胃促生长素对甘油三酯积累和葡萄糖吸收的影响主要在十六段高脂肪条件下培养的鼠成肌细胞

文摘

本研究旨在研究acylated ghrelin的影响在大鼠血糖和甘油三酯代谢成肌细胞在棕榈酸- (PA)诱导高脂肪的条件。鼠成肌细胞治疗与0,10⁻¹¹,10⁻⁹,或10⁻⁷acylated ghrelin M和0.3毫米PA 12 h。甘油三酯积累是由Oil-Red-O染色和甘油磷酸dehydrogenase-peroxidase酶方法,和葡萄糖吸收是由同位素示踪剂。葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4),活化蛋白激酶(AMPK)、乙酰辅酶a羧化酶(ACC),解偶联蛋白3 (UCP3)评估通过rt - pcr和免疫印迹。0.3毫米PA相比,饥饿激素在10⁻⁹和10⁻⁷米降低甘油三酸酯含量(5.855±0.352和5.030±0.129,4.158±0.254毫米,)和预防PA-induced减少葡萄糖的吸收(1.717±0.264和2.233±0.333,2.333±0.273 10⁻²pmol / g /分钟,)。p-AMPK的相对蛋白表达α/ AMPKα在0.3毫米以下,UCP3 p-ACC PA是控制(所有相比显著降低),但是那些10⁻⁹和10⁻⁷M胃饥饿素组显著保护PA(所有从0.3毫米)。总之,acylated ghrelin PA-induced降低甘油三酯积累和防止PA-induced鼠成肌细胞葡萄糖摄取减少。这些影响可能涉及脂肪酸氧化。

1。介绍

任何动物幸存的饥荒的概率是基于能源门店(主要是脂肪)1]。脂肪细胞吸收和储存游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG) [2]。在低能量摄入或禁食期,脂肪细胞释放FFA和甘油作为燃料。高FFA水平减少刺激葡萄糖的吸收和使用组织,保留葡萄糖等重要组织的中枢神经系统(3]。持续FFA释放超过几个小时可以诱导胰岛素抵抗,这可能导致2型糖尿病(T2DM)病人体内的发展如果是长期持续的时间(4]。研究表明,高FFA水平的一个重要致病因素obesity-induced胰岛素抵抗[4]。经历连续能量过剩的情况下,许多人在西方国家,FFA-induced胰岛素抵抗是毫无意义的,因为没有需要葡萄糖保护(4]。胰岛素抵抗的另一种机制主要是通过增加氧化应激通过FFA水平高,导致激活的蛋白激酶C (PKC)和核因子-κB (NF -κB)通路(4,5]。

骨骼肌吸收和使用的很大一部分可用葡萄糖和TG (6]。胰岛素抵抗和胰岛β细胞失败是二型糖尿病的两个主要特征。增加FFA水平和TG积累nonadipose组织这两个特征密切相关(7]。nonobese和非糖尿病患者糖尿病患者的后代的研究表明,水平的提高细胞内脂肪在肌肉细胞早期异常与胰岛素抵抗相关(4]。这种异常可能会导致不正常的葡萄糖摄取[8]。

基底状态,骨骼肌消耗总量的约20%葡萄糖,而葡萄糖刺激下(75 - 95%9]。跨膜运输的葡萄糖限制血糖的速度在骨骼肌摄取。葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)是主要在骨骼肌葡萄糖运输蛋白(10]。细胞膜GLUT4蛋白的数量直接相关的血糖量可以跨细胞膜转运。降低骨骼肌吸收血糖的能力可能与损伤相关的GLUT4机制(11]。活化蛋白激酶(AMPK)是主要的信号因子在骨骼肌葡萄糖运输,是细胞膜GLUT4转位的原因(12]。AMPK可以灭活磷酸化乙酰辅酶a羧化酶(ACC),从而减少malonyl-CoA和TG合成,增加脂肪酸氧化。通过这种方式,脂肪减少毒性和对胰岛素的敏感性增加13,14]。AMPK活化后,解偶联蛋白3 (UCP3)可以运输脂肪酸。Bezaire et al。15)表明,在大鼠骨骼肌UCP3的表达增加,细胞内的脂肪含量降低,说明增加脂肪酸氧化。

