文摘
甲状腺激素异常是常见的危重病人。过去的三十年里,一种轻微的这些异常被描述在几种疾病患者门诊治疗。这些甲状腺激素改变经济nonthyroidal疾病的一部分,在大多数情况下保持一个重要的与预后的关系。这种综合症的主要特征就是自由下降三碘甲状腺氨酸(T3)水平与正常促甲状腺素(TSH)。游离甲状腺素(T4)和反向T3水平变化根据潜在疾病。认识到这种情况的重要性这样的病人很明显在各种专业医师练习,尤其是普通内科,避免误诊更为常见的原发性甲状腺功能紊乱和指示治疗往往不是有益的。本文关注的是最常见的慢性疾病已知存在血清甲状腺激素水平的变化。短审查nonthyroidal疾病的共同病理生理学是紧随其后的是每个条件的临床和实验的演示。最后,一个临床病例vignette和简要总结的证据治疗nonthyroidal疾病和对未来需要解决的研究课题。
1。介绍
低T3综合征(三碘甲状腺氨酸),也被称为euthyroid病态综合征或nonthyroidal疾病综合症(NTIS),最初是在1970年代描述。它代表的状态改变甲状腺激素(TH)经济通常出现在危重病人,特别是进入重症监护病房(1]。这些异常,根据定义,与内在的疾病hypothalamus-pituitary-thyroid轴而是代表生产甲状腺激素失衡,新陈代谢,和行动(2]。
这种综合症的特点就是血清T3水平下降可能伴有血清甲状腺素(T4)水平的下降。血清促甲状腺素(TSH)通常是正常的,但是这可能是稍微增加或者减少。在最近的几十年,综合症也被描述在慢性病患者和门诊医疗(3- - - - - -8]。认识到这种情况的重要性这样的病人很明显在各种专业医师练习,尤其是普通内科,为了避免误诊更为常见的原发性甲状腺功能紊乱和指示治疗往往不是有益的。
2。实验的演示
多的病理生理学和主要实验的异常信息NTIS来自动物模型或重症监护病房的患者。在这类病人,TH异常通常显示两个不同的时间阶段。在第一阶段,急性修改外围甲状腺激素代谢占优势。在第二个阶段,干扰神经内分泌原产地占优势(9]。
的病人在门诊,两阶段的表示经常组件。T3水平下降总是存在诊断应怀疑如果低T3同时呈现较低或正常的TSH。通常会有反向T3 (rT3)水平上升,下降和T3 / rT3关系被认为是最敏感的参数诊断NTIS [10]。这是有点复杂的常规临床护理因为rT3不是甲状腺激素概要文件的一部分。NTIS自由T4测量的值是一个有争议的问题;实验的结果是强烈影响的方法采用(11]。TH和预后之间的关系是守恒的在各种非临界条件(4,12,13]。中标识的主要实验的异常,可能是最常见的临床情况与NTIS将在下面有关章节讨论。
3所示。病理生理学
患者的疾病被外围异常激素转换为主。更好的反映的异常关系T3 / rT3和发生/ rT3,确凿的外围的作用机制有利于降低甲状腺激素激活和失活(增加14,15]。
外围TH代谢的作用是由三个selenodeiodinases (D1、D2和D3)催化不同iodothyronines的互变现象。危重患者的研究显示减少D1在肝脏和骨骼肌的活动14在骨骼肌[],增加D2活动16D3),增加活动在急性心肌梗死患者(15]。T3与T4的减少生产合成的低D1活动结合增加rT3生产从D3活动增加生成的经典模式低T3和rT3增加,同时也解释了为什么在某些情况下更高的T4水平可能会发现[17]。
此外,异常生产甲状腺结合球蛋白(油管)是一个潜在的原因NTIS患者甲状腺激素改变,特别是总T3和T4的标准。通常,患者NTIS油管水平较低(18]。在某些情况下,如肾病综合征,大量蛋白质损失可以一个贡献者8]。影响肝脏疾病和艾滋病患者可能显示油管水平升高,这将使实验的数据的解释更加困难(19,20.]。免费T3测量的出现几乎消除了这个麻烦,因为即使条件高TBG水平显示低无血清T3 NTIS期间(21]。患者促炎细胞因子也显示TBG水平下降,归一化后的药物中断(22]。
