文摘
客观的。RNAFH研究(伐对非酒精性脂肪肝病的影响评估代谢综合征患者没有明显的糖尿病1H-MRS)是一个前瞻性随机、单中心、非盲路,用来评估的影响伐intrahepatocellular脂质(IHCL)级别的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。方法。40 NAFLD患者会议包含和排除标准代谢综合征(MS)但是没有明显的糖尿病将被包括在内。病人将随机分配治疗52周伐(10 mg / d)或空白的控制。主要终点是IHCL评估1H-MRS,这被认为是最准确的非酒精性脂肪肝的无创性评价方法。次要终点包括稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)指数代表胰岛素抵抗水平和脂质参数。安全指标将被监控,如肝功能,肾功能,肌肉稳定,和葡萄糖代谢。本研究的目的是值得注意的方面,(1)IHCL定量指标评价脂肪肝的程度1H-MRS是一种非侵入性技术准确地提供这种特定的指数,(2)同时HOMA-IR指数和脂质参数将被监控,和(3)伐的安全治疗52周将评估包括葡萄糖代谢、肌肉的稳定、肝功能和肾功能。
1。介绍
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指肝脂肪变性的存在没有其他原因(如酗酒),可以发现二次肝脂肪堆积。非酒精性脂肪肝可能发展为肝硬化,可能是不明原因引起的肝硬化(最重要的原因之一1]。非酒精性脂肪肝是全球流行随着时间的增加和主要风险因素包括中央肥胖、血脂异常、葡萄糖代谢也代谢综合征(MS)的主要组件(2,3]。非酒精性脂肪肝与女士之间的密切关系已经证明在先前的研究中,显示女士与非酒精性脂肪肝严重纤维化的风险增加(或3.5,95% CI 1.1 - -11.2)4]。另一方面,非酒精性脂肪肝是一个独立的危险因素在2型糖尿病的发展,特别是在正常体重的前驱糖尿病患者。此外,非酒精性脂肪肝在代谢疾病疾病的发病机制有重要的作用。它也被认为是最强的行列式颈动脉内膜中层厚度增加,可以分层心血管风险(5]。到目前为止,没有被广泛接受的药物治疗非酒精性脂肪肝。传统的治疗包括吡格列酮,一种insulin-sensitizing剂,可以改善非酒精性脂肪肝炎患者肝脏生化和组织学参数(纳什)。然而,它的使用是与不良事件有关,如体重增加和肿胀的腿6- - - - - -10]。个随机对照试验研究进行了新的代理,但需要更广泛的试验样本量较大。例如,liraglutide是一种glucagon-like肽1受体激动剂,可以解决一定的非酒精性脂肪肝和防止肝纤维化的进展11]。Elafibranor是受体激动剂的过氧物酶体proliferator-activated受体-α和受体δ对纳什的病人是不确定的,但其影响,根据模型的分析(12]。胆汁酸导数6-ethylchenodeoxycholic酸(obeticholic酸)是一种强有力的farnesoid X核受体的激活,这是显示改善NASH患者的肝脏组织学活检证明,但其长期效益和安全需要进一步澄清13]。
几个随机对照试验(14- - - - - -17]研究表明,他汀类药物,抑制剂3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme(β)还原酶,可以提高结构或非酒精性脂肪肝患者的肝功能指数和纳什。而且,他们是安全的使用在慢性肝病患者和补偿肝硬化甚至在高剂量(16- - - - - -18]。最近的一项观察性研究表明,他汀类药物使用的保护从肝脂肪变性、肝病、肝纤维化阶段为阴性的病人I148M变体(19]。相反,消极的结果也获得了在RCT19 biopsy-proven NASH患者被随机分为辛伐他汀和安慰剂。然而,这些数据还不够有说服力,因为(1)样本量太小14,16,20.)或研究时间太短16),(2)其他口服药物如维生素C和维生素D的同时,这可能成为混杂因素(14),(3)诊断方法不够准确(14,15),(4)主要终点不是肝脂肪含量的变化或解决非酒精性脂肪肝或纳什16,17]。进一步相关的未来需要足够的规模和持续时间。