许多激素在脂质代谢中发挥的作用和葡萄糖(16- - - - - -18]。从消化系统的激素(如胰岛素、胰高血糖素和胃饥饿素)(17,18从脂肪组织)和(如瘦素和脂联素)(19)发挥直接作用在脂质和葡萄糖的商店和使用。其中,胃饥饿素是一种多肽激素由ghrelinergic胃肠道细胞(20.]。是生长激素促分泌素受体的内源性配体(GHS-R)和绑定到不同的GHS-R亚型在外围组织能量代谢等生理功能,调节胃肠功能,肿瘤细胞增殖,心血管功能,激素释放(20.]。最近的研究揭示了胃饥饿素与胰岛素抵抗和胰岛素分泌的规定(21,22]。研究表明,在肥胖的2型糖尿病患者血浆胃促生长素水平明显低于nonobese病人,胃促生长素水平与内脏脂肪的数量有关,hyperproinsulinemia,胰岛素抵抗[23]。静脉注射激素后,Barazzoni等人发现胃促生长素促进骨骼肌葡萄糖吸收,增加他们的胰岛素敏感性21,24]。

在这项研究中,一个模型建立脂肪变性的治疗主要培养大鼠成肌细胞与棕榈酸(PA)。本研究旨在探讨acylated ghrelin的影响对葡萄糖吸收和TG积累和研究潜在的分子机制。

2。材料和方法

2.1。动物

四个新生雄性Wistar鼠(3天;体重:5.8 - -6.2 g)获得中国医科大学实验动物中心。所有四个老鼠出生来自同一纯种和母乳喂养的女性。女住在20 - 25°C和50±5%的湿度随意获得食物和水和在12:12 h光/暗周期。饮食提供给女性的成分是28.6%的蛋白质,9.6%的脂肪,61.8%的碳水化合物。新生大鼠用于成肌细胞提取出生后3天。所有程序和动物实验动物保健和使用委员会批准中国医科大学。

2.2。文化和鼠成肌细胞的识别

下肢和腹部肌肉分离在无菌条件下,切成1毫米³碎片。样本与I型胶原酶消化(美国σ,圣路易斯,MI) 40分钟,0.25%胰蛋白酶为30分钟,过滤200µm筛网过滤器,在1000转离心10分钟。上层清液被丢弃,杜尔贝科的修改鹰介质(DMEM;Hyclone热费希尔科学,沃尔瑟姆,妈,美国)含10%胎牛血清是补充道。细胞接种到6-well板10⁶细胞/毫升和培养在37°C的氛围中5%的股份有限公司₂。24小时后,细胞用胰酶消化和reinoculated 75厘米²培养瓶在2×10⁶细胞/毫升。媒介是每2 - 3天更换一次。当细胞融合达到80 - 90%,他们发布的消化与0.25%胰蛋白酶和通道。对于净化,微分粘附法。培养细胞接种到24-well板。兔子反α肌动蛋白抗体被用于免疫组织化学鉴定(图1)。

2.3。大鼠成肌细胞治疗

当主培养细胞融合达到80 - 90%,对照组的细胞转移到DMEM包含0.5%牛血清白蛋白(BSA;σ,圣路易斯,美国MI) 12 h。高脂肪组细胞培养与0.3毫米PA(σ)(含0.5% BSA DMEM) 12 h [25]。三个干预组,acylated ghrelin(凤凰制药公司,伯林盖姆、钙、美国)增加了10点⁻¹¹10米,⁻⁹米,或10⁻⁷M和0.3毫米PA 12 h。胃促生长素在ddH重组₂O创建股票的解决方案和进一步稀释DMEM含有0.5% BSA之前添加到井中。

2.4。细胞增殖实验

成肌细胞增殖测定使用MTT试验(26]。总之,MTT(5毫克/毫升;20μL;美国罗氏,印第安纳波利斯)被添加到每个和孵化4 h。经过仔细的培养基,DMSO (150μL)补充道。吸光度的测定在490 nm微型板块分光光度计(美国ELx800 Bio-tek)。

2.5。脂质代谢

TG积累成肌细胞脂肪变性后测量了Oil-Red-O染色(Solarbio科技有限公司,北京,中国)(27]。TG含量测定的甘油磷酸dehydrogenase-peroxidase (GPO-POD)酶方法(Applygen技术有限公司、北京)(28]。

