口服Oleuropein及其半合成Peracetylated导数防止肝脂肪变性,高胰岛素血,在自助餐厅与高脂肪饮食的老鼠体重增加

文摘

橄榄树的高消费产品在地中海饮食与代谢紊乱和心血管疾病的发病率较低。特别是,橄榄油的保护作用已被归因于oleuropein等多酚类物质的存在(Ole)及其衍生物。我们已经合成一个peracetylated Ole (Ac-Ole)显示的导数在体外抗氧化剂和growth-inhibitory活动高于自然分子。在这项研究中,雄性C57BL / 6 jolahsd老鼠与一个标准(std),自助餐厅(caf)饮食,和caf饮食补充了Ole(0.037更易/公斤/天)和Ac-Ole(0.025更易/公斤/天)15周。我们观察到显著减少caf食源性身体体重增加和增加腹部脂肪组织。同时,奥立和Ac-Ole预防肝脂肪变性的发展。最后,奥立和Ac-Ole确定较低的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平增加和纠正caf食源性海拔血浆葡萄糖浓度的提高胰岛素敏感性。观察到有益的Ole和Ac-Ole使这些化合物的性质,特别是Ac-Ole承诺一个潜在的候选人在代谢紊乱调药的使用。

1。介绍

橄榄油的饮食消费被认为是一个关键组成部分来解释地中海饮食协会与代谢紊乱和心血管疾病的发生率降低(1- - - - - -3]。特级初榨橄榄油的有益作用主要归功于其seco-phenolic化合物及其次生代谢物,具有高度被调查作为整个提取和单个组件(4,5]。特别是积极成分oleuropein (Ole)和它的导数hydroxytyrosol (HT)演示了几个有利影响在体外和在活的有机体内实验模型(6- - - - - -9]。属于secoiridoids Ole是一种天然多酚化合物,存在于大量的叶子和未经加工的橄榄核果。破碎后,Ole由内生酯酶水解形成的糖苷配基衍生物活性secoiridoid出现初榨橄榄油(8]。口服后迅速吸收最大血浆浓度发生2 h后管理和排泄尿液中主要作为葡糖苷酸或自由形式在非常低的浓度(10,11]。

Ole和Ole衍生品的清除活性氧和抗氧化活性(6,8,12,13)已经与防止心血管疾病和代谢疾病相关的(14- - - - - -17]。提出了两个其他机制来解释奥立和HT的降糖效果:改善glucose-induced胰岛素释放和外围增加吸收的葡萄糖(14,18]。此外,一个Ole对行动和胰岛素分泌的影响被描述在肥胖的中年男人,他收到的饮食补充,橄榄叶多酚。这种效应被脂肪分布的独立,膳食摄入量和身体活动,类似于用抗糖尿病的药物治疗(19]。此外,Ole已成功用于防止肝脂肪变性在与高脂肪饮食的老鼠9,20.- - - - - -22]。

在我们的实验室中,我们合成了peracetylated导数的Ole (Ac-Ole)在良好的收益率和非常温和条件下合成方法运用非传统的天然底物从可再生原料中提取的Ole (23,24]。在以前的作品,Ac-Ole显示在体外更高的抗氧化和抗增殖对甲状腺的影响比自然和乳腺癌细胞分子(25,26]。

相关模型来研究在小鼠代谢紊乱是特别美味的自助餐厅(caf)饮食:饮食干预更接近西方的饮食习惯比传统的高脂肪的饮食,因此创建一个夸张的肥胖表现型与葡萄糖耐受不良和炎症(27]。

在目前的研究中,我们分析了影响口服subchronic Ole和C57BL / 6小鼠jolahsd Ac-Ole美联储与caf饮食。

2。方法

2.1。饮食成分和化合物

标准(std)饮食的营养成分(Teklad全球18%的蛋白质啮齿动物的饮食,哈伦实验室开发。意大利乌迪内)和caf饮食报道在表1。Caf饮食饮食和商业食品是性病的混合物作为零食,巧克力,饼干,晶片。Ole (540 MW,溶解在水中的剂量0.037更易/公斤,相当于20毫克/公斤)及其半合成衍生物Ac-Ole (792 MW,溶解在玉米油剂量的0.025更易/公斤,相当于20毫克/公斤)得到描述(23]。

