FTO在脂肪细胞的发育和功能的作用:最近的见解

文摘

在2007年,FTO被认定为第一个全基因组关联研究(GWAS)在人类基因与肥胖有关。从那时起,各种动物模型建立这种联系背后的机械的基础。许多早期的研究集中在FTO通过中央对食物摄入量的影响机制。新兴的证据,然而,其中牵扯到的脂肪组织发育和功能在FTO表达的扰动和肥胖之间的因果关系。这个迷你回顾的目的是阐明这些新研究FTO函数在脂肪组织和呈现一个清晰的对肥胖易感性的影响。

1。介绍

肥胖已成为主要的健康危机的当前和潜在的未来的几代人。最新的数据从世界卫生组织(世卫组织)揭示了14亿年全球估计超重个体(1]。最令人不安的是肥胖和相关代谢障碍的毁灭性的社会经济影响(2]。世卫组织估计,2 - 7%的全球卫生保健支出是由高身体质量指数(BMI) (3]。这样的一个例子就是金融压力被应用于英国国家卫生服务肥胖(4]。很明显,需要采取更有效的策略,在公共政策方面,医疗,生物医学研究,提供经济上可持续的卫生保健能够正面应对肥胖危机。近年来,全基因组关联研究(GWAS)提供了新的承诺为了了解肥胖的基因已经太久没有现代科学。

2007年,几个独立的GWAS和基于人口的方法确定第1内含子单核苷酸多态性之间的关联的FTO和人类各欧洲肥胖人群(5- - - - - -8]。自那时以来,许多研究已经证实的第1内含子中单核苷酸多态性之间的关系FTOBMI在非欧洲人群,著名的东亚人(9- - - - - -11),南亚人(12- - - - - -16),非洲(17],西班牙裔[18,19),和印第安人20.),清楚地表明FTO snp对肥胖的影响是一个全球趋势。已经发现这些肥胖相关snp之间没有联系FTO在脂肪组织表达水平21- - - - - -25]。肥胖相关的事实FTOsnp是intronic导致的单核苷酸多态性可能影响肥胖通过影响基因的表达近端FTO的轨迹,即RPGRIP1L,IRX3,IRX5(26- - - - - -29日]。肥胖相关基因的SNP rs8051036一直建议减少RPGRIP1L通过减少表达亲和力的转录激活因子(26]。IRX3表达最近记录占肥胖协会FTO单核苷酸多态性在人类小脑组织(28和在斑马鱼的胰腺30.]。此外,远程功能连接增强剂在肥胖相关之间的观察Fto间隔和Irx3表达式(而不是Fto)在成年小鼠大脑组织中28]。另一个最近的研究发现,肥胖相关的第1内含子中SNPFTO是位于preadipocytes增强地区特别长。基因的风险等位基因中断绑定ARID5b,进而导致的表达增加IRX3和IRX5在preadipocytes [29日]。

这些研究表明,肥胖相关地区基因内区1可能是调节多种基因的表达,这可能是组织和发育stage-specific。未来的研究将解决肥胖相关的单核苷酸多态性导致肥胖症增加在其他组织和早期发展阶段。因此,它仍然是一个肥胖的可能性与苏格兰民族党是由FTO在开发过程中或在外围组织。作为FTO被认为是“肥胖基因”在2007年第一个GWAS论文发表,许多研究小组找到了检查FTO在调节体重的作用。无论是否肥胖相关SNP影响FTO表达水平,这些研究清楚地证明了一个重要的角色的FTO体重的规定,独立的IRX3,IRX5,RPGRIP1L。

一个重要的外围组织,已经越来越被证明是重要的代谢调节和肥胖易感性是脂肪组织。有趣的是,虽然它早已确定FTO在脂肪组织中表达的高度5),其功能在很大程度上也被遮挡。本文的目的是检查新兴FTO在脂肪组织中的作用及其与肥胖易感性之间的关系。

2。FTO函数的小鼠模型

第一个全球生殖系的小鼠模型Fto损失被费舍尔等人(2009年31日]。Fto有缺陷的小鼠表现出高围产期死亡率以及产后生长迟缓。此外,Fto缺乏小鼠瘦肉和脂肪减少对野生型老鼠。有趣的是,脂肪量在逐步降低Fto有缺陷的老鼠,在某种程度上,15个月的年龄Fto缺乏老鼠几乎完全空白的性腺的白色脂肪组织(gWAT)。费舍尔和他的同事证明了Fto缺陷原因相对增加食物摄入和能量消耗,有可能由于增强同情的语气造成血清去甲肾上腺素水平升高。对能量消耗的影响Fto缺乏的老鼠可能是由于数据的方式纠正精益质量(32]。别人没有发现能量消耗的增加Fto有缺陷的小鼠(33]。有趣的是,一个点突变的一个模型Fto导致FTO蛋白表达减少,催化活性导致减少肌肉和脂肪质量没有任何影响围产期死亡率(34]。矛盾的是,成人发病Fto缺乏小鼠(6周的年龄)导致肥胖症增加与野生型小鼠相比,没有对精益质量的影响(33]。符合这些发现,最近的一项研究报告增加体重和肥胖Fto小鼠基因敲除小鼠与野生型相比,在应对高脂肪的饮食35]。

