肢端肥大症的肝脂肪变性指数:与胰岛素抵抗的相关性，无论疾病控制如何

摘要

客观的．在肢端肥大症中，由生长激素过量和胰岛素抵抗引起的脂肪毒性都对肝脏有显著影响。超声检查对肝脂肪变性的敏感性较差，因此提出了无创检查方法。我们评估了肝脂肪变性指数(HSI)，这是一种有效的肝脂肪变性替代指数，并将其与疾病活动和胰岛素抵抗联系起来。设计．31例新诊断的肢端肥大症患者在诊断时和接受生长抑素受体配体治疗12个月后进行了研究。方法．通过超声和HSI评估葡萄糖和胰岛素水平，胰岛素敏感性的替代估计，以及肝脏脂肪变性。结果．在诊断中，超声检查记录了19名患者的脂肪变性（61.2％），而26例（83.8％）显示出高HSI。12个月后，GH（ ）和igf - 1 ( ）显著减少，总体而言，58%的患者被归类为对照组。超声检查显示19例患者均有脂肪变性，而只有14例(45.1%)患者HSI高( ）.HOMA-IR显著降低( ）和恒生指数( ）以及增加ISI Matsuda ( )，是记录。HSI从基线到12个月的变化与ISI的变化直接相关(Rho -0.611; ）而与GH、IGF-1等指标的变化无相关性。结论．在肢端肥大症中，HSI主要与胰岛素抵抗和GH、IGF-1水平的降低有关，首先胰岛素敏感性的改善导致肝脏脂肪变性的替代指标的改善。

1.介绍

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是发达国家中最常见的肝脏疾病，其特征在于血清血清的游离脂肪酸水平和肝脏脂肪浸润。NAFLD包括广泛的条件，从简单的脂肪变性到非酒精性脱脂性（NASH），并且纳什的诊断是基于肝活检标本的组织学检查[1］．

NAFLD，其表示代谢综合征的进一步表达被严格与肥胖症，糖尿病和胰岛素抵抗（IR）进行严格连接，糖尿病患者（IR）增加了心血管疾病的风险，并且IR被提出通过积累作为肿瘤的致病因子肝细胞内的脂肪[2，3.］．此外，众所周知，肝脏是生长激素(GH)的重要靶组织之一[4］．

生长激素通过诱导肝脏和外周的糖异生和糖原分解，促进胰岛素抵抗，对糖代谢具有生理作用。此外，众所周知的生长激素脂解效应刺激脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，导致葡萄糖-脂肪酸底物竞争，降低葡萄糖利用率[5，6］．

鉴于生长激素在糖和脂代谢中发挥的主要作用，一些证据表明生长激素的状态与肝内脂质积聚的发展有关。确实，生长激素的过量和缺乏都与肝脏中的代谢紊乱和脂质积聚有关。NAFLD患者低GH水平与肝脂肪变性相关[7]， gh缺乏的成人NAFLD发病率较高[8］．因此，NAFLD已成为GH缺乏症的一种重要共病形式，似乎在GH替代治疗后可逆转[9］．

相反，在棘手症中，GH过量对脂肪组织的影响显着影响肝脏和肝外水平的脂肪组织和对葡萄糖代谢和胰岛素信号传导的不利影响。棘手症中的脂肪分解增加，导致高循环的FFA水平，可能会改变脂肪组织沉积，导致IR的发育[10.］．因此，在活动期肢端肥大症中，体脂库减少，肝脏和肝外水平的IR升高[11.］．

然而，在肢端肥大症中，脂肪分解增加和IR理论上对NAFLD有相反的影响。确实，如果生长激素的脂解作用可能导致活动性疾病患者内脏和皮下脂肪组织的减少[12.，13.]，另一方面，我们可以假设肝脏和肌肉中的脂肪沉积可能代表了IR发病机制之一[14.- - - - - -16.]，受生长激素状态影响[17.]，尽管也有证据表明肝内脂质积聚是其潜在机制之一[18.- - - - - -20.］．