2.2。动物和治疗

雄性C57BL / 6小鼠jolahsd (四周岁)从哈伦购买实验室开发。,housed in a temperature (20–22°C) and humidity (64%) controlled animal room and maintained on a 12 : 12 h light/dark cycle. After 2 weeks of quarantine the mice were divided into four separate groups (在每组)等于平均体重的(g):用std饮食的老鼠(std),与caf饮食的老鼠(caf),老鼠与caf饮食补充每日口服Ole(0.037更易/公斤;指定OLE),老鼠与caf饮食补充每日口服Ac-Ole(0.025更易/公斤;名叫Ac-OLE)。性病的饮食(哈伦实验室开发),建议对于这个应变的老鼠,被用来控制(A)分析caf饮食和(b)的影响,探讨奥立和Ac-Ole治疗的影响。动物的所有组收到相同的车辆用于peracetylated化合物,有免费的食物和水。每一天,奥立和Ac-Ole之前准备的新管理和添加到caf饮食丸:这是检查每个老鼠摄取的食物包含每日剂量的Ole和Ac-Ole。食物摄入量计算每周减去总不摄取的食物食物的整除添加到每个笼子里。体重,nasoanal(一)长度和周长的腰,所有的动物都记录在每周的时间间隔。在治疗结束时,通宵禁食后,老鼠深麻醉tiletamine腹腔注射盐酸,盐酸zolazepam (Zoletil、Virbac、法国)剂量80毫克/公斤,和盐酸medetomidine (Domitor、猎户座公司、芬兰)剂量为6.6毫克/公斤。心脏静脉穿刺获得的血液样本和收集到的血液收集管(Vacuette,他一一Bio-One GmbH坏Haller Str。32岁4550 Kremsmunster,奥地利)包含K₃edta。整个肝、腹部脂肪、胸主动脉、肾和肺被移除和体重,然后在正常的生理盐水洗,随即中性缓冲福尔马林固定在10% (Sigma-Aldrich开发。意大利米兰)。所有的努力都是尽量减少在这项研究中使用的动物数量和他们的痛苦。

2.3。生物化学分析

血液样本,收集的治疗,在1700 g离心10分钟在室温和血清是储存在−20°C到使用。通过使用商业试剂(西门子医疗诊断开发。,Milan, Italy) and an automated biochemistry analyzer (Dimension EXL, Siemens Healthcare Diagnostics s.r.l.) the levels of basal glucose, triglycerides, total cholesterol, low density lipoproteins cholesterol (LDL), high density lipoproteins cholesterol (HDL), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) were determined. The concentration of insulin and leptin was measured using ELISA kits (Rat/Mouse Insulin ELISA Kit; Mouse Leptin ELISA Kit, EMD Millipore Corporation, Darmstadt, Germany) according to the manufacturers’ instructions. Approximate insulin resistance (IR) was calculated using the homeostasis model assessment (HOMA)-IR using the following formula: [glucose (mmol/L) × insulin (μU /毫升))/ 22.5 (28]。

2.4。组织病理学研究

组织样本通过分级乙醇脱水后被嵌入在石蜡系列二甲苯紧随其后。几个部分(厚度4 - 5μ米)从每个石蜡块切割,安装在幻灯片,deparaffinization和补液后,被苏木精和伊红染色根据标准方法在光学显微镜下组织学评估。在每个老鼠的肝脏,脂肪变性是评估通过计算的百分比有液泡的细胞。每个肝两个不同的部分进行评估,他们每个人减少腺的沿着主要的轴。所有细胞的每个部分进行评估。的Gomori三色的染色是用来检测肝纤维化29日]。

2.5。统计分析

结果表示为平均值±标准偏差(SD)。相对于体重的数据,naso-anal长度、周长的腰,食品消费,能量摄入、肝脏重量,和血液和临床化学参数进行了分析使用σ情节版本12 (Systat软件,Inc .)。单向方差分析之后,图基多重比较测试进行不同的治疗组。组之间的差异被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。奥立和Ac-Ole预防身体和腹部脂肪增加的体重

