文摘

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的内分泌紊乱,与复杂的病因和病理生理学,仍然知之甚少。它影响了约5 - 10%的生育年龄的女性通常患有肥胖、雄激素过多症,卵巢功能障碍,月经不规则。的确,PCOS是最常见的导致女性患上无排卵性不孕症的工业化国家,它与胰岛素抵抗有关,2型糖尿病和心血管疾病的风险增加。尽管胰岛素抵抗不包括作为诊断的标准,这是一个PCOS的关键病理条件。这个系统综述的目的是最近的随机临床试验的分析PCOS的肌醇(s),特别是myo D-chiro-inositol,为了更好地阐明他们的生理参与PCOS和潜在的治疗使用,单独和与辅助生殖技术,与PCOS妇女的临床治疗。

1。介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌紊乱影响生育年龄的妇女。PCOS与多种疾病有关,如激素和代谢障碍,卵巢功能障碍,月经不规则。根据2003年鹿特丹标准开发,PCOS诊断如果三分之二的满足以下特点:慢性低聚糖或停止排卵,在超声多囊性卵巢解剖,临床和/或生化雄激素过多症(1]。虽然不是作为标准,胰岛素抵抗和高胰岛素血症病因学的很重要因素与PCOS的典型临床症状和荷尔蒙失调。事实上,胰岛素抵抗和高胰岛素血症影响大约有40 - 50%的PCOS患者,精益和肥胖(2- - - - - -6];然而,在肥胖妇女与PCOS胰岛素抵抗伴随着补偿高胰岛素血症的患病率接近80% (7]。治疗PCOS insulin-sensitizing药物,如二甲双胍,troglitazone,吡格列酮,被证明能改善排卵的功能,减少循环雄激素,确凿的至关重要的胰岛素抵抗和这种综合症的发病机制之间的联系。这些insulin-sensitizing代理,二甲双胍是最常用的治疗PCOS,尽管没有官方指示以外的2型糖尿病患者在许多国家,因此它被认为是一个标示外使用时产品在非糖尿病患者患多囊卵巢综合征的妇女。不过,恶心,腹泻,体重增加是二甲双胍的副作用,减少患者的依从性和适用性的使用(3,8,9]。

几项研究已经报道,在过去的二十年中肌醇(s)的有效性,主要是两个立体异构体肌醇(Myo-Ins)和D-chiro-inositol (D-chiro-Ins),在改善与PCOS(相关的病理条件3,8- - - - - -14]。事实上,Myo-Ins和D-chiro-Ins已被证明生理和治疗PCOS扮演着不同的角色(15]。在卵巢,D-chiro-Ins参与insulin-mediated雄激素合成(16),而Myo-Ins调节葡萄糖摄取和促卵泡激素(FSH)信号(14,15,17,18]。在人类卵巢,99%的细胞内的肌醇由Myo-Ins和其余部分由D-chiro-Ins [17];卵巢Myo-Ins和D-chiro-Ins浓度不平衡,就像一个假定的Myo-Ins不足,可能损害FSH信号,观察到在PCOS患者17- - - - - -19]。D-chiro-Ins形成于Myo-Ins差向异构酶酶,进而刺激胰岛素(19]。差向异构酶活性增加的外壁细胞,导致赤字Myo-Ins [19),这似乎是PCOS发病机制的一个关键因素。事实上,减少intraovarian Myo-Ins可能影响葡萄糖吸收和新陈代谢的卵母细胞和卵泡细胞。由于卵母细胞的特点是高葡萄糖消耗这将卵母细胞质量妥协。

几项研究已经强调Myo-Ins在提高卵母细胞质量的关键作用[10,14,25,31日,32]。Myo-Ins和D-chiro-Ins细胞纳入肌醇phosphoglycans (IPGs),第二信使的胰岛素,胰岛素和一些行动是由这些IPG介质。大量的研究表明,胰岛素通路损伤可能是由于失调的第二信使系统[33,34]。这是符合是个等人的研究表明,改变代谢肌醇或IPG介质导致患多囊卵巢综合征的妇女的胰岛素抵抗[13]。事实上,他们已经证明D-chiro-Ins补充补充商店中介和改善胰岛素敏感性的精益和肥胖PCOS女性(12,13]。

