每天一次的功效与分裂的每日剂量低的日常管理(15毫克/天)中的甲硫咪唑诱导Euthyroidism坟墓的甲状腺机能亢进:一项随机对照研究

文摘

背景。之前的研究使用不平等或高的每日剂量甲巯基咪唑(MMI)比较一次剂量方案(OD-MMI)的疗效与分裂的每日剂量方案(DD-MMI)诱导euthyroidism。目标。比较的功效OD-MMI DD-MMI使用低的每日剂量诱导euthyroidism MMI。方法。五十坟墓的甲状腺机能亢进者临床患者随机接受15毫克/天OD-MMI DD-MMI或15毫克/天。结果。在OD-MMI 21例(84%),23例(92%)在DD-MMI资格分析。治疗期间,没有基线特征上的差异,血清发生和减少FT4,累积的速度实现euthyroidism(分别为4.8%和4.3%,28.6%和34.8%,71.4%和82.6%,分别为85.7%和87.0%,2、4、8、12周,resp)。两国方案。甲状腺功能减退发达在OD-MMI DD-MMI远远超过(17.4%比0%, )。结论。治疗MMI每日15毫克/天的剂量低OD-MMI DD-MMI一样有效的减少血清甲状腺激素水平和euthyroidism感应。OD-MMI方案是比DD-MMI疗法治疗临床坟墓的甲状腺机能亢进者。这个试验是在泰国注册临床试验注册中心:TCTR20170529001。

1。介绍

美国甲状腺协会(ATA) /美国临床内分泌学家协会(无关)2011年和2016年的ATA指南推荐甲巯基咪唑(MMI)第一行抗甲状腺药物治疗妊娠坟墓的甲状腺机能亢进患者(1,2]。MMI建议要么常规管理,分两到三次一天,所谓的分裂的每日剂量方案(DD-MMI),或更多的最好一天一次,所谓的一次剂量方案(OD-MMI) [1- - - - - -4]。然而,它是不明确是否OD-MMI DD-MMI方案同样有效的感应euthyroidism [1- - - - - -4]。此外,平等的有效性的证据表明这两个方案是基于只有很少的研究,使用不平等(5,6)或高(7]每日剂量的MMI OD-MMI和DD-MMI方案之间的比较。每日剂量低MMI等10 - 20毫克/天而不是高每日剂量30毫克/天或更多等目前建议在初始治疗甲状腺机能亢进的1- - - - - -4]。因此目前的随机对照研究进行比较的功效降低血清甲状腺激素水平和诱导euthyroidism OD-MMI和DD-MMI方案之间使用同等剂量的患者15毫克/天的MMI坟墓的甲状腺机能亢进。

2。患者和方法

五十新诊断的患者临床上坟墓的甲状腺机能亢进者从未治疗抗甲状腺药物进行了研究。格雷夫斯氏被诊断为甲状腺机能亢进根据ATA /无关2011年和2016年ATA指南(1,2]。32例,坟墓的诊断的甲状腺机能亢进是基于甲状腺毒症的症状与体征,升高血清甲状腺激素抑制血清促甲状腺激素(TSH)水平,以及一个或多个特定的临床特征与音响散播包括弥漫性甲状腺肿,眼病,和皮肤病。18个患者这些特定功能,坟墓的被诊断为甲状腺机能亢进或正面anti-TSH受体抗体的存在(TRAb)(13例)或高(> 40%)的百分比24-hour-radioactive碘摄入与均匀模式甲状腺显像(5例)。临床上长程坟墓的甲状腺机能亢进的定义没有严重的甲状腺毒症的症状与体征包括心率超过120次/分钟,心律失常,充血性心力衰竭、精神状态受损,黄疸,并显著升高血清肝酶水平的3倍的正常的限制。患者下列条件被排除在外:单个或多个明显的甲状腺结节,有毒的腺瘤,毒性多结节甲状腺肿、甲状腺肿痛,怀孕、哺乳期、接受药物干扰甲状腺激素代谢,症状和严重的甲状腺毒症的迹象。临床甲状腺大小的评估每个叶的体积的总和(长度(厘米)(cm)××宽度深度(cm)]估计的重量(克)表示甲状腺如前所述[8]。