老鼠被喂食了15周性病,caf,或与Ole或Ac-Ole caf饮食补充。在实验期间,老鼠没有任何痛苦和无显著差异的迹象出现在血液参数(表末尾的治疗2)。体重增加在所有组,按照生理成长的老鼠(图1(一))。在CAF的老鼠,这个增幅明显高于性病(图1(一),),与一个增强腹部周长(图1 (b),)和腹部脂肪的增加(图1 (c),)。caf饮食的补充和Ole Ac-Ole减少体重增加(图1(一),),以及最后腹部腰围和腹部脂肪(数字1 (b)和1 (c),和、职责)。四组之间的食物摄入没有差别在实验期间,而显著增加的能量摄入是由caf饮食(表3,),两种化合物的加入没有造成重大变化在OLE和Ac-OLE-treated组相比,CAF组(表3)。

3.2。Ole和Ac-Ole治疗阻止脂质积累在肝脏和其他组织

肝脏重量显著增加在CAF (g)和性病(g)。治疗和Ole Ac-Ole阻止肝肿大,明显的重量值,绝对和规范化的体重,类似于性病的老鼠(数字2(一个)和2 (b))。组织学分析四组的肝组织部分代表的动物图所示2 (c)和脂肪变性报道在图的定量2 (d):caf的饮食诱导脂肪变性,大大减少在OLE和Ac-OLE组。炎性细胞浸润,无显著差异可检测的四组动物;事实上,在所有的老鼠只有轻微和灶性淋巴细胞浸润在门户三合会被检测到。Gomori染色表明缺乏纤维化在所有四组动物(数据没有显示)。Caf饮食诱导没有检测到其他研究组织(图的差异3)。

3.3。Ole和Ac-Ole血清血脂水平的影响

Caf喂老鼠表现出更高水平的血浆,高密度脂蛋白,低密度脂蛋白胆固醇比美联储性病老鼠(表4)。奥立和Ac-Ole补充caf饮食决定增加这样的水平较低,有趣的是,低密度脂蛋白胆固醇水平维持在正常范围内描述为这些动物。没有观察到显著差异水平的血浆的甘油三酯(表4)。此外,caf饮食诱导海拔ALT和AST水平相比,性病。治疗后Ole,只有ALT水平回到性病的值,而Ac-Ole决定减少酶(表4)。然而,血清转氨酶水平保持在正常范围内的四个组的老鼠。

3.4。奥立和Ac-Ole减少葡萄糖、胰岛素和瘦素水平以及Caf饮食引起的胰岛素抵抗

空腹血糖水平略但明显高于CAF动物与性病饮食的老鼠相比,虽然仍在正常范围内(图4)。相反,OLE和Ac-OLE组织类似于性病(图显示值4)。有趣的是,胰岛素水平明显高于在CAF老鼠相比性病(图组4,),而在OLE和Ac-OLE动物,他们相比CAF组明显降低(图4,)。HOMA-IR,用作衡量胰岛素敏感性,表明CAF集团统计上显著的增加胰岛素抵抗与性病组(图4,),而补充的Ole和Ac-Ole caf饮食逆转这种效果(图4,对CAF)。也瘦素含量明显改变了CAF相比性病老鼠(图4,);再次,低水平观察治疗组与Ole或其peracetylated导数(图4,对CAF)。

4所示。讨论

多酚类化合物的特级初榨橄榄油被施加一系列的有利影响,主要是由于他们的抗氧化活性。大量的研究在体外和在活的有机体内实验模型的活动都集中在Ole揭示一系列大型的生物效应当作为单一化合物或酚类提取物的混合物从橄榄油核果或离开4,6,7,17]。鉴于可能使用在医药领域作为单药或作为食品添加剂,我们已经在我们实验室合成和测试peracetylated导数Ole (23,25,26]。Peracetylation和脱乙酰作用自然发生在细胞由于线粒体乙酰辅酶a依赖酶的活动30.- - - - - -32]。已经证明,无保护的药物,如n -芳香族化合物,对细胞内以限制其负面生物效应(30.]。同样,peracetylated天然化合物如peracetylated白藜芦醇或peracetylated epigallocatechin-3-gallate可以作为高活性化合物,因为他们是细胞内脱去乙酰基(33]。因为peracetylation提高化学稳定性和渗透通过膜在不影响运输途径,细胞内脱乙酰作用导致一个增广剂量无保护的天然有效成分的细胞内介质(25,26,32]。