鉴于肌醇的生理作用(s)在卵母细胞和精子的发展,2013年佛罗伦萨国际共识会议myo——妇产科D-chiro-inositol解决使用肌醇(s)在辅助生殖技术(ART) (35]。此外,先前的系统回顾unf等人提供的概述Myo-Ins作为治疗的临床结果改善卵巢功能,以及激素和代谢参数,在PCOS妇女(14]。在目前的系统回顾,我们现在更新肌醇(s)的信息,特别是Myo-Ins D-chiro-Ins,通过分析最近发表报告,为了更好的轮廓的参与生理和临床使用肌醇(s)在PCOS和艺术。

2。方法

文学的评论是由搜索核心数据库选择相关的科学论文:Medline,艾湄湾,Cochrane图书馆。我们进行了一项搜索在此期间从1999年1月到2016年5月,只有随机对照试验(相关的),包括患多囊卵巢综合征的妇女,被纳入本研究。搜索条件包括“肌醇”、“肌醇”、“D-chiro-inositol”,“多囊卵巢综合征”,“卵母细胞质量,”“卵巢刺激,”“体外受精”,“卵巢功能,”和“胰岛素抵抗。“没有语言的限令。数据与Myo-Ins或D-chiro-Ins结合其他治疗药物,以及动物和体外调查,被排除在外。完整的文章是通过我们自己的图书馆或馆际互借,所有已发表的研究被认为是合格的列入审查。如下所述,总共12个研究终于包括审查。

我们旨在关注的主要成果是:17岁的葡萄糖和胰岛素敏感性β雌二醇(E2)、睾酮(T),雄烯二酮(A),稳态模型评估(HOMA)指数,性激素结合球蛋白(SHGB) r-FSH,刺激天,卵母细胞质量、胚胎质量,生化妊娠,妊娠率。

系统搜索产生了102篇论文考虑。共有69项研究被排除在筛选阶段是不相关的。剩余的33个研究,21不符合选择标准。这让包括12个研究和分析在最后复习(表1,2,3,4)。所有相关的分析综述PCOS患者进行了研究。

表1
符合相关的肌醇及/或D-chiro-inositol一直在评估治疗PCOS患者。
表2
符合相关的肌醇及/或D-chiro-inositol一直在评估治疗PCOS患者的艺术。
表3
生化和临床研究与雄激素过多症和新陈代谢。
表4
体外受精参数和受精结果。

八个试验评估了Myo-Ins政府对激素水平和卵母细胞质量的影响(10,11,20.,21,25- - - - - -27,29日]。在一个试验中,不同浓度的影响D-chiro-Ins卵母细胞质量的评估(28]。三个相关的评估的影响综合疗法与Myo-Ins D-chiro-Ins卵母细胞质量和体外受精(IVF)的结果(22,23,30.]。

值得注意的是,两个试验是随机对照Myo-Ins和叶酸,作为安慰剂(20.,25];三是双盲随机对照试验Myo-Ins和叶酸(11,21,26];一个是随机对照Myo-Ins与二甲双胍(27]。一项研究是一个剂量反应研究D-chiro-Ins卵巢(28]。一个研究中,个随机对照试验,比较了功效Myo-Ins和D-chiro-Ins之间提高卵母细胞质量(29日]。在过去的3相关,Myo-Ins / D-chiro-Ins (40: 1) PCOS患者体内的检查(22,23,30.]。

报告的Genazzani et al。20.),在审判和治疗PCOS患者Myo-Ins +叶酸(Inofolic®, LO.LI。制药公司,意大利罗马)或叶酸(表1)。内分泌概要文件是评估和主要结果如表所示3。一致和重大变化观察组中接收Myo-Ins +叶酸。事实上,催乳素(PRL)、血浆促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)比例显著下降。胰岛素敏感性指数,表示为glucose-to-insulin比率显著提高。Ferriman-Gallwey分数降低了12周后Myo-Ins政府虽然减少无统计学意义( 来 )而减少卵巢体积显著( 毫升, 毫升, )。

研究设计和内分泌概要治疗后获得个随机对照试验的Costantino et al。21)如表所示1和3。在当前的研究中,减少收缩压和舒张压(SBP和菲律宾)Myo-Ins患者的观察值( 毫米汞柱, 毫米汞柱, 毫米汞柱, 毫米汞柱,分别地。),而这些值增加在安慰剂组( 毫米汞柱, 毫米汞柱, , 毫米汞柱, 毫米汞柱, 、职责)。此外,Myo-Ins组血浆甘油三酯下降 mg / dL, mg / dL和总胆固醇明显下降 mg / dL, mg / dL。Myo-Ins-treated组复合全身胰岛素敏感性指数(ISI)显著增加 mg / dL, mg / dL,而安慰剂组没有变化。在69.5%的女性排卵恢复Myo-Ins组和安慰剂组的21% ( )。治疗后,孕酮(P)的峰值水平是高于Myo-Ins患者( ng / mL)与安慰剂相比。此外,有超过50%的显著降低血清硫酸脱氢表雄酮在Myo-Ins女性( μg / dL μg / dL; 在安慰剂),而这并不是重要的。

