自身免疫性疾病患者解决Hypercortisolism后库兴氏综合征:病例报告和文献综述

文摘

介绍。库兴氏综合征(CS)是一种临床状况,其特征是皮质醇过度生产,与代谢相关的并发症,如糖尿病、血脂异常、代谢综合征、高血压和心血管疾病。如今,自身免疫性疾病的发生在CS尚未完全在先前的研究评估。客观的。本研究的目的是评估自身免疫性疾病的发生在CS成功治疗后患者。材料和方法。从2001年1月至2017年12月,在我们的继发性高血压,我们评估147 CS患者(91年ACTH-independent疾病,54 ACTH-dependent疾病,患者和2异位ACTH生产。结果。CS 109例(74.1%)手术治疗(67 ACTH-independent CS病人(61.5%)接受肾上腺切除术和42 ACTH-dependent CS(38.5%)接受蝶手术)和评估后6、12、24个月后临床和生化缓解疾病。9(8.3%)的整体治疗CS患者(8.3%),在随访期间,我们观察到的一些自身免疫性疾病的表现。特别是,一个病人有一个系统性红斑狼疮,一个病人有风湿性关节炎,4例报道自身免疫性甲状腺炎(Basedow-Graves疾病和桥本甲状腺炎),牛皮癣患者临床特征之一,一个病人显示重症肌无力,和一个病人巨细胞动脉炎。结论。我们的研究结果表明,成功CS发展自身免疫性疾病治疗的患者。因此,治疗后,患者CS需要严格监控,以评估可能出现自身免疫性疾病。

1。介绍

库兴氏综合征(CS)是一种罕见的内分泌疾病,其特征是长期的,不恰当的皮质醇二级内源性或外源性原因(1]。外生hypercortisolism通常是由于长期糖皮质激素对慢性炎性疾病的管理。另一方面,可以促肾上腺皮质(ACTH)端依赖或内源性hypercortisolism indipendent [2]。总的来说,ACTH-dependent形式占60 - 85%的情况下,这些,是由于垂体腺瘤80%,而剩下的20%异位ACTH生产有关。ACTH-independent CS主要是由于肾上腺肿瘤(腺瘤和癌60% 40%的病例)(1]。CS的主要临床特征描述面部过多,圆形脸,性欲减退,皮肤薄,减少儿童线性增长,月经不规则,葡萄糖耐受不良,多毛症,易擦伤,骨质疏松症,高血压和抑郁/情绪不稳(3- - - - - -5]。此外,hypercortisolism也以其抑制作用在人类免疫系统(6]。实际上,一些证据表明,过量的皮质醇生产决定了淋巴组织的退化与对感染的易感性增加质量和淋巴细胞减少(7]。生理的恢复生产的皮质醇可以联系到免疫反应,导致自身免疫性疾病的发病8]。hypercortisolism缓解后的文学,在CS患者中,一些案例报告报告自身免疫性疾病的发作,比如桥本自身免疫性甲状腺炎和甲状腺机能亢进9]。特别是,证据自身免疫的发展表现在手术解决hypercortisolism不是描述和集中在临床实践中。

我们的研究的目的是评价新辅助诊断自身免疫性疾病的发生一些成功治疗后患者CS。

2。材料和方法

从2001年1月至2017年12月,我们回顾性评估147 CS病人(38岁男性(26%),109名女性(74%),平均年龄52岁),称为继发性高血压单位,大学“Sapienza”,意大利的罗马。知情同意是获得所有科目。这些147例中,91例(61.9%)患者有ACTH-independent CS, 54例(36.7%)患者受到ACTH-dependent CS, 2例(1.3%)患者因异位ACTH CS生产。

在所有组中,66.6% c患者接受手术治疗(67例(61.5%)ACTH-independent综合症患者接受腹腔镜肾上腺切除术和42 ACTH-dependent疾病患者(38.5%)接受了蝶垂体手术),显示完全缓解皮质醇过量规范化的基础上在后续生化和临床特征。