2.6。葡萄糖代谢

2-deoxy-D -[的吸收³H]葡萄糖(中国原子能研究所)测量了同位素示踪技术(液体闪烁计数器(PerkinElmer MicroBeta,美国))(29日]。

2.7。实时聚合酶链反应

实时聚合酶链反应(rt - pcr)进行测量GLUT4的mRNA表达,AMPK, UCP3 [30.]。引物和rt - pcr条件表中列出1。分析了放大产品1.5%琼脂糖凝胶电泳。灰度分析使用ChemiImager 5500凝胶成像系统(αInnotech公司、美国)与FluorChem v2.0软件(αInnotech公司,美国)。目标mRNA的相对表达率表示为灰度值的比值之间的信使rna在调查和参考基因,GAPDH。

2.8。免疫印迹

免疫印迹进行测量GLUT4的蛋白质含量,AMPKα,UCP3 p-ACC [31日使用兔多克隆抗体AMPK anti-rat]α,p-AMPKα,p-ACC GLUT4和UCP3(从细胞信号,美国)。隔夜孵化与主抗体后,屁股被孵化与辣根过氧化物酶(合)共轭山羊anti-rabbit二级抗体(细胞信号,美国)。扫描的屁股都进行灰度分析。相对表达目标蛋白质的表达之间的灰度值比蛋白质和内部参考β肌动蛋白。

2.9。统计分析

使用SPSS 13.0统计分析(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。数据表示为平均值±标准偏差(SD)的三个独立实验一式三份。统计学意义是由单向方差分析评估(方差分析)Student-Newman-Keuls (SNK)事后考验。值< 0.05被认为是明显不同的。

3所示。结果

3.1。Acylated Ghrelin的影响在PA-Induced TG积累主要培养鼠成肌细胞

没有观察到TG存款在控制细胞(数据未显示)。细胞脂肪变性后观察培养12 h和0.3毫米。很多的脂肪滴在细胞质中(图2蓝色箭头)。有更少的脂肪滴胃饥饿素干预组。

如图3,0.3毫米PA治疗增加鼠成肌细胞的TG含量相对于控件(5.855±0.352和3.303±0.235毫米,)。成肌细胞接受0.3毫米PA和10⁻¹¹M acylated ghrelin显示相比,高TG内容控件(5.638±0.308毫米,与控制),但与0.3毫米PA-treated细胞()。成肌细胞接受0.3毫米PA和10⁻⁹M acylated ghrelin表明TG含量升高而控制但相比减少0.3毫米PA(5.030±0.129毫米,与控制,对0.3毫米PA)。成肌细胞接受0.3毫米PA和10⁻⁷M acylated ghrelin显示TG的内容相比升高控制但PA相比减少0.3毫米和0.3毫米PA和10⁻¹¹M acylated ghrelin(4.158±0.254毫米,与控制,与0.3毫米PA,与0.3毫米PA和10⁻¹¹M acylated ghrelin(图)3)。这些结果表明acylated ghrelin保护细胞免受PA-induced TG积累在鼠成肌细胞在高脂肪的条件下,在剂量依赖性的方式。

3.2。Acylated Ghrelin对葡萄糖吸收的影响主要在高脂肪条件下培养的鼠成肌细胞

如图4,在成肌细胞葡萄糖摄取减少0.3毫米PA或10⁻¹¹M acylated ghrelin相比控制(1.717±0.264,2.200±0.352和2.350±0.362 cpm / 10⁻²pmol·g⁻¹·敏⁻¹;和、职责)。0.3毫米PA组相比,细胞10⁻⁹acylated ghrelin M组明显高于葡萄糖吸收(2.233±0.333 cpm / 10⁻²pmol·g⁻¹·敏⁻¹,);和细胞在10⁻⁷acylated ghrelin M组明显高于葡萄糖吸收(2.333±0.273 cpm / 10⁻²pmol·g⁻¹·敏⁻¹,与0.3毫米,与10⁻¹¹米acylated ghrelin)。这些结果表明,acylated ghrelin防止PA-induced鼠成肌细胞葡萄糖摄取减少高脂肪的条件下,在剂量依赖性的方式。