我们之前报道奥立和Ac-Ole的有利影响在体外。在这项研究中,他们被调查在活的有机体内分析了影响与caf饮食引起的代谢变化。这个减肥法是由脂肪和碳水化合物的混合物,类似于一种更好的方式西方饮食习惯与传统猪油为主高脂肪饮食(27]。事实上,老鼠与caf饮食制定代谢综合征与高脂肪饮食比美联储更严重(34]。

在我们的研究中,这种饮食的老鼠15周了体重增加与组织学肝脂肪变性的迹象,高血清的总水平和低密度脂蛋白胆固醇和高胰岛素血。只有轻微的变化,转氨酶水平在正常范围内观察,可能由于暴露于这种饮食的有限时间内,在其他研究已经报道22]。有趣的是,在CAF小鼠胰岛素水平的增加似乎重现的知名阶段血糖normoglycemia观察在肥胖个体的发展糖尿病2 (DM2)。caf喂老鼠,0.037更易管理/公斤/天的Ole和0.025更易Ac-Ole /公斤/天,确定以下几点:(a)减少体重增加由于小腹部脂肪组织,脂肪的积累与不变食物摄入增加;(b)显著下降的宏观和微观脂肪变性;(c)低水平的血清脂质、归一化低密度脂蛋白胆固醇的水平;(d)修正原生质的葡萄糖水平没有增加胰岛素水平升高,与正常HOMA-IR有关。

在最近的一项研究中,范德Stelt et al。35]表明,高剂量的Ole补充(758毫克/公斤体重)与高脂肪饮食的老鼠导致体重下降,血清脂质、肝脂质积累,和肝脏重量后12周的治疗。在我们的研究中,相同的结果观察使用更低剂量的Ole或Ac-Ole(20毫克/公斤体重)。预防体重增加动物(小鼠或大鼠)喂高脂肪饮食没有作用于食物摄入也报道使用类似剂量的Ole在类似的实验条件36,37]。在我们的研究中,没有行动观察食物摄入量当Ole添加单一化合物,同时减少时发现橄榄叶酚提取测试(38),可能由于芹黄素的存在(39,40]。的热量摄取OLE和Ac-OLE团体对性病的风险高但他们没有增加体重;我们可以假设Ole和Ac-Ole法案通过增加能量消耗和/或减少能源保留,通过调节基因的表达参与脂肪形成和生热作用38]。我们目前的数据表明,相同的预防体重增加获得较低剂量的Ac-Ole(0.025和0.037更易与Ole /公斤)。进一步研究基因表达谱修正的化合物将有助于识别分子途径参与这样一个效果。也防止肝脂肪变性所Ole已经被描述在动物模型21,22]。至于体重增加保护行动,一个完全相同的效果在我们使用Ac-Ole实验模型。至于anti-flogistic和在体外抗肿瘤的效果(25,26,41,42),这个半合成化合物展示了高功效。

最有趣的发现目前研究中,在我们看来,似乎这些化合物的代谢影响。在实验模型中,暴露在caf的饮食决定显著增加总和低密度脂蛋白胆固醇水平。Ole和Ac-Ole治疗能够部分阻止这样的效果,最重要的是,低密度脂蛋白胆固醇水平正常化。Andreadou et al。43,44]表明,Ole(20毫克/公斤)降低胆固醇和甘油三酯水平hypercholesterolemic兔子。相反,我们发现在甘油三酯没有显著变化,可能是因为在这个治疗超过15周的老鼠都必须得到这样变更(22]。

没有重大修改已经在caf指出美联储关于血糖小鼠概要文件。然而,产生胰岛素水平高于与性病饮食的老鼠,以便我们可以假设这是平行增加胰岛素分泌,中和caf饮食的影响。治疗和Ole Ac-Ole获得相同的结果与胰岛素水平维持在正常范围内,与正常化HOMA-IR的值。在缺乏euglycemic血糖钳,它不可能完全证明增加胰岛素敏感性的发生,假设在其他研究用橄榄叶多酚(19]。另一个可能性是正常的胰岛素水平取决于体重增加的缺乏。在任何情况下,然而,我们认为,预防与长时间暴露于高胰岛素血症相关的损伤特征与代谢综合征相关的病理,DM2,肥胖值得强调。Ole(或Ac-Ole)之间的干扰和caf饮食的物质中元素(以及任何形式的商业饮食中使用这种研究)不能被排除在外。