Gerli et al。10,11)评估Myo-Ins对卵巢和代谢的影响因素在PCOS的科目,在两个不同的研究进行了2003年和2007年(表1和3);在第一个试验(10),排卵的频率明显高于( )在Myo-Ins-treated组(23%)与安慰剂相比(13%)。主要的结果在表中定义3。此外,它才发现E2浓度增加Myo-Ins组在治疗的第一个星期诱导卵泡成熟。身体质量指数(BMI)和治疗患者瘦素水平显著降低,而体重增加在安慰剂。显著增加循环高密度脂蛋白(HDL)是记录在Myo-Ins女性。在第二项研究[11),除了主要发现表所示3的显著增加排卵频率观察Myo-Ins组与安慰剂相比。所有患者开始治疗黄体期外,延误后的第一个排卵开始的计划是很短的研究小组(24.5和40.5, )。分析第一和第八天的治疗表明,Myo-Ins-treated组E2水平有显著增加( ),而控制显示没有变化。抑制素B的循环水平保持不变的。循环Myo-Ins患者瘦素浓度下降,与控制。低密度脂蛋白(LDL)显示出减少的趋势,以及高密度脂蛋白Myo-Ins组显著增加。

在Nordio和蓝光是研究[22),结合Myo-Ins D-chiro-Ins和Myo-Ins单独评估(表1和3)。治疗是有效的在改善排卵功能和代谢参数。除了主要发现显示在表中3、减少SBP和深发展观察两组(Myo-Ins + D-chiro-Ins, 毫米汞柱, 毫米汞柱, 来 毫米汞柱,分别地。,与Myo-Ins, 毫米汞柱, 毫米汞柱, 毫米汞柱, 毫米汞柱,职责)。体重指数和腰臀比(WHR)治疗后减少,但并不严重。

在最近的一项研究[23),改善患者的胰岛素抵抗和Myo-Ins和D-chiro-Ins治疗后观察排卵的功能,极大地平衡他们的内分泌和代谢(表1和3)。

莉迪亚•帕帕里奥et al。25)扩大的临床使用Myo-Ins通过评估其影响卵母细胞质量和卵巢刺激协议PCOS妇女(表2)。我们可以看到在桌子上4检索,卵母细胞的数量在两组之间没有差别,而在Myo-Ins治疗组未成熟卵母细胞的数量和退化卵母细胞显著降低( 与 ; ),趋势增加中期第二阶段卵母细胞的百分比。

研究Ciotta et al。26后,卵母细胞质量评估卵母细胞传感器在辅助生殖技术(ART)过程与PCOS妇女(表2)。除了结果见表4,未成熟卵母细胞的数量产生显著降低Myo-Ins组(退化卵母细胞分别为0.93%和14.37%, ;胚泡1.4%和9.37%, )和转移胚胎的平均数显著更高。

Raffone et al。27)相比,二甲双胍的影响(二甲双胍能够®,默克制药公司)和Myo-Ins (Inofolic LO.LI。制药、罗马、意大利)PCOS患者(表2和4)。Myo-Ins组65%的患者和50%二甲双胍组恢复自发排卵活动,平均为14.8(±1.8)天后和16.7(±2.5)天从月经周期的第一天,分别。

54个女性患多囊卵巢综合征的诊断研究中被选中的伊莎贝拉和Raffone, 201228)(表2)。病人被随机分为5组,包括安慰剂组和4组收到300,600,1200,2400毫克的D-chiro-Ins (Interquim s.a.。每天,巴塞罗那,西班牙),分别。除了主要结果报道在表4,他们发现高D-chiro-Ins浓度逐渐增加未成熟卵母细胞的数量,以显著的方式( )。

如表所示2和4unf et al。29日相比Myo-Ins的功效和D-chiro-Ins与PCOS患者诊断。选定的被随机分为两组接受Myo-Ins或D-chiro-Ins(表2)。表中给出的主要发现4,据报道,未成熟卵母细胞的数量显著低于Myo-Ins组相比D-chiro-Ins集团( 与 ; )。