2。方法
2.1。研究设计
RNAFH研究是一项前瞻性随机,单中心,开放研究。这个investigator-driven研究是由阿斯利康。为了排除混杂因素和符合道德标准的最大程度上这项研究排除了明显的糖尿病患者。有趣的是,一个非常类似的研究进行,这表明抑制剂11βhydroxysteroid脱氢酶1型(HSD1),即RO5093151,可以在非酒精性脂肪肝患者肝脂肪含量减少。在研究非酒精性脂肪肝也定义了1H-MRS没有肝活检,治疗各种糖尿病和糖尿病患者被排除在外,因为很难匹配了两组(21]。
此外,1目前确认次h - mrs是最敏感的,具体的,非侵入性,和没有辐射的非酒精性脂肪肝的诊断的方法,与CT相比,核磁共振,或我们;最具吸引力的优势是定量测量intrahepatocellular脂质(IHCL) [22]。同时,这个过程被重复验证的再现性肝甘油三酯含量测量高度相关和变异系数在10%以下。第95百分位的IHCL正常人(5.56%23]。众所周知,非酒精性脂肪肝患者接受不同的预测,根据程度的严重性。轻度疾病患者药物治疗通常不合格;相反,疾病管理应该通过饮食和生活方式的改变12组织学1级的非酒精性脂肪肝(宏观肝脏脂肪5% -33%)对应于IHCL 11%的价值24]。根据这个,只有患者IHCL价值10%以上被认为有中度到重度肝脂肪变性程度。因此,RNAFH研究集中在伐对这组中度到重度患者非酒精性脂肪肝的程度。
在规定剂量,最大伐最高的低密度脂蛋白胆固醇的能力减少(低密度)和甘油三酯(TG)他汀类药物降低。此外,伐有更好的吸收速率和生物利用度,它是亲水的,因此与不相关的不良事件(25]。此外,伐相似或更少的风险肝功能障碍与其他他汀类药物相比。所以伐是最有效的和相对安全的代理选择在这个研究25- - - - - -27]。根据最近的一项荟萃分析,糖尿病的风险与绸缎和安慰剂(或1.11)的风险以及密集的和中等强度他汀类药物治疗(或1.12)的风险都在可接受的范围内(28]。
获得批准的协议和知情同意表格机构伦理委员会的北京协和医学院中国医学科学院的医院。这项研究已经在临床Trails.gov注册(chictr——知识产权——15007014)。
2.2。研究终点
本研究旨在探讨普伐10 mg / d的影响在intrahepatocellular脂质(IHCL)在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者代谢综合征(MS)但是没有明显的糖尿病。主要终点是IHCL评估的变化1H-MRS。次要终点包括(1)脂质参数曹(胆固醇),低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇),TG(甘油三酯)和FFA(游离脂肪酸)和(2)HOMA-IR指数计算了空腹血糖(FBG)乘以空腹胰岛素(鳍)除以22.5。安全指标包括ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天冬氨酸氨基转移酶),CK(肌酸激酶),治疗组(总胆红素),光纤光栅(空腹血糖),鳍(空腹血清胰岛素水平)、糖化血红蛋白(糖化血红蛋白),可控硅(血清肌酐)UACR(尿液albumin-creatinine比率)和表皮生长因子受体(估计肾小球滤过率)。
2.3。包含和排除标准
40例非酒精性脂肪肝患者的北京协和医学院医院门诊部会议标准自2016年1月至2017年1月将登记。所有的病人评估资格注册。包含和排除标准如下所示:入选标准(我)提供知情同意之前,任何研究特定的程序(2)18 - 70岁的男性和女性成年人谁同意使用避孕方法避孕,而参加学习(3)诊断标准的患者2006年IDF(女士3](中央型肥胖是一个重要的元素(增加腰围≥90厘米在中国男性或女性≥80厘米)加上以下的任意两个:TG > 1.7更易/ L;高密度脂蛋白< 1.03男性更易/ L或< 1.29女性更易/ L;SBP > 130毫米汞柱,菲律宾> 85毫米汞柱,或治疗高血压;光纤光栅> 5.6更易/ L)(iv)非酒精性脂肪肝的诊断筛查的腹部超声检查和确认1H-MRS IHCL > 10%(v)没有明显的糖尿病史和光纤光栅< 7.0更易与L +糖化血红蛋白< 6.5%(vi)他汀类药物目前未使用在过去的3个月或一类(七)动脉硬化性心血管疾病的病人没有历史(ASCVD)排除标准(我)女性计划1年内怀孕或怀孕(2)TSH(促甲状腺激素)> 10 uU /毫升(3)每周饮酒> 14 U(140克)在女性或男性> 21 U(210克)。