患者被随机分配到两组通过使用一个计算机生成的4块随机化方法。一组接受15毫克/天每天服用一次的MMI(15毫克/天OD-MMI),另一组接受15毫克/天的MMI分别地管理在5毫克每天三次(15毫克/天DD-MMI)。治疗效果是通过比较评估甲状腺功能测试的结果之前,2,4,8、12周的研究。MMI的剂量保持在15毫克/天,整个研究和降低甲状腺功能减退是否发达。Euthyroidism定义的血清₃和英国《金融时报》₄水平在正常范围内。甲状腺功能减退被定义的低血清FT4水平低于正常的下限。每一次访问太阳系时,患者药物依从性的评估病人访谈和药丸计数,并强烈要求采取规定的MMI完全。病人没有超过90%的规定可循MMI药片被定义为兼容和被排除在外。患者失访通过电话访谈的原因无法符合研究协议。MMI的副作用如皮疹、发烧、喉咙痛、黄疸、和其他症状评估病人的采访中,体格检查,实验室检测,如果每一次访问太阳系时表示。所有受试者同意参加本研究,给知情同意。本研究通过里拉吉机构审查委员会(泰国临床试验注册号码:TCTR20170529001)。

2.1。生化分析

血清游离T4 (FT4)和TSH水平衡量electrochemiluminescent免疫测定(CLIA)方法使用一个自动化机器(美国模块化E170)。无血清T3(发生)是衡量CLIA法使用一个自动化机器(美国Elecsys)。所有激素测量在实验室进行认证的国际标准化组织(ISO 15189)。正常的范围是3.0 - -7.0为血清发生pmol / L, 12.0 - -25.0为血清FT4 pmol / L, L和0.23 - -4.00个人/血清TSH水平。TRAb使用猪被快速酶联免疫吸附试验测定TSH受体作为抗原(Euroimmun、德国)与积极的截止水平> 1 IU / L。

2.2。统计分析

结果表示为百分数或平均数±标准差。获得的数据来自两个治疗方案比较和分析使用卡方检验统计分类数据和学生的t以及连续数据。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。

3所示。结果

有50个新诊断出坟墓的甲状腺机能亢进患者招募了研究中。随机化后,治疗25例15毫克/天OD-MMI方案和25例15毫克/天DD-MMI方案。OD-MMI组1例追踪损失在2周,2例追踪损失4周的研究由于无法符合后续安排,和1例药物依从性差,MMI是只有76%的处方药物之间的第三和第四个周的研究。DD-MMI组2例药物依从性差,MMI是只有76%的处方药物之间的第三和第四个周在一个案例中,72%的处方药丸第五和第八周之间的另一个例子。因此,21例(84%),OD-MMI集团和23例(92%),DD-MMI组能够完成为期12周的研究和分析都有资格。

在基线,没有显著差异的年龄,性别,病程,甲状腺肿的大小,和血清发生、FT4、TSH水平之间OD-MMI和DD-MMI组如表所示1。OD-MMI和DD-MMI方案诱导显著减少血清发生和FT4水平和诱导euthyroidism治疗中类似的时尚,如图1和表2。OD-MMI没有显著区别,DD-MMI组血清中访问发生水平(29.24±14.12和23.96±13.74 pmol / L(0周,11.07±3.30和11.60±4.73 pmol / L 2周,8.61±3.14和8.24±3.43 pmol / L在4周,5.71±2.08和6.16±4.11 pmol / L在8周,和5.53±2.11和6.59±5.21在12周pmol / L)和血清FT4水平(68.47±27.80和56.76±23.94 pmol / L(0周,34.62±10.68和35.14±11.07 pmol / L 2周,26.64±10.17和26.39±10.55 pmol / L在4周,17.50±6.69和17.89±10.17 pmol / L在8周,和16.35±5.92和18.66±11.46 pmol / L在12周)。的累积速率实现euthyroidism MMI疗法在整个研究期间增加OD-MMI和DD-MMI组没有显著不同的访问(4.8%比4.3%在2周,4周分别为28.6%和34.8%,71.4%和82.6%在8周,在12周,85.7%和87.0%),如表所示3。观察甲状腺功能减退DD-MMI组在4周3例(13%),1例(4.3%)在8周但OD-MMI组。甲状腺功能减退的速度的差异具有统计学意义( )。没有副作用的MMI包括皮疹、发烧、喉咙痛建议粒细胞缺乏症和黄疸观察两组。

4所示。讨论

ATA /无关2011年和2016年ATA指南建议MMI第一抗甲状腺药物用于治疗妊娠患者坟墓的甲状腺机能亢进(1,2]。随着MMI的血清半衰期很短一剂管理[6 - 8小时后9),这是传统管理,分两到三次一天在最初治疗甲状腺机能亢进。自MMI被证明存在于甲状腺只要一剂管理[26小时后10- - - - - -12],许多研究进行检查的有效性与DD-MMI OD-MMI方案有或没有比较方案治疗甲状腺机能亢进症使用MMI 10到40毫克,每日剂量的和结果表明,实现的速度euthyroidism范围从32%到93%在12周与DD-MMI [5- - - - - -8,13- - - - - -16]。因此,OD-MMI方案被推荐作为替代DD-MMI方案(1- - - - - -4]尤其是患者甲状腺功能亢进者(2]。但没有明确表示是否OD-MMI和DD-MMI方案同样有效的尤其是当使用MMI当前推荐的每日剂量低15毫克的证据支持平等的方案都是基于只有少数研究的有效性,使用不平等(5,6)或高每日剂量的MMI (7)或卡比马唑(17,18在OD-MMI和DD-MMI方案之间的比较。我们最好的知识,目前的研究是第一个随机对照研究旨在比较OD-MMI的功效与DD-MMI方案通过使用相同的每日剂量低15毫克/天的MMI治疗甲状腺机能亢进。的原因使用MMI 15毫克每日剂量的在这个研究是基于之前的研究结果显示,治疗15毫克/天的MMI导致类似的MMI intrathyroidal浓度(12高氯酸),类似的影响放电测试(5),平等的功效降低血清甲状腺激素和诱导治疗euthyroidism MMI的30毫克/天(5,6长期缓解率[],类似的结果6]。

目前的研究表明,每日剂量较低15毫克/天的MMI,一旦日常管理(OD-MMI)一样有效分割剂量管理(DD-MMI)不仅在降低血清发生的感应和FT4水平还euthyroidism实现euthyroidism率为85.7%和87.0%,分别是类似于先前的研究[5- - - - - -8,14- - - - - -16]。平等有效诱导euthyroidism低剂量OD-MMI和DD-MMI方案本研究中观察到的是类似于先前的研究结果,每天使用高剂量或不平等的每日剂量的MMI或卡比马唑,MMI的前体药物,相比OD-MMI和DD-MMI方案之间。一项随机研究18个坟墓的甲状腺亢进病人烤肉等。每天使用高剂量的40毫克的MMI显示单一的日常和分裂的剂量管理导致所有病人的血清T3和T4水平正常化30天(7]。古普塔33甲状腺亢进病人的一项研究等。每天使用高剂量30毫克的甲亢平显示两个30毫克每天一次(19例)和10毫克每天三次(14例)管理导致euthyroidism 100%在6周17]。另一个随机研究Mafauzy卡比马唑等人使用30毫克/天显示,每天一次(17例)和分裂的每天三次(15例)管理导致euthyroidism或甲状腺功能减退的76.5%和80.0%,分别在6周18]。格雷夫斯氏甲状腺机能亢进患者有两个研究比较15毫克,每日一次方案的有效性与10毫克每天三次方案显示,率无显著差异实现euthyroidism 8周后(80%比80%)(6和12周(93%比86%)5的治疗。

平等的有效性OD-MMI DD-MMI方案在降低血清甲状腺激素和诱导euthyroidism每天使用高剂量的MMI见先前的研究或低每日剂量的MMI见本研究的结果可以解释先前的研究在MMI剂量之间的关系,intrathyroidal MMI浓度(12],MMI对甲状腺激素合成的影响评估高氯酸盐放电测试(5]。黄等。表明intrathyroidal MMI的浓度增加而增加剂量的MMI从5 - 15毫克/天进行单一或分裂的剂量和没有进一步增加MMI超过15毫克/天的剂量(12]。Shiroozu等人表明,单一管理15毫克的MMI导致比较积极的高氯酸盐率放电测试和高氯酸盐放电的百分比分配给那些因单一管理30毫克的MMI在坟墓的甲状腺机能亢进患者5]。