5。结论

总之,这些结果表明,在本实验模型的代谢造成的损害caf饮食,Ac-Ole的有利影响,施加在摩尔比Ole剂量更低。进一步的研究,包括政府不同剂量的Ac-Ole甚至短时间将允许描述分子机制参与这样的行动,针对的潜在使用这种化合物在人类代谢疾病的预防。

伦理批准

这项研究获得了当地机构动物保健和使用委员会批准,依照当前的立法进行了动物实验在意大利和欧盟规定(O.J.提到过L358/1 12/18/1986)。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的基金会Umberto Di马里奥ONLUS。沃里马西莫Lepore支持共同提供资金资助来自欧盟委员会、欧洲社会基金和卡拉布里亚地区。作者感谢博士尼古拉·科斯塔的管理动物的技术援助。

引用

1. w·c·威利•f•麻袋,a Trichopoulou et al .,“地中海饮食金字塔:健康饮食的文化模型,”美国临床营养学杂志》上,卷61,不。6、补充,页1402 - 1406年代,1995年。视图:谷歌学术搜索
2. c·l·黄和b . e . Sumpio橄榄油,地中海饮食,心血管健康,”美国外科医生杂志》上,卷207,不。3、407 - 416年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r . j . Widmer a . j .诡计l . o . Lerman和a . Lerman“地中海饮食,其组件和心血管疾病,”美国医学杂志》上,卷128,不。3、229 - 238年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. s . n . El和s Karakaya“油橄榄树(齐墩果欧洲公司叶子:潜在的对人体健康有益的影响,”营养评价,卷67,不。11日,第638 - 632页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s . h .奥马尔”Oleuropein橄榄油和其药理作用。”Scientia Pharmaceutica,卷78,不。2、133 - 154年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . Cicerale l·卢卡斯,河,“生物活性的酚类化合物存在于初榨橄榄油,”国际分子科学杂志》上,11卷,不。2、458 - 479年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. s . Granados-Principal j·l·Quiles c . l . Ramirez-Tortosa p . Sanchez-Rovira和m . c . Ramirez-Tortosa”Hydroxytyrosol:从实验室调查到将来的临床试验,”营养评价,卷68,不。4、191 - 206年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. s . Bulotta m . Oliverio d Russo, a .普•罗科皮,“oleuropein及其衍生物的生物活性”天然产物k·g·Ramawat和j . m . Merillon Eds。,pp. 3605–3638, Springer, Heidelberg, Germany, 2013.视图:谷歌学术搜索
9. b·巴巴罗g . Toietta r . Maggio et al .,“olive-derived茶多酚oleuropein对人类健康的影响,”国际分子科学杂志》上,15卷,不。10日,18508 - 18524年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. H.-W。褐色,k·l·塔克,即Stupans, p . j . Hayball”同时测定oleuropein和hydroxytyrosol鼠血浆用液相色谱荧光检测,”《色谱B:分析技术在生物医学和生命科学,卷785,不。1,第191 - 187页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. p . Del身心合一迪托,a·柯蒂斯,n .切利l .维d . Rotilio,“液体chromatography-tandem oleuropein及其代谢物的质谱分析hydroxytyrosol在口服后大鼠血浆和尿液,”《色谱B:分析技术在生物医学和生命科学,卷785,不。1,47-56,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. f . Visioli a波里,c .胆”抗氧化剂和其他生物活性的酚类橄榄和橄榄油,”药用研究评论,22卷,不。1,第75 - 65页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. s . Cicerale l . j .卢卡斯,r·s·j·基斯特“抗菌、抗氧化剂和抗炎酚醛活动在特级初榨橄榄油,”当前生物技术的观点,23卷,不。2、129 - 135年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. h . Jemai a . El Feki, s . Sayadi”治疗糖尿病药和抗氧化剂hydroxytyrosol和oleuropein alloxan-diabetic橄榄叶的老鼠,”农业与食品化学杂志》上卷,57号19日,8798 - 8804年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s . h .奥马尔”、心血管和神经保护作用的oleuropein橄榄,”沙特医药杂志,18卷,不。3、111 - 121年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. Andreadou, e . Mikros k埃尼迪斯et al .,“Oleuropein防止doxorubicin-induced心肌病干扰信号分子和心肌细胞新陈代谢,”分子和细胞心脏病学杂志》上卷。