结合40:1 Myo-Ins和D-chiro-Ins (Inofolic结合,LO.LI。制药、罗马、意大利;专利)也评估了Colazingari et al。30.),在PCOS患者接受试管受精(表2)。在这项研究中,评价结果,女性年龄也考虑,进一步将他们划分为2类:≤35岁或> 35年。Myo-Ins和D-chiro-Ins给更大的组合导致卵巢刺激协议单独D-chiro-Ins相比(表4)。在Myo-Ins + D-chiro-Ins患者中,卵母细胞的高质量结果和退化卵母细胞的数量较低。特别是结果表明Myo-Ins + D-chiro-Ins治疗减少退化卵母细胞的数量在两个年龄组(≤35岁: 与 ;> 35岁: 与 )。

4所示。讨论

12个相关的评论包含在系统回顾研究都强调Myo-Ins口服,单独或结合D-chiro-Ins,能够恢复自发排卵和改善患多囊卵巢综合征的妇女的生育率。

Myo-Ins和D-chiro-Ins 2的9不同立体异构体的肌醇,多元醇中发现许多食品,特别是谷物、坚果和水果以及在人类细胞。他们发挥重要的行动控制葡萄糖稳态,纳入phosphoglycans时,已被证明作为第二信使参与胰岛素的信号转级联(36,37];Myo-Ins和D-chiro-Ins也参与多种生化途径在卵母细胞(38,39]。PCOS妇女血清D-chiro-Ins水平较低和高尿D-chiro-Ins-IPG损失(40]。如上所述,肌醇phosphoglycans (IPGs)是潜在的重要假定的细胞内胰岛素作用的介质。表明,受PCOS患者,肌醇的代谢是特异表达,突显出微妙的PCOS患者体内的胰岛素抵抗和肌醇缺乏之间的联系(41]。的确,在患多囊卵巢综合征的妇女,胰岛素抵抗和高胰岛素血补偿由于肌醇代谢失调可能是主要障碍的根本原因。各种研究表明D-chiro-Ins的作用在低剂量增加胰岛素敏感性和排卵的频率,以及减少脂质生物标志物和血清雄激素水平(12,13]。D-chiro-Ins从Myo-Ins转换通过刺激NAD-dependent差向异构酶。Myo-Ins是最丰富的肌醇异构体在卵巢内,所显示,大约99%的卵巢癌细胞内的肌醇由Myo-Ins [17]。事实上,正是表明差向异构酶的活性增加卵巢卵泡膜细胞的PCOS妇女与一致的减少intraovarian Myo-Ins D-chiro-Ins(比19]。这些实验数据符合所谓D-chiro-Ins卵巢悖论提出Carlomagno et al。18];这些调查人员先进的假设差向异构酶活性增加卵巢的PCOS主题,导致当地Myo-Ins缺乏负责oligoovulation和卵母细胞质量差的障碍。这个假说引起关注的重要性Myo-Ins和D-chiro-Ins补充生理比为了恢复正常的卵巢功能。事实上,卵泡液中Myo-Ins浓度之间的相关性和高卵母细胞质量被发现和大量的研究报道,Myo-Ins补充能够提高卵母细胞质量(25,31日]。

在这个系统回顾最近有多篇文章被选为了批判性分析的角色Myo-Ins D-chiro-Ins,联合或单独PCOS的治疗。尽管有许多发表文章的使用Myo-Ins治疗PCOS女性,只有其中的一些设计为个随机对照试验。这些个随机对照试验的研究,综述了在这里,支持假说的主要角色IPGs作为第二信使的胰岛素信号和证明Myo-Ins补充有益影响PCOS患者的激素环境。事实上,这些试验提供证据表明Myo-Ins降低胰岛素水平,可能通过转换D-chiro-Ins通过差向异构酶(酶)或作为基质的形成Myo-Ins-containing IPGs D-chiro-Ins-containing IPGs,进而增强胰岛素信号。特别是,两项研究[20.,25]表明Myo-Ins不足和/或D-chiro-Ins可能是一个额外的辅助因子导致PCOS患者的胰岛素抵抗的病理生理学42]。在这些研究中,荷尔蒙参数明显改善PCOS患者Myo-Ins [10,11,20.,21,25- - - - - -27,29日]。Gerli等人在研究体重和循环瘦素显著降低,高密度脂蛋白浓度Myo-Ins患者显著增加,与安慰剂组相比,提供第一个迹象表明Myo-Ins治疗可能降低心血管疾病的风险在PCOS女性。此外,在一个等效性研究中,Raffone et al。27)表示,Myo-Ins改善PCOS妇女的怀孕率。这些发现进一步支持假说的一个关键的角色组胰岛素信号的第二信使。口服补充Myo-Ins可能降低胰岛素水平,通过提供更高的可用性组前兆,以这种方式改善胰岛素信号的第二信使的活动(27]。