2.1。库兴氏综合征诊断

CS诊断是根据临床症状和体征(中央脂肪重新分配、高血压、骨质疏松症和肌肉无力),激素数据和影像检查(垂体磁共振成像(MRI),肾上腺计算机断层扫描(CT)和肾上腺scintiscan)。内分泌CS的测试显示,缺乏昼夜节律的血浆皮质醇(PC)水平(> 138 nmol / L或> 5μ午夜g / dL),没有抑制PC含量(> 50 nmol / L或> 1.8μg / dL)后一夜之间1毫克地塞米松抑制试验(DXM),并增加免费24小时尿皮质醇(生)排泄(> 270 nmol / 24小时或> 100μg / 24 h)。测量血浆ACTH分化ACTH-dependent CS (ACTH≥10 pg / mL)从ACTH-independent CS (< 10 pg / mL)。ACTH与放射免疫检定法测量方法(RIA),正常限度10 - 90 pg / mL和国米/ intra-assay简历8.3/6.2,分别;电脑与放射免疫检定法测量方法(RIA),正常的限制9.6 -26μg / dL和国米/ intra-assay简历5.5/4.5,分别;免费24小时尿皮质醇测定等方法(RIA),正常的极限1.37 - -7.53μ24 h和g /国际/ intra-assay简历5.5/4.5,分别。为异位ACTH-dependent鉴别诊断,病人接受了去氨加压素试验、促肾上腺皮质激素的释放激素(CRH)测试,伪劣坚硬的窦抽样(入侵)去氨加压素刺激表示当MRI是-垂体病变;一些最初的神秘肿瘤患者接受octreotide成像(octreoscan) [10]。

3所示。结果

hypercortisolism手术切除后,整体CS患者一直在评估6、12、24个月。在随访期间,其中9个(8.25%)显示,出现症状和自身免疫性疾病的迹象,此前没有体现(表1)。临床表现的平均时间是8.4个月,从4日到24个月。女性比男性患者8:1。特别是,自身免疫性疾病是1类风湿性关节炎患者,1例系统性红斑狼疮(SLE), 4例(3女1男)与自身免疫性甲状腺疾病,1牛皮癣患者,1重症肌无力患者,,最后,1巨细胞动脉炎患者。

在表2我们报道,人口、人体测量血流动力学,biohumoral和荷尔蒙参数总体患者评估和两组的差异与发展自身免疫性疾病外科治疗后(A组:自身免疫性疾病的患者没有发展;B组:患者自身免疫性疾病)的发展。

A组显示老年人相比,B组(61.0±11.7岁和52.3±12.7年, )。

有趣的是,在基线,我们发现,B组表现出更高水平的PC和24 h-ufc相比,A组(818.1±245.0 nmol / L和459.5±161.1 nmol / L, ,和514.5±173.8 nmol / 24小时和249.4±175.2 nmol / 24小时, ,)和更高水平的电脑后DXM测试(260.8±158.8 nmol / L和109.7±82.7 nmol / L, )。关于其他生化参数,在B组,我们发现总胆固醇水平显著升高(245.2±42.5 mg / dL和203.2±39.9 mg / dL, ),低密度脂蛋白胆固醇(150.5±29.7 mg / dL和121.5±36.6 mg / dL, ),和甘油三酯(245.2±42.5 mg / dL和203.2±39.9 mg / dL, )与A组相比。

没有激素和生化差异之间的观察两组在随访中。相比,两组基线评估,hypercortisolism决议后,我们发现了一个显著减少办公室收缩压(SBP) (a组143±20毫米汞柱和137±17毫米汞柱, ;B组146±14毫米汞柱和123±19毫米汞柱, ),办公室舒张压(菲律宾)(A组85±12毫米汞柱和82±11毫米汞柱, ;B组93±13毫米汞柱和79±13毫米汞柱, ),A组和低密度脂蛋白胆固醇(121.5±36.6 mg / dL和111.9±33.9 mg / dL, ;B组150.5±29.7 mg / dL和116.0±36.2 mg / dL, )。此外,在随访期间,在B组中,我们看到了显著减少腰围比基线(102.8±8.7厘米和90.8±10.8厘米, )和总胆固醇(245.2±42.5 mg / dL和199.9±30.0 mg / dL, )。

4所示。案例报告

4.1。患者1

2008年,44岁的女人是指单位为高血压、月亮的脸,头发生长过剩,容易擦伤,头痛,和体重增加。她有2型糖尿病的家族史。ACTH-dependent CS的诊断证实了高血清皮质醇昼夜节律和高血清ACTH的缺乏。MRI显示垂体microadenoma。2008年6月,她接受了蝶手术和显微组织学检查确诊嗜碱细胞腺瘤。六个月后,临床和生化皮质醇显著提高过剩的迹象。随后,在2009年1月,病人报告疲劳、心悸、眼球突出。甲状腺超声显示整个腺的增加。FT4水平发生和TSH受体抗体高,而TSH抑制,表明甲状腺机能亢进的诊断。患者接受治疗心得安40毫克/天,甲巯基咪唑15毫克/天,获得一个可以接受的控制疾病。