69年,4-16,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s . Bulotta m . Celano s m . Lepore t . Montalcini那里,a . Pujia和d . Russo”的有利影响橄榄油酚醛组件oleuropein hydroxytyrosol:专注于预防心血管和代谢疾病,”转化医学杂志》,12卷,不。1,第219条,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·冈萨雷斯,a . Zarzuelo m·布莱恩j . m . p . Utrilla j .吉梅内斯和Osuna,“橄榄叶血糖过低的活动,”足底》,卷。58岁的没有。6,513 - 515年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m . de烈性黑啤酒,j·g·b·Derraik c·m·布伦南et al .,“橄榄(齐墩果欧洲公司l .)叶多酚改善胰岛素敏感性的中年超重男人:一项随机,安慰剂对照,交叉试验。”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。第三条ID e57622, 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 崔y, y和t .公园,“老鼠oleuropein王亚南:由基因表达分析所揭示的机制,”生物技术杂志,5卷,不。9日,第960 - 950页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国公园,y崔S.-J。嗯,s . k . Yoon和t .公园,“Oleuropein变弱肝脂肪变性引起的高脂肪饮食的老鼠,”肝脏病学杂志,54卷,不。5,984 - 993年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. w·s·w·Kim户珥,t . z李et al .,“Oleuropein防止肝病的进展到肝纤维化小鼠高脂饮食引起的,”实验和分子医学,46卷,不。4篇文章e92 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. a .普•罗科皮,g . Sindona m . Gaspari n·科斯塔和m . Nardi“化学催化方法peracylation oleuropein及其水解的产物,“国际专利。PCT / IT2008/000303 2008。视图:谷歌学术搜索
24. 答:普•罗科皮,美国Alcaro m . Nardi et al .,“合成、生物评价和分子建模oleuropein及其半合成衍生物作为环氧酶抑制剂,”农业与食品化学杂志》上卷,57号23日,第11167 - 11161页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. s . Bulotta r . Corradino m . Celano et al .,“抗增殖和抗氧化剂oleuropein对乳腺癌细胞的影响及其半合成peracetylated衍生品”食品化学,卷127,不。4、1609 - 1614年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . Bulotta r . Corradino m . Celano et al .,“抗氧化剂和抗生长行动peracetylated oleuropein在甲状腺癌细胞,”分子内分泌学杂志》,51卷,不。1,第189 - 181页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. b . p . Sampey a . m . Vanhoose h . m .温菲尔德et al .,“食堂饮食是一个健壮的人类与肝脏脂肪代谢综合征炎症模型:高脂肪饮食相比,“肥胖,19卷,不。6,1109 - 1117年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. j . h, h . s . Lim, y . r . Heo。”莎莎北欧化工叶萃取精华改善胰岛素抵抗通过调节炎症细胞因子分泌高脂肪食源性肥胖C57 / BL6J老鼠,”营养研究和实践,4卷,不。2、99 - 105年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g . Gomori”快速一步三色的污点。”美国临床病理学杂志》上,20卷,不。7,661 - 664年,1950页。视图:谷歌学术搜索
30. c . m .国王和i . b . Glowinski“乙酰化、脱乙酰作用和acyltransfer”环境健康展望卷,49 43-50,1983页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. j·d·兰伯特唱,j .香港et al .,“Peracetylation的epigallocatechin-3-gallate加强体外生物活性和生物利用度,”药物代谢和处理,34卷,不。12日,第2116 - 2111页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d·科林·a . Lancon d戴et al .,“白藜芦醇的抗增殖活动及相关化合物在人类肝细胞HepG2细胞产生与生化细胞干扰了荧光分析,“Biochimie,卷90,不。11 - 12,1674 - 1684年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. s c·李,w . k . Chan和t·w·李,“绿茶多酚的药物前体的影响(-)-epigallocatechin-3-gallate androgen-independent前列腺癌生长的体内,“营养和癌症,60卷,不。4、483 - 491年,2008页。视图:谷歌学术搜索
34. t . s . Higa, a . v . Spinola m . h . