Betatrophin作为诊断的生物标志物在2型糖尿病和负与脂蛋白胆固醇有关

文摘

客观的。通过评估它的循环浓度在2型糖尿病(T2DM)病人体内的病人,我们旨在探索betatrophin各种代谢参数的关联并评估其在2型糖尿病的诊断价值。方法。共58 non-diabetes-mellitus (NDM)主题和73岁,sex-matched新诊断2型糖尿病患者登记。循环betatrophin水平之间的相关性分析和多个代谢参数进行。接受者操作特征(ROC)曲线分析用于评估betatrophin浓度在2型糖尿病的诊断价值。结果。循环betatrophin水平高出约1.8倍T2DM病人比NDM个人(中位数747.12和407.41 pg / mL,)。相关分析表明,betatrophin消极与高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)水平在所有科目。ROC曲线分析发现betatrophin作为一个强有力的诊断生物标记2型糖尿病。betatrophin浓度预测2型糖尿病的最佳分界点是501.23 pg / mL。结论。血清betatrophin水平显著增加新诊断2型糖尿病患者和肥胖2型糖尿病受试者的进一步升高。Betatrophin与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关。我们的发现表明betatrophin可能是一个强有力的诊断生物标记2型糖尿病。

1。介绍

糖尿病患病率以惊人的速度在增加,这种疾病已经成为全球一个主要公共卫生问题。根据国际糖尿病联合会(IDF), 2011年3.6亿人患有糖尿病,数字将上升到5.22亿2030年患病率为7.7% (1]。2型糖尿病,胰岛素抵抗和胰腺细胞功能缺陷,约占所有病例的90% (2]。补充产生胰岛素的胰腺细胞质量和减轻胰岛素抵抗被认为是糖尿病护理的理想方法。针对糖尿病的发病病理生理缺陷描述可以实现持久的血糖控制和利益在疾病发病机理的基本组件。

Betatrophin,新特征的循环激素由肝脏和脂肪组织分泌的促进细胞增殖,因此吸引了越来越多的关注。后注射的胰岛素受体拮抗剂S961成老鼠,梅尔顿和他的同事们发现了一个198个氨基酸的蛋白质分泌特别引发戏剧性的和特定的胰腺细胞增殖,改善葡萄糖耐量(3]。认为betatrophin可能干扰补偿响应胰岛素抵抗为新人类糖尿病的治疗带来了希望。然而,其他研究发现老鼠betatrophin对人类没有影响β细胞增殖和分化4,5]。此外,超表达和沉默betatrophin基因的老鼠不支持这种激素的作用在控制β细胞增长,但指向一个明确的功能调节血浆脂质(6]。同时,意见betatrophin的关联与2型糖尿病和肥胖在人类也是有差异的。一些研究表明,循环betatrophin水平升高在2型糖尿病和肥胖7- - - - - -10)、关联与血脂水平,而另一些报道,betatrophin只有与脂质代谢和相关与葡萄糖稳态(11,12]。有没有可能参与2型糖尿病发展和脂质代谢是betatrophin ?是否betatrophin糖尿病和血脂异常药物或者是一个潜在的目标仅仅一个诊断生物标记仍然知之甚少。因此,我们在中国人口评估血清betatrophin浓度。我们假设betatrophin水平可能增加与2型糖尿病和肥胖个体构成潜在的诊断生物标记2型糖尿病。

2。材料和方法

2.1。研究人群

从2013年到2014年,共有131中国主题(69男性和62女性)在糖尿病诊所和被吸收了珠江医院的体检中心。合格的男性和女性患者18年来,包括58 non-diabetes-mellitus科目(NDM: 18精益,22超重,肥胖人士18日)和73年的年龄,sex-matched患者2型糖尿病(22精益、29超重和肥胖人士22日)。2型糖尿病诊断根据世界卫生组织(世卫组织)糖尿病诊断标准(13]。排除标准如下:(1)受试者接受治疗的口服降糖药物和那些macrovascular并发症;(2)受试者服用任何药物会影响葡萄糖耐量;一个月内(3)个人与1型糖尿病或妊娠期糖尿病;(4)学科与病毒性肝炎、癌症、严重的精神障碍,肝衰竭,慢性肾功能衰竭血液透析,充血性心力衰竭,或其他已知的主要疾病。所有受试者中提供书面知情同意。研究协议是符合人类的指南研究珠江医院的伦理委员会和执行按照道德原则的《赫尔辛基宣言》。

2.2。人体测量和生化测量

所有的受试者都接受全面的人体测量,包括身高、体重、周长和腰部和臀部,身体质量指数(BMI)和腰臀比(WHR)计算。没有鞋子重量测量穿着轻薄的衣服。得到了高度便携,严格测量杆。BMI是派生的体重除以身高的平方。腰围测量之间的中点肋最低保证金和髂骨站的位置。臀围测量最宽点。

收集血液样本禁食8小时后没有服用任何药物,评估的空腹血糖、胰岛素水平,C肽,总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白),高密度脂蛋白胆固醇(hdl - C)、尿酸、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和betatrophin浓度。血清betatrophin水平测定商用人类酶联免疫试剂盒(武汉Eiaab科学,武汉,中国;目录编号E11644h)根据制造商的指示。ELISA进行复制,和样本变异系数(CV)值超过5%被排除在外。标准曲线是由策划意味着OD_450年对于每一个标准对其浓度,通过图形点生成最适合曲线。空腹血浆葡萄糖含量测定的葡萄糖氧化酶方法;空腹胰岛素和C肽水平是衡量enzyme-amplified化学发光检测。血清TC、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇被酶评估方法;ALT和AST被动态量化方法(贝克曼库尔特公司,沥青,CA);尿酸酶血清尿酸水平进行评估的方法。肥胖被定义为体重指数30公斤/米²和超重的定义为体重指数为25至30公斤/米²。胰岛素抵抗是估计的内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和定量胰岛素敏感性指数检查(QUICKI) [14]。胰腺细胞的功能被内稳态模型评估的评估细胞功能(HOMA - %)[15]。HOMA-IR和HOMA - %使用以下方程推导出:HOMA-IR =胰岛素(lU /毫升)葡萄糖(更易/ L) / 22.5;HOMA - %= 20胰岛素(lU /毫升)/(葡萄糖(更易/ L)−3.5)。

2.3。统计分析

所有统计分析使用SPSS 20.0版(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。正态分布,提出了连续变量平均值±标准偏差(SD)和非正态的分布变量值和质量(25%和75%)。比较组间被independent-samples评估以及;或者,方差分析(方差分析)其次是迷幻药进行了测试。使用皮尔逊相关分析变量之间的相关性进行了评估,为协变量控制。双尾被认为是具有统计学意义。betatrophin浓度检测2型糖尿病的性能评估使用接受者操作特征(ROC)曲线分析。基于ROC分析,最好的截止值betatrophin浓度确定从Youden指数最高,这被定义为敏感性+特异性−1。

3所示。结果

3.1。循环Betatrophin水平在2型糖尿病和肥胖受试者显著增加

共58 NDM主题和73岁,sex-matched T2DM病人在本研究评估。所有参与者的基线特征如表所示1。没有发现显著差异在年龄、性别、BMI、WHR、TG、低密度、ALT、AST水平之间的两个病人组。有趣的是,血清betatrophin浓度高出约1.8倍T2DM病人比NDM个人(中位数747.12和407.41 pg / mL,)。当分层BMI, betatrophin水平肥胖2型糖尿病受试者几乎6.5倍值获得健康NDM科目(1003.28和155.29 pg / mL,,图1)。

3.2。Betatrophin各科与高密度脂蛋白胆固醇水平呈现负相关

接下来,我们评估了流通协会betatrophin水平与各种代谢参数。2型糖尿病组,betatrophin数量相关的只有年龄和脂蛋白胆固醇水平;同时,血清betatrophin浓度与多个相关代谢参数,包括空腹血糖、WHR、胰岛素、C肽,HOMA-IR、快速指数和血脂水平(TG和高密度脂蛋白胆固醇)的NDM组(表2)。当BMI,分层betatrophin与高密度脂蛋白胆固醇水平呈现负相关所有子组(图2)。

3.3。Betatrophin浓度检测2型糖尿病的性能

ROC曲线如图3描述了betatrophin水平2型糖尿病的诊断准确性。的最佳分界点(betatrophin浓度)来预测2型糖尿病是501.23 pg / mL。使用这个截止值,二型糖尿病诊断效率达到最高价值:ROC曲线下的面积是0.824 (95% CI 0.748 - -0.885,),与敏感性和特异性分别为83.56%和72.41%。

4所示。讨论

Betatrophin被认为促进胰腺β细胞增殖,改善代谢控制通过增加β细胞分裂率(3,16在小鼠胰岛素抵抗。在人类中,血清betatrophin水平与糖尿病的联系,肥胖,血脂水平仍有争议7,9- - - - - -12,17- - - - - -19]。我们发现循环betatrophin浓度在2型糖尿病和肥胖的患者明显增加。有趣的是,这项研究首次表明,betatrophin在两NDM与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关,2型糖尿病组。使用ROC曲线,我们发现循环betatrophin浓度可能是诊断生物标记为2型糖尿病,501.23 pg / mL的最佳分界点。

如上所示,血清betatrophin水平高出约1.8倍T2DM病人比NDM个人;此外,他们几乎是6.5倍与价值观相比,肥胖2型糖尿病受试者获得健康NDM科目。这些发现证实了几项研究[7,17,20.,21但矛盾Gomez-Ambrosi报道的数据等。11显示显著降低循环betatrophin肥胖者,IGT的进一步下跌和2型糖尿病的参与者。几个可能的原因可以解释这些矛盾的结果:首先,不同研究人口和种族进行评估。越来越多的证据表明,betatrophin mRNA最初在肝脏和白色和棕色脂肪组织中表达22,23];因此,脂肪分布欧洲人和亚洲人之间的差异可能会影响betatrophin浓度。此外,T2DM病人评估在后者研究服用降糖药物。因为血糖过低的代理对血清betatrophin水平的影响尚不清楚,这将是具有挑战性的区分潜在的干扰。最后,betatrophin ELISA试剂盒测定浓度不同公司生产的研究。Betatrophin蛋白水解监管导致蛋白质含量不同的循环。Betatrophin ELISA试剂盒可以检测蛋白质的N -或糖基(24),导致差异甚至相互矛盾的数据。

我们的研究显示betatrophin浓度与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关的NDM和2型糖尿病组第一次。到目前为止,多个动物性的研究提出,betatrophin水平与血脂代谢改变密切相关(22,23,25,26]。老鼠缺乏betatrophin基因(Gm6484)显示低血清三酰甘油(标签)的水平,减少大量的极低密度脂蛋白(VLDL)以及高脂蛋白脂肪酶(LPL)活动,而adenovirus-mediated betatrophin超表达可以提升循环三酰甘油水平(23,25]。Betatrophin可能影响血脂概要文件通过调节肝VLDL分泌和改变LPL活性。Betatrophin诱发甘油三酯高程通过降低甘油三酯间隙通过抑制LPL活性。此外,betatrophin也可能通过功能与ANGPTL3交互行为(23,27),老鼠和人类已知的脂质调节器,调节高密度脂蛋白胆固醇水平通过抑制内皮脂肪酶(28]。等离子体仅在小鼠表达ANGPTL3标记水平不变,而coexpression betatrophin导致高甘油三酯血症尽管循环ANGPTL3减少,说明betatrophin可能调节脂质代谢通过激活ANGPTL3 [25]。按照动物研究中,我们发现一个重要的关系在这个临床试验血清betatrophin和甘油三酸酯水平。根据全基因组关联研究,betatrophin序列变异与人类血液中脂质含量(23]。betatrophin成绩单变体及其表达水平与临床或病理症状有关。例如,betatrophin基因的单核苷酸多态性用色氨酸为精氨酸残59据说与降低高密度脂蛋白胆固醇和低密度在非洲裔美国人和西班牙裔参与者(5]。值得注意的是,我们发现betatrophin在所有科目与高密度脂蛋白胆固醇水平负相关,包括NDM和2型糖尿病组。BMI分层时,这些趋势仍然存在于所有子组。

本研究的另一个新发现是betatrophin可以作为诊断生物标记为2型糖尿病。通过执行ROC曲线分析,我们发现循环betatrophin浓度是一个有力的诊断生物标记,2型糖尿病,与501.23 pg / mL的最佳分界点(AUROC = 0.824, 95% CI, 0.748 - -0.885,和)。认为betatrophin可以诱导胰腺β细胞增殖吸引了注意力在刚开始的时候(3,29日,30.];然而,进一步的研究在betatrophin / Angptl8基因敲除小鼠不支持betatrophin控制β细胞生长的作用[4,6,27,31日]。与此同时,新的数据显示,betatrophin水平升高糖尿病但不与葡萄糖稳态极大地质疑betatrophin增加β细胞复制的能力在人类18]。Betatrophin更可能是一个诊断生物标记,而不是一个潜在的治疗2型糖尿病的目标(5]。我们的研究中,首次评估betatrophin在2型糖尿病的诊断价值。糖尿病患者自身抗体是一个重要指标区分1型和2型糖尿病。目前的测试方法是复杂和更昂贵。如果betatrophin可以是一个可靠的诊断生物标记和分类指数糖尿病,它将使巨大的储蓄医疗工作和费用。然而,我们的研究没有招收1型糖尿病患者;因此,未来的研究需要测试这个假说。

其他应该考虑到本研究的局限性。首先,这个单中心研究中样本量相对较小,这可能会影响到统计力量。其次,目前的研究是横断面研究,不能解决血清betatrophin和2型糖尿病之间的因果关系以及肥胖。最后,我们的横断面试验只在一个点,估计血清betatrophin水平不能反映betatrophin水平随着时间的推移。

总之,尽管没有明确的数据证实了以前的发现:增加血清betatrophin水平在2型糖尿病和肥胖的科目。此外,我们第一次观察到血清betatrophin水平之间的负相关和脂蛋白胆固醇数量在所有科目。我们的研究结果首次表明循环betatrophin浓度可能是诊断生物标记为2型糖尿病。这些有趣的结果值得进一步研究;例如,开展前瞻性研究应该澄清的具体机制和协会betatrophin与2型糖尿病和血脂水平。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

分钟易和陈Rong-ping同样都贡献给了工作。

补充材料

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