-derived巨噬细胞分离T2D的病人。此外,有一些不同的体重和脂质参数之间的人类和老鼠在这项研究。缺乏评估这些差异是本研究的另一个限制。未来的研究需要明确这些差异与巨噬细胞中泡沫细胞的形成。老鼠实验研究中受到一些限制。监管CD36的蛋白质含量和ACAT-1 ACAT-1的活动水平和其他炎性细胞因子NF -κB的化合物,不评价。然而,泡沫细胞形成的程度在糖尿病小鼠巨噬细胞分离和T2D患者增强相比,形成在那些从非糖尿病的老鼠和健康志愿者,分别。进一步,我们观察到显著抑制巨噬细胞形成泡沫细胞的体外治疗T2D DPP-4抑制剂的患者,这是符合糖尿病患者中观察到的结果db / db老鼠。尽管人类受试者的数量可能不够在这项研究中,我们的研究结果暗示DPP-4抑制剂抑制巨噬细胞泡沫细胞形成两个物种。

5。结论

本研究首次证明DPP-4抑制剂有可能抑制泡沫细胞的形成通过CD36和ACAT-1巨噬细胞与糖尿病db / db老鼠和T2D的病人体外。这种效应是守恒的跨物种,值得研究进一步阐明其潜在作为antiatherogenesis T2D患者的干预。

数据可用性

所有数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

资金没有参与这项研究的设计,数据收集和分析,准备手稿,决定发表。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

太设计研究中,老鼠和人类的实验,分析数据,并写了手稿。MH老鼠进行实验和分析数据。YM分析数据,导致数据的解释。KK,香港,可,TS, HY研究和分析数据和贡献的修订手稿。TW的讨论和审查。TH构思研究和修订完成手稿。所有作者阅读和批准的最终版本提交的手稿。Michishige寺崎和Tsutomu Hirano同样这项工作。

确认

作者要感谢恭子Nohtomi和竹内宽子的技术援助。本研究支持的研究资金来自三菱田边制药有限公司(TH)。

补充材料

补充1。补充图1:teneligliptin对泡沫细胞形成的影响monocyte-derived巨噬细胞分离出单个T2D患者和健康志愿者。人体外周单核细胞分离得到的四个健康志愿者(模拟)或四T2D病人(情况)。细胞脂质提取和放射性的胆固醇³H]油酸是由薄层色谱法。我们提取4 - 5碗坚持monocyte-derived巨噬细胞分离出每一个健康志愿者(模拟),T2D病人(情况),T2D患者10 nmol / L体外teneligliptin治疗后隔离(e - h)。个人背景特征和血浆生化参数T2D患者和健康志愿者也补充表1中列出。数据信息:结果给出平均值±SEM与单向方差分析和分析:^★★★p< 0.005与健康志愿者。^☆☆p< 0.01 vs T2D没有teneligliptin体外。

补充2。补充表1:个人特征和血浆生化参数T2D患者和健康志愿者。

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