4.2。病人2

第二个病例是一名48岁的女性被称为高血压,月亮的脸,水牛驼峰、严重的肌肉萎缩,脸上和头发生长。ACTH-dependent CS的诊断证实了荷尔蒙分析和核磁共振检测垂体腺瘤。她在2007年5月,蝶手术,组织学检查证实microadenoma。手术三个月后,她的血压PC和ACTH水平是正常的。

然而,8个月后,她报道的弱点和体重增加。甲状腺功能的评估显示低FT4, TSH 1.3 / L、和积极的传真照片Ab(212国际单位/毫升,n.v. 1-50国际单位/毫升)。甲状腺的超声成像显示弥漫性dyshomogeneous模式,表明桥本甲状腺炎的诊断。她开始与左旋甲状腺素治疗50微克每天一次临床改善。

4.3。患者3

2013年5月,一名52岁的妇女被称为皮质醇过量证实了高24 h-ufc价值观和一夜1毫克DXM测试,双边肾上腺病变(26毫米;24毫米),scintigraphic radionucleotide吸收增加了左肾上腺的证据。病人接受了左肾上腺切除术,并确认了肾上腺腺瘤组织学评价。在随访中,PC和24 h-ufc值是正常的。2013年12月,她发明了一种皮肤病,其特征是红色或salmon-like,鳞状皮肤损伤膝盖,臀部折痕,和耳朵。皮肤科医生证实了牛皮癣的诊断,需要局部tacalcitol疗法。

4.4。患者4

38岁的女人被诊断为CS,由于27毫米右肾上腺结节。她接受了右肾上腺切除术,和组织学检查证实的肾上腺腺瘤。五个月后生化和临床解决hypercortisolism,她颤抖的手,出汗、失眠、体重减轻、心悸、焦虑、瘙痒和颈部疼痛。甲状腺机能亢进疑似和确诊了荷尔蒙的评价(TSH抑制自由的T3和T4升高和anti-TSH受体抗体的存在)。随后,甲巯基咪唑5毫克/天与临床改善管理。

4.5。患者5

2010年1月,一名36岁的女人与高血压水平是评估我们的专业单位。血浆醛固酮,血浆肾素活性,24小时尿变肾上腺素都是正常的。早上8点24 h-ufc排泄和PC高与nonsuppression一夜1毫克DXM测试。MRI显示左肾上腺肿瘤(40毫米)。三个月后,执行左肾上腺切除术和组织学检查证实的肾上腺腺瘤。

两年后,病人报告出现口腔口腔溃疡硬腭,光敏性,对称的手腕关节痛,纤维肌痛,皮肤血管炎。抗核抗体(ANA)是积极的,p-Anti-Neutrophil胞质抗体(ANCA)和c-ANCA是负的,确认系统性红斑狼疮。羟氯喹200毫克每天两次规定了随后的临床改善。

4.6。病人6

一位45岁的男子被诊断出患有CS由于对肾上腺病变(60毫米)。随后,病人接受了右肾上腺切除术和组织学检查显示多结节增生的肾上腺。手术三个月后,PC和24 h-ufc值是正常的和PC被通宵1毫克DXM测试可以压制的。手术后9个月,他开始抱怨疲劳,对冷敏感,体重增加和减少食欲,关节痛、肌痛。甲状腺功能和抗体进行调查,最后诊断为甲状腺功能减退次要桥本甲状腺炎。左旋甲状腺素与临床改善管理。

4.7。病人7

2011年,一个56岁的女人呈现给我们中心报告高血压水平、疲劳,多毛症,体重(体重指数29公斤/厘米²)和水牛驼峰。实验室试验表明高电脑,不可以压制的通宵1毫克DXM测试后,和高24 h-ufc和血浆ACTH水平。ACTH-dependent CS的诊断证实了MRI显示一个小左腺垂体的质量。2012年1月,她接受了蝶手术和显微组织学检查发现垂体腺瘤。七个月后,她开始患肌痛、关节痛(肩膀,膝盖、手腕和手),早上头痛,和持久的刚度。后来,她阴险的报道的第一和第二掌指的肿胀和疼痛(MCP)关节的左手。安娜是负的,而类风湿因子(RF)和c反应蛋白(CRP)是非常积极的。因此,她被诊断为风湿性关节炎。她开始服用甲氨蝶呤治疗一周一次,叶酸4毫克每周两次,甲基强的松龙4毫克/天。