促炎细胞因子通常是高架NTIS和已被证明与甲状腺激素水平负相关危重(23,24)和慢性疾病患者(4,17,25]。
此外,这些细胞因子可能与抑制垂体轴经常看到在NTIS [25]。生产的促甲状腺素释放激素(皇室)mRNA却降低了患者NTIS而不是那些死于直接的外部原因(26]。垂体活动增加D2已经证明的16)和可能是一个贡献者异常(27]。更多的T3当地生产这种酶会使脑下垂体euthyroid即使在面对一个广义甲状腺状态,T3(循环水平较低的27- - - - - -29日]。因为大多数慢性走动的疾病有强烈的炎症组件,很可能许多(如果不是全部的话)的这些机制存在在这些情况下。促炎细胞因子和甲状腺激素水平之间的关系已被证明在慢性阻塞性肺疾病患者和糖尿病4,17,30.]。
值得一提的是一个重要因素就是慢性系统性疾病的患者通常在治疗一些药物会影响甲状腺激素代谢(31日]。情况的例子中系统性疾病影响TH代谢与药物的使用也改变TH共存的新陈代谢是心脏或肝脏疾病患者服用β受体阻断剂(32,33),那些有心脏衰竭接受胺碘酮(34精神疾病患者,在治疗锂和/或药物,影响肝代谢的(31日,35]。讨论这个主题超出了本文的范围,但这警告时还是应该考虑解释慢性疾病患者的甲状腺功能测试。
4所示。Nonthyroidal疾病在不同临床设置
NTIS据报道在不同的情况下,即使病人,在门诊设置。在本节中,我们审查中最常见的条件与异常有关甲状腺激素水平与温和的或非典型形式的NTIS兼容。表1总结了实验的异常发现在这些情况下。
4.1。热量不足
TH水平变化在长期禁食与两个主要因素:基础能量消耗和瘦素水平的变化。
在热量不足,血清T3的下降被认为是一种适应反应针对节能和蛋白质为持久的急性应激刺激(36]。结果从外围T4新陈代谢和减少TSH抑制下丘脑韦。已经表明,在hypocaloric饮食T3水平出现下降,同时瞬态增加免费T4 (37]。增加rT3中观察到的前两周,紧随其后的是归一化之后(38]。rT3正常化水平发生在平行于T3降低浓度(39,40]。血清rT3水平的高度与分解代谢降低了deiodinases和不增加生产T4 (37]。秋天在T3与T4减少转换的结果。减少ATP禁食期间可用性可以通过肝脏损害T4吸收以及外围deiodination。总T4和自由在正常浓度(41]。
最近的证据表明,除了减少转换的T4 T3禁食期间,抑制hypothalamic-pituitary-thyroid轴是(40,42,43]。瘦素在这方面是一个重要因素,因为它的水平下降与减肥(44- - - - - -46]。刺激TSH分泌瘦素被证实,这一发现可能有助于解释增加的TSH水平经常发现肥胖者(45,46]。病人有一个有缺陷的瘦素受体基因突变造成显示垂体激素分泌减少,与青春期延迟和TSH分泌减少47]。starvation-mediated瘦素水平下降的预防管理外生瘦素可以显著的异常发现在在这种情况下(45]。看来人类的,而不是在动物模型,最小的血清中瘦素水平是必要的适当的垂体功能和维护高于此阈值的瘦素可以防止甲状腺激素水平的下降以及其他激素轴长时间禁食期间常见[46]。另一方面,最近的一些动物模型NTIS显示肝内D3活动增加独立的自主神经功能(48]。
4.2。艾滋病毒感染
艾滋病毒感染和NTIS不仅相关的慢性感染状态,但也产生的异化的状态疾病本身和它的机会性感染(49- - - - - -51]。血清T3水平下降多达20%的病人被发现携带病毒和50%的那些窝藏一个机会性感染(20.,50,52]。这组患者的一些特质是与众不同的。T3水平较低的高TBG水平往往出现在这人口(53]。此外,TBG水平增加随着病情的发展,但患者不良预后通常有不变的水平(54]。另一个有趣的发现,这一群体的特点,是rT3水平低55]。低rT3通常上升到正常水平在住院治疗由于机会性感染52]。