3.3。GLUT4 Acylated Ghrelin的影响,AMPK, UCP3, p-ACC mRNA和蛋白表达在高脂肪条件下大鼠成肌细胞

如数据所示5和6,没有差异的相对表达GLUT4信使rna和蛋白质之间的高脂肪,控制和acylated ghrelin干预组(所有)。

如图5没有明显差异,AMPK的相对mRNA表达之间的控制,高脂肪,和acylated ghrelin干预组。的p-AMPKα/ AMPKα比在0.3毫米PA和10⁻¹¹acylated ghrelin M组显著低于对照组(和、职责),而10之间的差异⁻⁷米和10⁻⁹acylated ghrelin M组没有统计学意义。然而,p-AMPKα/ AMPKα的比例明显高于10⁻⁷米和10⁻⁹acylated ghrelin M组相比,0.3毫米PA组(两种)。的p-AMPKα/ AMPKα比在10⁻⁷acylated ghrelin M组显著高于10⁻¹¹M acylated ghrelin集团()(图6)。

如数据所示5和6,UCP3信使rna和蛋白质的相对表达在0.3毫米PA组相比显著降低控制(包括),但UCP3信使rna和蛋白质的表达三个acylated ghrelin干预组相比明显高于0.3毫米PA组(所有10点,除了蛋白表达⁻¹¹米acylated ghrelin)。没有明显的差异之间的相对UCP3 mRNA表达所有acylated ghrelin治疗组。

如图6相比,控制,p-ACC的相对蛋白质含量在0.3毫米PA和10⁻¹¹acylated ghrelin M组显著降低(和、职责)。0.3毫米PA组相比,相对蛋白质含量的p-ACC 10⁻⁹米和10⁻⁷acylated ghrelin M组明显高于(和、职责)。p-ACC的相对蛋白质含量在10⁻⁷acylated ghrelin M组显著高于10⁻¹¹M acylated ghrelin集团()。没有发现显著差异的相对蛋白质含量之间p-ACC 10⁻⁷米和10⁻⁹acylated ghrelin M组。

4所示。讨论

本研究的目的是检查acylated ghrelin对TG和葡萄糖代谢的影响主要在PA-induced高脂肪的条件下培养的鼠成肌细胞。相比0.3毫米PA, acylated ghrelin 10⁻⁹和10⁻⁷M导致低TG含量和高葡萄糖吸收。没有GLUT4信使rna和蛋白质的差异。p-AMPK的相对蛋白表达α/ AMPKα在0.3毫米,UCP3 p-ACC PA组相比显著降低(所有控件),但是那些10⁻⁹和10⁻⁷acylated ghrelin M组相比明显高于0.3毫米PA组(所有)。这些结果表明,acylated ghrelin防止PA-induced TG积累和保护细胞对抗PA-induced葡萄糖摄取减少PA-induced高脂肪条件下培养的鼠成肌细胞。这些影响可能涉及脂肪酸氧化。

胃饥饿素在胰岛素敏感性的作用是复杂的。的确,先前的研究表明,肥胖与unacylated和acylated ghrelin水平的失衡,acylated ghrelin的相对过剩可能与胰岛素抵抗相关的人类(21]。另一方面,另一项研究表明,伴随政府acylated unacylated饥饿激素和肥胖的非糖尿病的患者增加胰岛素敏感性(22]。张等人表明,生长素抑制脂肪形成通过受体regulation-based刺激细胞增殖的32]。Barazzoni等人表明,饥饿激素注射在大鼠骨骼肌中改善胰岛素敏感性而不是在肝脏33]。因此,使用在体外文化的鼠成肌细胞,这项研究证实了假设acylated ghrelin可以促进葡萄糖吸收。为了构建一个模型,高脂肪引起的脂肪变性条件下,大鼠成肌细胞治疗与PA诱导TG积累。降低葡萄糖的吸收被观察到,由以前的研究(25]。Acylated ghrelin降低TG累积剂量依赖性的方式与PA-induced鼠成肌细胞脂肪变性。此外,acylated ghrelin改进在这些细胞葡萄糖摄取。这些结果强烈表明acylated ghrelin中和高脂肪的影响环境。然而,没有正式的剂量效应实验是在这项研究中,执行和10的缺乏影响⁻¹¹M acylated ghrelin可能是因为浓度太低施加任何检测效果。