Ciotta等人的研究表明,治疗Myo-Ins胚泡的数量减少和退化卵母细胞和成熟卵母细胞的发展,改善之前报道的实验数据(43]。作者得出的结论是,Myo-Ins单独是有用的PCOS患者insulin-sensitizer和诱导卵母细胞的成熟26),确认Myo-Ins可能是卵泡微环境的重要组成部分正常核和细胞质卵母细胞的发展。

正如已经指出的那样,D-chiro-Ins所扮演的角色在卵巢生理是有争议的。在这方面,研究不同浓度的D-chiro-Ins被管理nonobese PCOS妇女与正常胰岛素敏感性IVF报道,随着D-chiro-Ins的剂量逐渐增加,卵母细胞质量和卵巢反应恶化[28]。一个可能的解释观察可能在于不同的组织比Myo-Ins / D-chiro-Ins(即不同的器官。,100 : 1 in the ovary) and the diverse physiological roles of inositol stereoisomers, as Myo-Ins increases glucose cellular uptake and D-chiro-Ins is involved in glycogen synthesis [33,44]。事实上,负责细胞糖原存储(如肝脏、肌肉和脂肪细胞)含有高水平的D-chiro-Ins,而大脑和心脏细胞含有高浓度的Myo-Ins,因为他们需要高消耗的葡萄糖。这些数据符合D-chiro-Ins悖论假说和unf et al .(2011)的数据表明,Myo-Ins而不是D-chiro-Ins提高卵母细胞质量在胞浆内精子注射周期18,29日]。机智、unf等人证明Myo-Ins治疗显著降低卵巢刺激天r-FSH IU的管理和提高卵母细胞和胚胎质量euglycemic PCOS患者与治疗相比D-chiro-Ins。这也是2009年由莉迪亚•帕帕里奥等人所示,包含在我们之前的系统回顾14,25]。然而,证明了Nordio蓝光,Myo-Ins和D-chiro-Ins,生理40的比例:1,能够更快地恢复正常的激素和代谢参数仅在超重的女性比Myo-Ins PCOS治疗(22]。牢记先前的研究,这两种同分异构体的生理比率(40:1)似乎是一个最优的和有前途的方法治疗PCOS的障碍(45,46]。

这可能是由于Myo-Ins和D-chiro-Ins的协同作用,调节不同的生物过程。事实上,Myo-Ins和D-chiro-Ins可能在肥胖PCOS妇女尤其有益,考虑到Myo-Ins提高排卵的功能和D-chiro-Ins迅速减少了外围高胰岛素血症。值得注意的是,Colazingari等人也报告说,联合治疗Myo-Ins D-chiro-Ins,而不是仅D-chiro-Ins,提高卵母细胞质量在PCOS妇女接受艺术(30.]。本研究进一步证实了之前的数据,这表明D-chiro-Ins补充本身可能不是最优或适当的方法改善PCOS患者体外受精结果。

治疗Myo-Ins和D-chiro-Ins被Benelli等人进一步调查表明,这两个分子,在一起40:1比例,改善内分泌概要和胰岛素抵抗的肥胖PCOS女性(23]。这项研究的一个重要方面是,没有记录在联合治疗相关副作用Myo-Ins和D-chiro-Ins提供的安全的进一步证据结合使用这两种立体异构体。也有越来越多的证据的有利影响Myo-Ins生殖功能和管理的有效性Myo-Ins / D-chiro-Ins管理相结合,在生理血浆40的比例:1,对改善PCOS的代谢失常和恢复自然排卵47]。

总之,这些临床试验的分析突出的有益影响Myo-Ins补充改善的几个PCOS的激素和生殖障碍;此外,肌醇的分析把关键作用突出,主要Myo-Ins和D-chiro-Ins,作为一个安全有效的治疗PCOS,包括一个增强的卵母细胞卵泡发展和卵母细胞的成熟和体外受精过程中的刺激和妊娠结局。

相互竞争的利益

维托里奥在LO.LI unf是员工。制药、罗马、意大利。其他作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。