有几个陷阱除了NTIS共存的艾滋病毒感染患者在分析甲状腺功能测试的结果,如甲状腺渗透通过投机取巧的病原体(例如,p .卡式肺),减肥、药物和免疫重建综合症(20.,52]。抗甲状腺抗体的流行,虽然低,增加治疗后的免疫重建,可能是一个潜在的“56]。甲状腺功能异常患者中更加频繁下高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)。最常见的异常是亚临床甲状腺功能减退、FT4相比对照组低。在一项研究中,鸡尾酒疗法,尤其是司他夫定的使用与亚临床甲状腺功能减退(有关56]。
减肥在艾滋病患者中是很常见的,一项研究发现,最营养不良患者提出最低的血清T3 (51]。患者通常临床上euthyroid和甲状腺激素水平的异常可能是疾病严重程度的反映(57]。
4.3。心脏疾病
甲状腺激素是几个心脏功能的重要调节器如心率、心输出量、系统性血管阻力,inotropism [58]。甲状腺激素水平的异常经常出现在心肌缺血和充血性心力衰竭和搭桥手术后59- - - - - -61年]。
在急性心肌梗塞的情况下,下降T3、T4、TSH水平和增加rT3报告。rT3 / TT3关系案件的严重程度成正比(62年]。总和自由形式的T3也低后缺血引起的心脏骤停患者相比noncomplicated心肌梗塞。此外,经历更多的长期心脏骤停的病人显示TT3和发生水平低于那些复苏时间短(62年]。此外,甲状腺功能测试正常两周后在患者完全恢复62年]。氧化应激可能在病理生理学中起着重要作用的甲状腺激素异常的急性心肌缺血,作为一个小的临床试验表明,抗炎药物的能力,以防止NTIS在此设置63年]。
在充血性心力衰竭,NTIS患病率约为18% (60),但可以高达23%64年]。严重程度得分更高的患者通常在甲状腺功能测试比开发更加明显异常症状。低T3含量与高死亡率有关心脏衰竭,住院的病人和无血清T3含量更能预测死亡率比建立了低密度脂蛋白胆固醇等风险因素,年龄,和左心室射血分数。T3水平与纽约心脏协会分类系统(12]。
4.4。肾脏疾病
肾脏有一个重要的角色在甲状腺激素的代谢和排泄。因此,毫不奇怪,肾脏疾病可以导致甲状腺激素异常轴(65年]。
在肾病综合症,当蛋白尿大于3 g / 24小时与伴随低白蛋白血症,高胆固醇血症,水肿,血清T3含量很低。TBG尿损失等蛋白质,可以证明这样的改变。然而,在肾病综合症患者但保留肾功能,TBG浓度正常范围内,只有当有受损的肾功能下降(8]。反向T3通常是正常的,对比与其他情况NTIS当rT3常升高(8]。免费T3和T4通常是正常的,补充甲状腺激素只保留TSH增加的情况下,由于过度尿甲状腺激素,或如果存在低T4因为使用高剂量的糖皮质激素治疗肾病综合症(8]。
在晚期肾脏疾病的情况下,几乎完全失去肾过滤改变hypothalamic-pituitary-thyroid轴和导致外围甲状腺激素代谢异常65年]。像其他临床NTIS发生的情况下,减少T3与T4转换合成低血清T3是(66年]。类似于在充血性心力衰竭,降低血清T3水平预测死亡率在患者血液透析(13]。血清rT3水平通常是正常的,在肾病综合症的情况下,转换T4 rT3是不变的8,67年]。总T4和自由通常是在参考范围或轻度减少。游离T4可轻度升高的情况下肝素使用,避免血液凝结的血液透析机器(68年]。血液透析不正确的肾衰竭的甲状腺激素失衡,但这可以实现与肾移植(65年,69年]。
4.5。肝脏疾病
正常肝脏功能足够的甲状腺激素代谢至关重要。肝脏是主要的器官负责转换T4 T3(1型deiodinase的行动),合成TBG, T4吸收,二次释放T4、T3进入循环。异常血清甲状腺激素经常发现在肝硬化的情况下,急性肝炎,慢性肝病(21,70年,71年]。
在肝硬化的情况下,最常见的发现是低TT3、发生高架rT3相伴。血清关系TT3 / rT3与疾病的严重程度呈负相关(72年]。游离T4可能增加,而TT4可以减少由于低TBG和白蛋白合成。TSH通常是正常或轻度增加,但病人euthyroid临床表现(21]。