4.8。病人8

高血压62岁的老妇人被评价的一个偶然发现右侧肾上腺质量。CT扫描显示在7厘米右肾上腺,仔细检查后,病人被诊断为亚临床hypercortisolism (SH)。肾上腺切除术进行2013年3月,组织病理学检查显示,肾上腺皮质腺瘤。显著的症状和体征出现5个月后(双边下垂,复视,近端肌肉无力的手臂双边);在具体评估,胸部CT显示纵隔固体组织质量。重症肌无力的诊断是执行;因此,病人开始吡斯的明180毫克/天,强的松25毫克/天,没有明显的好处。随后,她接受了胸骨切开术切除的肿瘤,其组织学检查证明是2 b型胸腺瘤。在我们单位1年随访期间,病人报告的完整回归肌无力的症状,与普通电诊法的测试。她保持好和抗高血压治疗吡斯的明120毫克/天(氨氯地平和比索)有很好的控制血压(11]。

4.9。患者9

高血压61岁女子经由腹部超音波检查意外发现右肾上腺研究在我们的专业单位。PC(上午8点)和24 h-ufc值更高,不可以压制的一夜后1毫克DXM测试,表明CS诊断。2013年4月,她接受了右肾上腺切除术和组织学评估确认了肾上腺腺瘤。四个月后,她开始遭受疲劳,轻微头痛、双边疼痛,僵硬的颈部和肩膀。2013年9月,她去急诊室,因为对视力丧失和严重的头痛。检眼镜检查显示苍白和视神经盘肿胀,视网膜静脉扩张,和几个这种火焰状的圆出血,比如前部缺血性视神经病变(永恒之塔)。静脉注射甲基强的松龙是管理。横断面切片显示透壁的炎症与单核细胞和巨细胞浸润媒体,兼容颞动脉炎(霍顿疾病)。放电后,强的松订单。25毫克每天两次和显著的临床改善管理。

5。讨论

CS是由慢性hypercortisolism导致临床表型特征和多系统的发病率。CS的表型特征很好地描述,如面部过多,圆形脸,性欲减退,皮肤薄,月经不规则,高血压,多毛症,抑郁症/情绪不稳,葡萄糖耐受不良,虚弱,和骨质疏松症。手术是治疗的首选hypercortisolism根本原因,和药物治疗仍不能动手术的病人至关重要的作用[3- - - - - -5]。

此外,众所周知,人类不恰当的单子叶植物和双子叶植物分泌皮质醇管理局可能决定免疫抑制(12]。事实上,糖皮质激素(gc)过度抑制免疫功能的淋巴组织退化和淋巴细胞减少,以及增加对感染的易感性。另一方面,GCs在抗炎功能(一个关键的角色13]。目前,一些研究显示手术或医疗之间的联系解决内生hypercortisolism以下恶化或发展一种自身免疫性疾病。我们发现在文学加剧的情况下腹腔疾病(14),类风湿性关节炎15- - - - - -17),结节病(18- - - - - -20.,系统性红斑狼疮21,风湿性多肌痛22),和甲状腺疾病(9]。

在最近的一次回顾性研究,Tatsi et al。23]研究了儿科群与CS 127名儿童;从这些,10个孩子被诊断为解决hypercortisolism后新出现的自身免疫性疾病患病率(7.8%)。特别是,自身免疫性疾病的类型是腹腔疾病(没有。1)、银屑病(没有。1),桥本甲状腺炎(没有。1),甲状腺机能亢进(没有。1),视神经炎(没有。2)、皮肤白癜风(没有。2)、过敏性鼻炎哮喘(没有。1)、神经病变(没有。 1).

有趣的是,据报道,自身免疫性疾病,患者与健康受试者相比,有一个减少GCs和改变c反应蛋白和皮质醇/ c反应蛋白的合成比率,以应对慢性炎症如巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛(24,25]。

另一方面,横断面研究Agha-Hosseini et al。26]表明,早晨皮质醇测量桥本甲状腺炎患者明显高于健康的病人,建议在桥本甲状腺炎,皮质醇过量(由于压力或特定疾病)可能下调下丘脑和垂体敏感性GCs, HPA轴的激活和外围增加GC行动。这种模式应该导致显著的免疫功能变化,从T辅助(Th) 1 Th2细胞因子的转变。总之,在一些自身免疫性疾病模型,Th2免疫反应由于GCs行动可能有保护作用[27]。

我们有手术治疗患者整体腹腔镜肾上腺切除术(前部或后部的方法),建议在文献[28,29日),没有主要的术后并发症。

在我们的研究中,CS了自身免疫性疾病患者成功治疗后显示更高水平的电脑(静止和地塞米松抑制试验后)和24 h-ufc值与无自身免疫性疾病的患者组相比,这可能引发更高的单子叶植物皮质醇hyperproduction潜在的自身免疫性疾病,尤其是在病人受到ACTH-dependent CS (B组)出现在33%。

因此,我们认为,生理水平的gc可能免疫调节,而不是只免疫抑制,导致这种转变从普遍的促炎细胞因子抗炎模式(30.]。

在我们的回顾性研究中,我们评估147 CS患者;109名患者接受手术治疗的缓解过剩GCs和皮质醇水平正常化,在随访中,9例(8.25%)患者表现出一种自身免疫性疾病。大多数病人显示自身免疫性甲状腺疾病(甲状腺肿和慢性桥本甲状腺炎)。这个结果同意先前的科劳等人的研究,加入一系列ACTH-dependent患者CS,专门为CS,评估患者的甲状腺功能和显示的风险增加发展中自身免疫性甲状腺炎治疗解决hypercortisolism后,与上升的积极性为特定抗体和甲状腺炎的发生在接受治疗的患者(60%9]。作者提出一个潜在的异常免疫反应,特别是在那些病人基因处理(10]。因此,电脑水平的减少可能由免疫反应的转变,以增加抗甲状腺抗体的水平(31日]。支持这一假说,我们提出我们的重症肌无力患者的情况下(没有。8)与乙酰胆碱受体抗体阳性和2 b型胸腺瘤(11]。这些临床发现和我们添加报告病例往往证明超过GCs在CS的抑制效应调节免疫系统,可能引起自身免疫性疾病作为一个特定的结果治疗(32]。

在T细胞,皮质醇减少白介素2 (IL)的基因表达和抑制T细胞受体的功能及其下游分子(即。蛋白激酶可控硅,lymphocyte-specific蛋白质酪氨酸激酶、肌醇1,4,5-triphosphate),通过膜结合受体(33]。GCs降低生产的细胞因子、趋化因子和花生四烯酸衍生物,Fc的表达ε受体在肥大细胞,嗜碱性粒细胞的数量和组胺的生产(34]。低浓度GCs激活巨噬细胞(粘附、趋化性、吞噬作用和细胞因子生产),而高浓度具有免疫抑制效应(35]。

因此,GCs当然抑制免疫功能过剩。改进gc可能过剩,在一些情况下,重振个人免疫力,引发自身免疫性疾病。

内分泌和免疫系统相互影响的双向的方式(36]。事实上,肾上腺和性激素,以及维生素D,褪黑激素,催乳激素促进重要的体内平衡的免疫系统。事实上,一些甾体激素的活动确定抑制或刺激免疫系统组件,在这两种生理(意外怀孕反应和刺激的抑制感染的保护性反应)和病理条件。

此外,在该组织的CS治疗后患者自身免疫疾病的发展,除了更高的皮质醇水平的单子叶植物生产过剩,我们发现高水平的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,确认hypercortisolism不利的代谢的影响,尤其是在脂质模式(37]。在文献中描述得很详细,CS患者有较高的心血管死亡率和发病率由于一些代谢改变,关于葡萄糖和脂类代谢,改善CS治疗后(38]。至于脂类代谢,gc可以通过几种机制:增加脂肪甘油三酯脂肪酶的表达和荷尔蒙脂肪酶(高速逻辑)(涉及存储成熟脂肪细胞的脂质分解),增加脂类分解cAMP-dependent激活的蛋白激酶,受损的响应性儿茶酚胺和生长激素(GH),表达式/脂蛋白脂肪酶活性,增加高neolipogenesis从底物葡萄糖,并增加异位存储在肝脏和骨骼肌脂质(37]。,在这项研究中,一组的患者更高水平的电脑诊断显示更加显著减少后腰围hyperticolism的分辨率。

还需要进一步的评估来理解神经内分泌网络的复杂性。我们建议要牢记,在计算机科学的临床管理,一种自身免疫性疾病,沉默在急性期hypercortisolism完全缓解后可能发生慢性暴露于高先进电脑水平(15,21]。

总之,我们坚信,CS的治疗后,病人应该被评估为自身免疫性疾病的发展,以获得早期诊断和适当的治疗。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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