化合物在身体成分表型不一致Fto不足,神经的淘汰赛Fto导致体重减少伴随着精益质量下降,没有脂肪量36),反映出一些生殖系FTO-KO模型。然而,成人发病击倒Fto在mediobasal下丘脑减少体重而不影响身体成分(33]。

Fto超表达模型似乎是在描述一个增强的肥胖更加一致Fto超表达与野生型小鼠相比,效果最为明显,在高脂肪的饮食。教会和他的同事证明,Fto超表达伴随着增加gWAT质量和增加脂肪细胞大小(37),而Merkestein等人发现,脂肪细胞肥大之前增加gWAT增生HFD,对野生型老鼠证明FTO影响脂肪生成(38]。相反,Fto缺陷小鼠已被证明有减少脂肪细胞的大小,这两个食物条件下(31日和应对高脂肪饮食39];然而,影响脂肪组织增生并不在这些模型进行研究。

尽管许多问题仍有待回答的清晰认识FTO对身体成分的影响仍有待建立,这是毋庸置疑的FTO施加一个FTO对肥胖的影响,合理的直接调节脂肪细胞的发育和新陈代谢。

3所示。FTO基因表达的调控

的表达FTO在脂肪组织可能以各种方式调节。有足够的证据之间的串扰FTO以及LepRb-STAT3信号通路的参与p110 CUX1转录因子的同种型。

FTO风险等位基因与循环水平的变化有关食欲调节荷尔蒙瘦素,饥饿激素。几个文件显示FTO风险等位基因与增加循环瘦素水平(40- - - - - -47]。然而,这种关联似乎是介导通过增加肥胖,在几项研究协会消失当校正BMI (42,44- - - - - -46]。另一项研究报告的一个协会FTO风险等位基因与循环瘦素水平下降是独立的BMI在老年参与者(48]。航空公司的FTO风险等位基因已被证明有一个餐后抑制循环acyl-ghrelin水平降低(49]。同样,另一项研究发现增加血浆胃促生长素水平在一夜之间迅速的人FTO风险等位基因(48]。

瘦素增加FTO在心肌细胞表达,这是依赖于LepRb-STAT3信号和后续增加p110 CUX1同种型(50]。过度的FTO在大鼠下丘脑弓状核的增加导致了STAT3 mRNA (51]。另一方面,瘦素激活的STAT3信号通路和减少FTO弓状核的表达,这是依赖于LepRb受体(52]。瘦素在肝细胞中,政府LepRb超表达和激活白细胞介素6的STAT3通路诱导FTO蛋白表达,而STAT3抑制leptin-induced击倒FTO信使rna表达。相反,过度的FTO减少leptin-induced STAT3磷酸化和信号通路的下游事件的影响。此外,overexpressingFto体内在小鼠肝脏影响STAT3磷酸化及其下游的影响以类似的方式(53]。

瘦素和FTO之间的串扰的进一步证据来自动物实验。为了应对HFD,Fto缺乏的老鼠没有出现瘦素抵抗,而野生型小鼠做(35]。此外,敲门Fto改善代谢综合征的特征通常观察到瘦素缺乏ob / ob老鼠[54]。

的第1内含子FTO基因包含一个结合位点对p110 CUX1转录因子的同种型。肥胖相关的rs8050136 SNP位于这一地区。绑定的p110 CUX1同种型增强FTO表达式[26]。因此,该转录因子调节FTO表达式。

的FTO启动子区域还包含一个C / EBPα结合位点和C / EBPα提升FTO表达在HEK293和海拉细胞55]。此外,miR-33调节FTO表达式。从一个intronic地区内miR-33被转录SREBF2。SREBF2是许多基因参与的转录激活因子的合成和吸收胆固醇,甘油三酯,脂肪酸和磷脂。鸡miR-33表示在许多组织,包括脂肪组织。推倒miR-33小学鸡肝细胞的表达增加FTO(56]。

4所示。FTO和脂肪生成

几项研究已经检查的表达FTO在脂肪生成,从preadipocytes新的脂肪细胞形成的过程,进而来源于间充质干细胞。这个过程已经被很好地记录下来了在体外发生在7 - 10天。在培养preadipocytes mef,Fto一直显示高度表达的脂肪形成的早期阶段,减少脂肪生成过程中吗在体外(24,57- - - - - -59]。

这些研究表明FTO脂肪形成的过程中起到了很大的作用。的确,击倒Fto减少脂肪生成3 t3-l1 preadipocytes [58,60]在猪preadipocytes [61年]。mef从Ftoko小鼠表现出减少脂肪形成的潜力,而过度的Fto导致一个增强脂肪形成的项目主要小鼠preadipocytes, 3 t3l1 preadipocytes,和猪preadipocytes38,60,61年]。

符合这些发现,性腺的窟Ftooverexpressing老鼠喂食高脂肪的饮食从断奶包含8周脂肪细胞的数量增加而WT老鼠;但是,没有脂肪细胞数量之间明显的差异Fto超表达小鼠和WT小鼠断奶,显然证明FTO促进肥在成年后脂肪形成发育脂肪生成(但没有发挥作用38]。这是重要的致胖脂肪形成,为了应对HFD发生在成年期,最近被证明能够通过不同的信号机制运作,需要不同的亚种preadipocytes [62年]。值得注意的是,AKT2 / PI3K信号通路已被证明是必不可少的致胖脂肪形成发育所需但不是脂肪形成,可能暗指肥脂肪生成的胰岛素信号方面显然依赖于饮食因素,相比发展脂肪生成响应发展线索,支配器官形成过程中(62年]。

4.1。催化活性的FTO在脂肪生成必要的作用

FTO是依赖于2-oxoglutarate demethylase单链核酸(63年]。其主要基质可能6-methyladenosine (m6A) RNA (64年]。3 t3l1 preadipocytes,超表达野生型的长度Fto增强脂肪生成而过度R96Q催化地无所作为Fto并不影响脂肪生成(60]。同样,的影响Fto击倒在脂肪生成3 t3-l1细胞可以被reexpressing拯救野生型Fto,但不是由reexpressing催化活性Fto(58]。在细胞增殖减少脂肪生成的有丝分裂克隆扩张阶段Fto表达WT ko mef可以获救Fto,但不是通过催化活性R313AFto(38]。

猪脂肪细胞,超表达FTO增加m6A水平,和可拆卸的FTO这些水平降低。有趣的是,过度的m6A甲基化酶METTL3诱发类似的影响FTO击倒,而击倒的METTL3没有效果。化学增加(通过甲基供体甜菜碱)m6A模仿水平FTO击倒,而化学还原m6A水平(通过甲基化抑制剂cycloleucine)反射的影响FTO超表达(61年]。在另一项研究中,击倒ALKBH5另一个m6A demethylase,并不影响脂肪形成。击倒的METTL3另一方面增加脂质积累在脂肪生成(58]。m6A是可能在脂肪生成中发挥作用,但效果是substrate-specific, FTO的脂肪形成的催化活性是至关重要的;然而,ALKBH5不太可能是重要的。

4.2。通过FTO影响脂肪生成机制

FTO被证明确实影响脂肪形成处于初期阶段,在有丝分裂克隆扩张,发生在第一次后48小时脂肪形成的刺激在体外(38]。一个潜在的机制通过FTO RUNX1T1调节脂肪形成。SR蛋白是重要的识别和剪切位点基因内区处理,和FTO的拼接显示调节通过修改m6A SRFS2目标基因的水平。这些目标基因之一RUNX1T1,有2个亚型。简短的同种型是proadipogenic,而同种型长减少脂肪生成。FTO击倒减少短期的表达同种型(58]。RUNX1T1可以调节C / EBPβ活动(65年]。有趣的是,FTO显示作为转录监管机构C / EBP转录共激活剂α,C / EBPβ和C / EBPδ(66年]。一项研究发现,FTO缺陷并不影响C / EBP的表达水平β通过C / EBP,暗示FTO行为β独立的路线(39]。但FTO可能会影响C / EBP的活动β,而不是它的表达式。

5。FTO和脂肪生成

除了脂肪形成,FTO可能在脂肪生成中发挥作用。在一项研究中,推倒FTO在人类preadipocyte SGBS细胞并不影响脂肪形成的分化、脂类分解或葡萄糖吸收但减弱脂肪从头合成(67年]。在人类肌管,FTO超表达的增加引起的脂肪生成和upregulation在脂肪生成相关基因的表达57]。教会和他的同事报道总值增加脂肪细胞大小经过长时间的高脂肪饮食喂养小鼠(37),脂肪生成也依赖于脂肪生成装配脂质在终端分化成甘油三酯,这些发现表明,FTO会在脂肪生成两个不同的角色(在多国评价在开始和脂质充填过程的高潮)。最近的一项研究显示脂肪生成和脂肪生成之间的联系通过carbohydrate-response元件结合蛋白(chREBP)来调节PPARγ(68年]。可想而知,FTO可能影响chREBP和这将是有趣的评估的影响chREBPpreadipocytes和mef表达式Ftoko和Fto超表达老鼠。