急性肝炎中的变化不同于其他形式的肝脏疾病。高架TBG是其肝脏释放的结果作为急性期蛋白质。因此,总T3和T4通常升高,而甲状腺激素的自由形式仍在正常范围内。轻微的海拔rT3可以找到,而TSH通常是正常(19]。
在慢性肝脏疾病甲状腺激素失衡更相似的急性肝炎的肝硬化。研究肝脏疾病的例子有原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎。在这些血清TBG水平很高,TT4、TT3。然而,血清发生和FT4很低(73年]。激素的困难评估发生由于两种情况下有自身免疫基础和排除自身免疫性甲状腺炎是必要的7]。显著地,甲状腺激素异常中发现这些疾病不与预后相关37]。
4.6。呼吸系统疾病
一些作者发现NTIS在慢性阻塞性肺疾病的证据。Karadag et al。4),在一项研究中涉及83例患者临床状况稳定,20急性发作,和30健康个体,观察到稳定的疾病患者发生水平25%低于健康志愿者,TSH、FT4没有差异。发生水平的下降与增加白介素6和肿瘤坏死因子α。急性发作导致进一步减少发生水平下降和一个小TSH水平,所有这些临床稳定后回到了基底的水平。
在肺结核感染,一项研究显示,T3水平低50%以上的病人,没有改变TSH, T4或血清TBG水平。短时间内治疗后,T3水平恢复正常,TBG水平升至超常水平与对照组相比,服用预防性治疗(74年]。尽管这可能是由于药物引起的肝炎,只有一个病人被诊断为条件。
4.7。糖尿病
改变患者的甲状腺激素轴已经证明的糖尿病(DM)。一些作者发现血清TT3和下降,在少数情况下,TT4、伴随rT3增加和低或不当正常TSH (75年]。类似的异常被发现在1型糖尿病患者,尤其是在血糖控制差的存在,反映在更高的糖化血红蛋白水平(76年- - - - - -78年]。类似的相关性被发现在2型糖尿病患者,尤其是当糖化血红蛋白12%以上(75年]。
一项有趣的研究由Kabadi仍[3最近诊断为2型DM患者和糖化血红蛋白10.8%以上发现rT3和低T3水平升高,但这些异常在恢复良好的代谢控制完全逆转。
作为2型DM和NTIS呈现出强烈的炎症发病机制,也就不足为奇了亚临床炎症在肥胖和2型糖尿病与血清甲状腺激素水平。最近的工作表明,rT3,腰围,和高敏c反应蛋白在2型DM患者相关(17]。在另一项研究中,2型DM患者的一个子集,血清rT3高架只有在那些与先前的心血管疾病,如心绞痛或中风。这些病人也显示hs-CRP最大的增长水平(30.]。在研究中,没有发现糖化血红蛋白与甲状腺激素之间的关系。因此,血糖控制不佳可能不是单独负责DM患者的甲状腺激素异常。事实上,最近的一项研究发现,异常FT4 / rT3和发生/ rT3比率在1型和2型糖尿病患者与高血清炎性标志物浓度与NTIS有关,如il - 6 (79年),而糖化血红蛋白与高FT4 /只发生在1型糖尿病患者。数据表明,在糖尿病的主要病理生理过程可能与异常deiodinase活动。异常2型deiodinase已经与2型糖尿病的发生率更高(80年和增加胰岛素抵抗81年]。
4.8。精神疾病
在甲状腺激素异常资料在精神疾病患者并不少见,尤其是如果需要住院治疗。的主要障碍与NTIS在这些患者创伤后应激障碍,精神分裂症和抑郁症82年- - - - - -84年]。精神疾病是独一无二的,他们现在T3和/或高TSH水平,而不是低甲状腺激素和其他急性和慢性疾病中TSH水平。
在创伤后应激障碍,患者可能存在轻微增加血清总T3水平但发生,FT4, TSH通常正常(82年]。在那些承认由于严重的精神病,大约在10将甲状腺功能异常(83年]。最常见的是高T4和TSH,模拟TSH-producing垂体肿瘤患者的形象或抗甲状腺激素。对面发生了什么在后者的两个条件,甲状腺激素和TSH通常在7到10天正常化自发急性精神病和保守的方法建议在评估这类患者(85年]。