迄今为止，超声在检测肝脏脂肪变性方面表现出较差的敏感性，并不能准确量化肝脏脂肪的数量[3.］．

肝脂肪变性指数(hepatic steatosis index, HSI)是一种简单、有效的NAFLD筛查工具，可用于选择肝脏超声检查的个体[21.］．HSI能很好地区分有无肝脂肪变性的患者[22.］．此外，已经发现HSI与超声测量的脂肪肝分级有显著的相关性，这一发现提示HSI不仅反映了NAFLD的存在，而且反映了NAFLD的程度[21.］．因此，HSI被提出作为预测NAFLD存在的诊断工具，具有可靠的准确性和整体良好的诊断性能[23.］．

鉴于此，我们旨在评估一组初发肢端肥大症患者的HSI，并将其与疾病活动和IR联系起来。

2.对象和方法

从2009年1月至2017年12月在巴勒莫大学内分泌科就诊的75名肢端肥大症患者中，我们连续招募了31名患者(17名男性和14名女性;岁的 ，年龄32-77岁)新诊断的肢端肥大症患者，拒绝接受一线垂体手术。

为避免对评估的代谢参数产生影响，本研究排除了28例曾接受手术治疗或已接受药物治疗的肢端肥大症患者，以及4例混合性分泌腺瘤或一种或多种垂体前叶激素缺乏的患者。此外,我们排除了11例(除了23已经排除由于以前的手术)与糖尿病的早期诊断上述同样的原因,也因为他们无法接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和1个病人(除了14已经排除)与降脂药物治疗。所有空腹血糖受损(IFG)或糖耐量受损(IGT)的患者均单独接受饮食治疗。在这项研究中，没有先前诊断为IFG或IGT的患者已经接受了药理学治疗。

通过提高年龄和性别校正的血浆IGF-1水平和不可抑制的生长激素，以及OGTT后，疾病活动性得到证实，而治疗期间肢端肥大症的生化控制由正常的年龄调整的生长激素水平和随机生长激素确定 μg / l [24.，25.］．

在所有患者中，MRI扫描显示出垂体肿瘤的存在。患者面试，患者临床拍摄和骨质症状发作建立了疾病的平均持续时间。

所有患者都接受了depot生长抑素受体配体(SRL)的一线治疗。其中19例(61%)接受奥曲肽长效释放(LAR) (20- 40mg / 28天)和12例(39%)lanreotide autogel (ATG) (60- 120mg / 28天)。奥曲肽起始剂量为20mg /28天，朗利肽起始剂量为60mg /28天，在第3或第6个月时根据GH和IGF-1的水平进行剂量滴定。12个月后，奥曲肽组10例实施月剂量20mg, 5例实施月剂量30mg, 4例实施月剂量40mg;lanreotide组5例ATG 60mg, 5例每月90mg, 2例120mg。

在住院期间，所有患者在对研究目的进行充分解释后，签署了一份关于科学使用他们的数据的同意书。这项研究得到了巴勒莫大学医学院机构审查委员会的批准。

2．1．研究设计

测量患者体重指数(BMI)、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。在下肋骨与髂骨之间的中点测量腰围。取12小时夜间空腹血样，测定血脂(总、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酯(TG))、糖化血红蛋白(HbA1c)、谷丙转氨酶(ALT)和天冬氨酸(AST)转氨酶)。γ- 乙酰转移酶（GGT），碱性磷酸酶（ALP），总胆红素和IGF-1水平。为了使IGF-1正常化为个体患者，我们计算IGF-1水平与年龄（uln）范围的上限之间的比率（ ）数据以IGF-1 ULN表示。口服75 g葡萄糖负荷2 h后，每30分钟测量一次血糖、胰岛素和生长激素水平。作为基础胰岛素敏感性的替代估计，我们计算了IR (HOMA-IR)指数的稳态模型评估[26.，而刺激后的胰岛素敏感性采用胰岛素敏感性指数(ISI)测量，ISI是由OGTT衍生的综合指数，由Matsuda和DeFronzo验证[27.］．

根据成人治疗小组III标准，患者被归类为腹部肥胖(定义为 男性为88 cm，女性为88 cm)， HDL降低(定义为HDL) mmol/L男性，<1.30 mmol/L女性)，TG升高(定义为TG mmol/L)，血压升高(定义为≥130/≥85 mmHg)，血糖升高(定义为空腹 更易/ L) [28.］．

脂肪变性是由腹部超声诊断，在所有肢端肥大患者中常规进行，以评估内脏肿大。在纳入研究当天，由同一名接受过超声技术培训、专门从事肝脏检查的放射科医生对禁食受试者进行超声评估，但该放射科医生不了解患者的病史和当前研究的目的。采用实时日立H21仪器，2 ~ 5 MHz，凸多频探头。

此外，我们计算了以下公式的HSI： 如果患者患有脂肪变性 ［21.］．

2.2。激素和生物化学测定

所有生化指标均于夜间禁食后采集。空腹血糖、ALT、AST、GGT、高山、胆红素、和血脂水平测定在我们集中与标准认可的实验室方法。采用电化学发光法测定血清胰岛素(ECLIA, Elecsys胰岛素，罗氏，米兰，意大利)。方法的灵敏度为0.4μU /毫升。正常范围(μU /毫升)是2.6 - -24.9。采用电化学发光免疫分析法(ECLIA, Elecsys hGH, Roche, Milan, Italy)测定血清GH水平。检测下限为0.030μg / L。试验内和试验间变异系数(CV)分别为0.6 ~ 5.0和3.8 ~ 5.0%。我们报告了GH的浓度μg/L IS 98/574。采用化学发光免疫测定法测定血清IGF-I水平(Immulite 2000;美国诊断产品公司(Diagnostic Products Corp.， Los Angeles, CA)使用小鼠单克隆抗igf - i抗体。这些标准是根据世界卫生组织第二IS 87/518进行校准的。敏感度为1.9μg / L。分析内CVs为2.3-3.9%，分析间CVs为3.7-8.1%。

2．3.统计分析

社会科学SPSS版本19的统计包用于数据分析。基线特征呈现为 连续变量;计算分类数据的比率和比例。定量变量分布的正态性通过Kolmogorov-Smirnov检验进行评估。配对连续变量(治疗前和12个月后)之间的差异使用Wilcoxon配对检验进行分析。连续变量间的单变量相关性采用Spearman检验。一个值0.05被认为是统计学意义。

3.结果

患者的临床及生化特征见表1．

诊断时，平均空腹GH值为 μg/L, IGF-1 ULN均值为 ．估计的平均病程为 年。在整个队列患者中，18例(58%)有IFG或IGT, 15例(48.3%)有高血压，9例(29%)有血脂异常，20例(64.5%)显示WC增加[26.］．2名患者(6.4%)报告中度饮酒，7名患者(22.5%)报告吸烟。

转氨酶、GGT、ALP、胆红素均在正常范围内。腹部超声显示脂肪变性19例(61.2%)，胆道结石3例(9.6%)，26例(83.8%) (表1）.

治疗12个月后，生长激素( vs。 μg / L; ）及IGF-1 ULN ( vs。 ； ）大大降低了。总体而言，18/31患者(58%)为对照，13/31患者(42%)为对照[29.］．

从基线到12个月，IFG/IGT、高血压、血脂异常和WC增加的患病率没有显著差异。具体来说，在12个月时，16名患者(51.6%)有IFG或IGT, 14名(45.1%)有高血压，8名(25.8%)有血脂异常，22名(70.9%)有WC增加。上述2名患者(6.4%)在治疗12个月后继续报告中度饮酒，7名患者(22.5%)继续报告吸烟。

腹部超声显示19例患者均有脂肪变性，6例患者(19.3%)有胆道结石。14例(45.1%) (26例患者，基线时83.8%; ）.12个月后，空腹胰岛素显著降低( vs。 IU / ml; )，HOMA-IR ( vs。 ； )，和恒生指数( vs。 ； ），伴随ISI显著增加( vs。 ； )，而其他评估参数没有显著变化(表1）.