6。FTO不足和白色脂肪组织的褐变

一个肥胖相关的第1内含子中SNPFTO有关与降低白色脂肪组织的褐变,恰逢增加表达IRX3和IRX5在preadipocytes [29日]。布朗宁的窟也被报道Irx3ko小鼠(28]。此外,还Ftoko小鼠显示窟布朗宁的迹象。的表达Ucp1在性腺和腹股沟脂肪垫增加Ftoko小鼠,Fto缺乏脂肪细胞的表达增加Ucp1并增加了线粒体呼吸(67年]。此外,FTO提出了变异影响脂肪组织脂类分解和代谢24,46]。考虑到Fto缺乏是与循环(去甲肾上腺素水平增加有关31日,34,67年),增加产热的能力和脂解作用Fto缺乏脂肪细胞可能导致增加肾上腺素能受体激活。

7所示。FTO和发展规划

考虑到Fto缺乏导致发育异常与产后生长迟缓(一致31日),以减少肌肉和身体长度,是适当的假定FTO可能发育影响身体成分。有趣的是,蒂娜和他的同事们证明FTO snp不仅与有关成人与儿童肥胖(肥胖还8]。事实上,之间的关系FTO单核苷酸多态性和肥胖的山峰在青春期早期,之后逐渐减少的45,69年- - - - - -71年),这表明FTO单核苷酸多态性可能影响肥胖通过影响事件发展时期。有趣的是,一项研究发现,FTO相关风险等位基因实际上是减少体重指数2.5年,岁以下和转变的时机BMI肥胖反弹,这是一个发展的标志。肥胖风险等位基因加速发展的时代,随后导致增加BMI在稍后跨度为(71年]。

最近的一项研究在老鼠身上发现FTOmRNA表达在下丘脑增加后代后母亲肥胖和与倾向高脂肪饮食诱导肥胖成年,可能由于食物摄入的增加(72年]。还有待阐明是否观察到类似的表达模式与母亲的后代肥胖脂肪组织,尽管孕产妇营养限制没有对后代的影响脂肪组织mRNA水平(73年]。表观遗传过程被证明是高度活跃的发展时期,可能代表一种机制独立产妇饮食的DNA序列的变化可能会影响后代肥胖易感性。有趣的是,FTO风险等位基因rs8050136已被证明在每一个等位基因的基础上增加了甲基化(74年]。这可能是一个令人兴奋的新的机制FTO单核苷酸多态性影响肥胖,需要进一步调查。此外,最近的一项研究观察parent-of-origin效应FTOsnp,尽管在一个非常小的人口在德国,这表明这些parent-of-origin效应可能调节之间的关系FTO单核苷酸多态性和肥胖75年]。

最近,结果表明:在开发过程中脂肪形成和肥胖是由不同的信号通路和利用独立preadipocyte人口(两者都是出生的)62年]。成年小鼠的脂肪形成,只有HFD条件下发生,需要Akt2 / PI3K信号,需要积极preadipocytes平滑肌肌动蛋白(SMA),而发育脂肪生成(器官发生)是不依赖于这个途径62年]。为此,我们已经表明Fto超表达并不影响发育脂肪形成,但对肥脂肪形成深远的影响(38]。有趣的是,在子宫内膜癌的细胞,β雌二醇(E2)诱导增殖和入侵被证明是由FTO。E2刺激FTO表达式通过PI3K / Akt和MAPK信号通路。FTO可拆卸的减毒癌细胞的生长和扩散是通过介导的细胞周期蛋白D1监管(76年]。这是特别有趣的FTO已被证明通过增强细胞周期蛋白D1诱导脂肪生成表达式在多国评价阶段(38]。这些研究也表明,PI3K / AKT信号可能是一个重要的未知的信号过程的一部分FTO-mediated脂肪生成;然而,需要更多的直接证据来证实这一假说。

8。结论

是否改变FTO表达负责肥胖相关snp基因内区1FTO还有待明确回答。然而,FTO明显脂肪形成中起着重要的作用。考虑到相似性Fto和Irx3动物模型,这些基因可能在音乐会来调节脂肪形成和白色脂肪组织的褐变的发生。发现FTO demethylase单链DNA和RNA, m6A及其目标,揭示了m6A的重要性在RNA和它是如何的关键重要的生理过程,如脂肪形成。未来的研究将解决FTO的角色发展之间的差异和在成年后,不仅在脂肪组织,而且在其他组织。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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