抑郁症患者可能TSH和T4浓度在正常范围内,尽管显示更高水平相比,匹配控制,以及TRH-stimulated TSH水平低(84年]。这些可能是由于减少了韦在下丘脑mRNA的表达。
5。治疗
治疗患者的甲状腺激素异常NTIS一样有争议的生理的解释。一些临床研究可用于评估甲状腺激素替代进行了在这种情况下,几乎所有在危重病人。
一项研究评估的影响甲状腺素替代150微克/天4个剂量急性肾功能衰竭患者分为2天。唯一的区别是遇到TSH水平和治疗组显示更高的死亡率(86年]。
特别感兴趣的是研究心脏病患者接受冠状血管再生,显示增加心输出量和不需要升压在复苏,但没有其他影响87年]。晚期心力衰竭患者对T3管理与降低血清中去甲肾上腺素、醛固酮、心房利钠肽以及降低心率和改善左心室功能没有重大的副作用(88年]。值得注意的是,治疗全身炎症,也可以防止NTIS异常的典型,在最近的一项研究证明病人急性心肌缺血(63年]。
甲状腺激素替代NTIS防止TSH海拔,预计在原有疾病的恢复阶段(89年]。减少转换以来T4 NTIS T3存在在大多数情况下,一些作者主张,如果治疗是必要的,它应该包括T3、T4、T3的组合(90年]。
可能是治疗急性T3降低的情况下被认为是一个合适的适应对压力的反应可能是有害的,而甲状腺激素替代条件的慢性低T3可能是有益的,特别是在心脏病患者。然而,值得注意的是没有随机对照临床试验评估补充甲状腺激素的影响,在这种情况下和治疗这些病人因此不推荐。
6。结论和未来的角度
在不同临床甲状腺激素异常描述NTIS是复杂的多因子的来源。在实验室的报告中有相当大的变化,这取决于最初的疾病。是观察到急性和更严重的疾病,患者甲状腺激素失衡的强度在慢性疾病患者代表潜在疾病的严重性并保持一种亲密的在大多数情况下与预后相关。甲状腺激素替代这样的病人在很大程度上仍是有争议的,因为大多数研究都是在急性发作患者进行的。心脏病患者最有可能受益于这样的待遇,但这应该是在适当的临床试验证实。治疗目标的其他方面NTIS等系统性炎症可能显示好处在预防甲状腺激素异常的发生,也值得进一步研究。
7所示。临床病例
男性患者,61岁,自2008年以来,由于治疗充血性心力衰竭心肌梗塞,曾在过去的6个月经历了逐步恶化的呼吸困难、下肢水肿,尽管频繁优化他的药物。实验室的调查他的恶化的症状显示4.3 IU / L的TSH (RV: 0.5 - -4.5 IU / L),游离T4 21 pmol / L (RV 10-23 pmol / L),和免费的T3 2.5 pmol / L (RV 3.5 -6.5 pmol / L)。超声心动图显示心脏扩张,左心室射血分数为28%,中度肺动脉高压。他是一个吸烟者了30年,已经戒烟十年之前。其他相关并发症包括高血压和高胆固醇血症。脂质和动态血压剖面内的目标。医生称他为评估可能的甲状腺功能减退,可能造成心脏功能的恶化以及评价治疗。
初步评估了负抗甲状腺抗体和磁共振图像的垂体并没有发现异常。低T3相伴与正常FT4自由和TSH被解读为一种NTIS在这个病人预后不良的一个标志给心脏衰竭症状和快速进步的历史在过去的几个月。T3治疗被认为是,但没有确凿证据表明甲状腺激素治疗可以改善甚至生存条件,决定对观察和建议进一步调查心脏代谢失调的原因。
冠状动脉造影显示没有新的障碍,病人没有迹象或实验室的感染的证据。最终,电脑断层显示肺栓塞的原因他的恶化的症状。抗凝治疗的病人被启动和显示进步的临床改善直到放电7天后。抗凝治疗结束时,他的呼吸困难回到先前的水平和echocardiography-estimated右心室收缩压有改善。一个新的甲状腺功能测试命令和显示TSH 4.1 IU / L;FT4 17 pmol / L;和发生3.1 pmol / L。尽管增加血清发生肺栓塞的治疗后,其水平仍低于正常价值,可能由于长期的,不可逆的心脏衰竭。
相互竞争的利益
作者没有披露。
确认
这项工作获得的资助FAPESP(圣保罗研究基金会的支持,必须占州政府批准号2013/03295-1)。