在整个队列患者中，HSI从基线到12个月的变化(delta)被发现与ISI的delta直接相关(Rho -0.611; ）(图1)，而与生长激素或IGF-1水平的delta及其他代谢参数无相关性(表2）.

当我们根据疾病控制情况分别分析患者时，我们发现控制组和非控制组患者在两个基线的HSI值均无显著差异( vs。 ； ）及12个月的治疗( vs。 ； ）.被试人数无显著差异 (对照患者9/18例，50%，对照患者5/13例，38.4%; ）在两组治疗12个月时发现。在整个人群中，两组患者在delta HSI和delta ISI之间显示出显著的相关性( 和 分别在受控和非受控患者中)。

4.讨论

在这项研究中，我们表明，活动性肢端肥大症与高HSI有关，在使用SRL治疗后，伴随着胰岛素敏感性的改善和疾病控制的改善，HSI显著降低。

众所周知，活性肢端肥大症与脂肪毒性和内脏脂肪功能障碍密切相关，IR是其主要特征之一[12.，29.，30.］．

脂肪毒性和IR对肝脏均有显著影响。事实上，在主动肢端肥大症中，生长激素过量的脂解作用导致脂肪组织重新分布[12.，13.］．生长激素过量引起的脂肪分解增加可能导致活动期肢端肥大症患者内脏和皮下脂肪组织减少[12.，13.，31.- - - - - -33.］．然而，当体脂库减少时，肝脏和肝外IR均增加[11.］．事实上，脂肪变性是肢端肥大症的共同代谢特征，肝脏和肌肉的脂肪沉积可能是肢端肥大症IR发病机制之一[12.，14.- - - - - -16.尽管也有证据表明，活性肢端肥大症可防止肝脂积聚[20.，34.］．研究表明生长激素信号限制小鼠肝脏脂质积聚[18.，19.而肢端肥大症患者的肝脂含量明显低于健康受试者[20.］．

到目前为止，关于肢端肥大症患者肝脂肪变性患病率的可靠和准确的数据还没有得到。肝脏脂肪变性通常通过超声或计算机断层扫描等影像学检查发现。然而，这些检查的敏感性较差，仅在20%至33%的肝实质受累时才能检出脂肪，且不能准确量化肝脂肪的数量[3.］．

在目前的研究中，超声显示约61%的患者出现脂肪变性，治疗12个月后记录的百分比不变，尽管所有肝功能指标始终在正常范围内，从基线到治疗12个月保持不变。的确，由于超声检查敏感性不高，因此对脂肪肝的诊断并不是一个完美的金标准，而且超声记录的脂肪变性是一个二分变量，任何微小的变化都很难发现，诊断的挑战是准确地检测和量化脂肪变性的程度。由于这些原因，有人提出了检测肝脂肪变性的无创方法[3.］．HSI是一种简单而有效的筛查工具，一项涉及超过10,700例患者的基于人群的横断面研究证实了这一点，该研究使用BMI和常规实验室检测结果检测NAFLD [21.］．HSI已被证明与超声检查脂肪肝分级显著相关，从而反映肝脏脂肪变性程度[21.，23.］．

在这项研究中，我们计算了HSI作为数值变量，这可能被认为是一种可靠的替代品脂肪指标。通过SRL治疗12个月，能够在患者队列中显着减少HSI，并且当我们考虑≥36的验证截止值来检测脂肪变性时，我们发现SRL治疗后高HSI患者显着降低了比基线的患者显着降低了百分比。