在目前的研究中,每日剂量较低15毫克的MMI,甲状腺功能减退在DD-MMI组显著高于OD-MMI组(分别为17.4%和0%, )。我们的观察不同意Mafauzy等人的显示,六周后治疗卡比马唑每日剂量30毫克高,单剂量政府诱导更高的甲状腺功能减退的发生率比分裂的日常剂量管理(58.8%比29.0%)(18]。甲状腺功能减退的发生率的差异我们抗甲状腺治疗期间和Mafauzy的研究(18可能是由于日常使用的抗甲状腺药物剂量的差异在这两项研究。甲状腺功能减退中观察到的低利率比DD-MMI OD-MMI使用相同的每日剂量的MMI不能清楚地解释道。较低的平均基线血清发生和FT4水平比OD-MMI DD-MMI不应被解释为这些差异没有统计学意义。进一步研究更多的患者需要验证是否OD-MMI DD-MMI方案诱导不同甲状腺功能减退。

关于ATD治疗的不良反应,抗甲状腺药物的前瞻性随机试验剂量的甲状腺机能亢进治疗抗甲状腺药物治疗(欧洲多中心研究小组16),系统回顾抗甲状腺药物治疗坟墓亚伯拉罕的甲状腺机能亢进等。(19)表明,更高的每日剂量的抗甲状腺药物治疗引起的副作用比每日剂量较低的治疗。因此,没有观察到的MMI轻度和重度不良反应在两种治疗方案在这项研究中,也许是因为每天使用低剂量的MMI和非常小的样本容量。

推荐OD-MMI原因之一而不是DD-MMI疗法治疗甲状腺机能亢进是OD-MMI方案可能增加患者的依从性在MMI政府随后可能改善治疗结果。尼古拉斯等人表明,一旦日常管理的MMI是每天三次的有效管理丙硫氧嘧啶在改善甲状腺指数和临床药物依从性较高的标记(83.3%比53.3%)(15]。然而,在目前的研究中,在没有区别的两国OD-MMI药物依从性差和DD-MMI方案。这可能解释说,病人在治疗方案收到了密集的指令的重要性完全采取甲巯基咪唑在每次访问研究。

本研究有一定的局限性。首先,我们的大多数患者缺乏TRAb结果可能会导致一个论点,甲状腺机能亢进的原因在某些病人可能不是甲状腺机能亢进。然而,临床具体的使用功能,包括弥漫性甲状腺肿散播,眼病,皮肤病在这项研究中应该接受建立坟墓的诊断的甲状腺机能亢进根据ATA /无关2011年和2016年ATA指南TRAb化验和RAIU测试可能不需要在患者有明显的临床特征坟墓的疾病(1,2]。此外,其他甲状腺机能亢进的常见原因,如有毒的腺瘤,毒性多结节甲状腺肿、甲状腺炎被排除在外,不招收患者单个或多个明显的甲状腺结节和痛苦的甲状腺肿。其次,本研究的样本容量太小了,不清晰的展示率的差异引起的甲状腺功能减退和其他副作用OD-MMI DD-MMI方案。第三,平等的有效性低的每日剂量OD-MMI和DD-MMI方案诱导euthyroidism患者临床长程坟墓的甲状腺机能亢进所示本研究可能无法申请严重坟墓患者的甲状腺机能亢进。

5。结论

甲硫咪唑在治疗低每日15毫克/天的剂量每天一次管理分为每日剂量一样有效的管理不仅在降低血清甲状腺激素水平也在euthyroidism的感应。这项研究的结果支持推荐管理甲巯基咪唑,尽管每天在低剂量,在单剂量而不是分裂的每日剂量治疗临床上甲状腺机能亢进者的坟墓”。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突或竞争的相关研究。

确认

本研究支持里拉吉研究发展基金管理的常规研究(R2R)项目,医学院里拉吉医院,Mahidol大学。作者欣然承认博士Akarin Nimmannit对他的建议的统计方法。

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