控制相比,相对mRNA和蛋白表达之间的GLUT4没有显著差异acylated ghrelin高脂肪和治疗组。先前的研究表明,饥饿激素增加GLUT4的mRNA水平(34]。然而,其他研究发现无显著变化在成肌细胞GLUT4的表情观察基底条件下或胰岛素刺激下35]。GLUT4的相对mRNA和蛋白表达在正常肌母细胞相似,肥胖,糖尿病受试者(36]。先前的研究表明,饥饿激素调节脂肪细胞的新陈代谢对脂肪积累通过增加葡萄糖和TG吸收(37]。根据以往的报道,因此,抑制葡萄糖摄取高脂肪的条件下可能与GLUT4的活动及其intramembrane extramembrane分布,而不是它的表达水平。

高脂肪组相比,相对p-AMPK的表情α/ AMPKαacylated ghrelin治疗组显著增加剂量依赖性的方式。之前的研究表明,饥饿激素胃肠道分泌的抑制AMPK活性在肝脏和白色脂肪组织,从而增加葡萄糖和TG合成(38,39]。然而,这个研究了肌母细胞,表明胃饥饿素激活AMPK在成肌细胞,导致保护从PA-induced PA-induced TG积累和降低葡萄糖的吸收。因此可以推断,通过促进AMPK磷酸化,饥饿激素导致更高的鼠成肌细胞葡萄糖摄取和脂肪代谢。肌肉细胞胞质FFA浓度增加,长链脂肪酸的分解代谢产生过度的神经酰胺(已知的诱导胰岛素抵抗),首次抑制葡萄糖运输引起的胰岛素激活然后抑制AMPK的函数和表达式(40]。这些影响导致UCP3的函数和表达式和p-ACC,其次是降低肌肉糖原和葡萄糖氧化,最终导致胰岛素抵抗[41]。因此,它可能是假设acylated ghrelin调节葡萄糖和TG肌母细胞通过AMPK途径代谢。

在这项研究中,相对UCP3的信使rna和蛋白质表达和p-ACC高脂肪组明显低于对照组,这是由以前的研究(42]。Bezaire et al。15)表明,当UCP3的表达在大鼠骨骼肌生理水平增加了2.3倍,脂肪酸代谢关键酶表达的调节。减少细胞内脂肪在肌肉细胞显示增加脂肪酸氧化。

支持UCP3的角色在糖尿病、糖尿病药物治疗可以恢复UCP3 mRNA的表达骨骼肌的患者2型糖尿病和葡萄糖耐量21,22]。通过磷酸化灭活ACC, AMPK导致减少malonyl-CoA和脂肪酸氧化的增加。同时,TG合成和lipotoxicity减少和胰岛素敏感性增加13,14]。

本研究的结果表明,acylated ghrelin治疗后,UCP3的mRNA和蛋白表达增加剂量依赖性的方式。p-ACC的相对蛋白质含量也以类似的方式增加。因此,它可能是假设acylated ghrelin调节UCP3的表达和p-ACC,脂肪酸氧化,减少了TG合成。因此,在鼠成肌细胞,lipotoxicity减少葡萄糖运输增加时。最近的研究表明,饥饿激素能增加线粒体功能和脂肪代谢在脱脂组织(肝脏和骨骼肌),从而降低TG积累在骨骼肌细胞(24]。这种现象可能与增加胰岛素敏感性和降低骨骼肌胰岛素抵抗。因此可以推断,通过增加在鼠成肌细胞线粒体功能和脂肪代谢,饥饿激素增加脂质氧化,降低TG在大鼠骨骼肌细胞中沉积,并增加在骨骼肌葡萄糖运输。确切的机制将会在未来的研究探索。

5。结论

acylated ghrelin目前的研究强烈表明,降低TG积累和促进葡萄糖吸收培养大鼠成肌细胞在PA-induced高脂肪的情况下,这可能是参与了AMPK途径以及促进UCP3激活和ACC磷酸化,从而促进脂肪酸氧化。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

支持的研究项目为辽宁省教育科学技术研究部门(没有。L2010598)。

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