我们的临床资料与Madsen等人的临床数据一致。，他们展示了从基线到12个月在仇集患者中治疗的肝酶的变化，而磁共振光谱记录了肝内脂质积累的降低，证实了有益效果SRL治疗[34.］．

在我们的研究中，HSI的变化伴随着空腹胰岛素的显著减少和胰岛素敏感性的改善，这些数据在以前的研究中被广泛记录[35］．事实上，我们发现HOMA-IR显著降低，ISI增加，而脂质谱没有显著变化，空腹血糖略有升高，但并不显著。

确实众所周知，SRL治疗不仅通过抑制GH释放和连续减少IR而且通过减少胰岛素分泌，因此可能损害血糖性胰岛素的胰岛素分泌，因此潜在地损害血糖性胰岛素分泌，因此潜在地损害血糖胰岛素的胰岛素分泌，因此潜在地损害血糖性控制[36.，37.]，尽管一些研究未能显示肢端肥大症治疗期间血糖和胰岛素代谢有任何变化[38.］．

这表明生长激素水平下降和对胰腺的影响之间的平衡β-细胞决定肢端肥大症治疗是否恶化糖代谢。尽管在这项研究中，约58%的患者达到了对肢端肥大症的控制，这与文献中的数据相当吻合[39.- - - - - -41.，我们发现无论激素水平如何，脂肪变性和胰岛素敏感性都有显著改善。

确实，在12个月的治疗后，生长激素和IGF-1水平显著下降，尽管它们没有达到治疗肢端肥大症的建议临界值[25.[]，与显着的代谢变化有关，提高胰岛素敏感性，以及HSI的减少。

众所周知，棘手症治疗促进身体成分的变化，尽管在我们的研究中记录了体重的显着变化，但脂肪质量的显着再分布是假设的，但内脏器官中的脂肪质量减少[1，13.，33.，42.，43.］．然而，我们发现，与基线相比，治疗后WC增加的受试者数量较多，尽管不显著。这一结果可以解释为经过12个月的药物治疗后，过度的脂解活性由过量的生长激素引起的降低。

支持HSI和胰岛素敏感性之间的联系，单变量分析证实了HSI delta和ISI Matsuda delta之间的显著负相关，而没有发现与GH或IGF-1水平之间的相关。

我们认为，delta HSI和delta ISI之间的直接相关性证实了胰岛素抵抗是脂肪变性的致病因素的假设，特别是在肢端肥大症中，治疗期间的代谢改善比生化改善更重要。

HSI和HOMA-IR之间缺乏相关性可能是由于HOMA-IR无法可靠地评估胰岛素敏感性。的确，HOMA-IR仅仅代表了与基础血糖和胰岛素水平密切相关的基础胰岛素抵抗指数，而ISI Matsuda，来自OGTT期间的葡萄糖和胰岛素水平，表现出不同的行为，当然代表了比基础HOMA-IR更可靠的胰岛素敏感性指数。

我们研究的一个弱点可能是纳入的患者数量有限，因为我们只纳入了那些拒绝手术作为一线治疗的患者。此外，在我们的队列中，我们没有明显的糖尿病患者，以避免干扰代谢评估。该研究的另一个局限性可能是，迄今为止被认为是NAFLD诊断金标准的肝活检标本组织学检查缺乏直接肝脏数据，因为其广泛应用受到与侵入性操作相关的风险、成本和采样误差的限制[1，44.］．

综上所述，肢端肥大症患者HSI主要与IR和GH、IGF-1水平的降低有关，而胰岛素敏感性的改善导致该肝脂肪变性的替代指标的改善，应在随访肢端肥大症患者时进行评估。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

伦理批准

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准，并符合1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。

的利益冲突

不存在利益冲突，可能会被视为妨害研究报告的公正性。

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