(iv)积极成果的HBsAg, HCV-Ab HIV-Ab或其他慢性或急性肝脏疾病(v)ALT和AST > 2 ULN(正常)的上限或治疗组> 2 ULN或CK > 2 ULN(vi)表皮生长因子受体(EPI) < 30毫升/分钟(七)低密度< 70 mg / dL或低密度> 190 mg / dL(八)TG > 5.6更易/ L(第九)他汀类药物的过敏史(x)在一年内系统性或inhalative使用类固醇(十一)积极的或慢性肌病患者。
2.4。研究过程
研究流程如图1。病人将随机分配接受伐10毫克/天()或空白控制()。将所有患者在基线生活方式的改进建议。1H-MRS将在基线和52个星期;的画面1H-MRS图所示2。体检和ALT, AST,治疗组,表皮生长因子受体(EPI), CK、Cr、ACR(尿)、TSH,光纤光栅,鳍,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇,TC, TG、FFA将测量基线,4日,16日,28日,40周,52周。生活方式的改进建议包括减少石油消费,减肥,增加有氧运动、戒烟、减少和酒精。生活方式干预应该被记录在每个访问,包括食物频率问卷调查和数量和强度的运动。IHCL的变化将由西门子SKYIA 3.0 T计算使用HISTO-MRS放置在同一地区的右叶肝基线和终点。图2显示,1H-MRS图像的一个病人参与本研究IHCL > 10%。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
3所示。样本容量的确定和统计分析
主要终点是IHCL的变化并没有类似的研究参考。Cowin et al。29日进行了一项研究使用1H-MRS评估IHCL改变减肥计划6个月后超重受试者。的IHCL1H-MRS之前和之后的减肥计划%,分别为%。IHCL的变化%。我们提出的影响伐IHCL (10 mg / d)将与减肥的效果。根据上述研究,我们以7.28为两组之间的均值变化的差异和3.95标准差。是双面,,实际功率是0.9,每组所需的样本大小是7。基于这样的假设,病人需要登记的数量是14日,考虑20%的辍学率,至少20名患者总人数40是必要的。
IHCL改变从基线到52周治疗后对照组之间相比,使用两个示例伐集团以及。从基线以下参数变化将对照组之间相比,伐集团在4周,28周,52周,包括低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇,TC, TG、FFA, ALT, AST,表皮生长因子受体,糖化血红蛋白,CK,光纤光栅,UACR, HOMA-IR。如果认为有必要,伐对这些参数的影响将使用混合模型评估纵向数据。由于本研究的可行性性质,可能进行探索性分析。连续变量描述的平均值和标准偏差,或中值和范围;两面的0.05应用于一般比较的意义。
4所示。结论
RNAFH研究直到现在一直第一前瞻性随机对照、开放研究由调查员探讨普伐的影响(10 mg / d)与空白控制对IHCL 52周计算1H-MRS在非酒精性脂肪肝患者,但没有明显的糖尿病。研究的预期结果是伐52周后治疗非酒精性脂肪肝患者可以达到更低的IHCL和改善脂质参数。还,他汀类药物的副作用包括胰岛素抵抗水平,肝功能障碍,肌肉损伤,肾脏功能障碍,和明显的糖尿病的发病率将在可接受的范围之内的。
相互竞争的利益
作者报道没有关系,可以理解为利益冲突。
确认
这项研究由阿斯利康(esr - 1410567)和中国国家自然科学基金(批准号81270878)。作者衷心感谢所有的参与者在这项研究中,所有医疗人员为他们宝贵的援助提供和收集标本。他们感谢贾他来自阿斯利康提供文献检索和翻译工作。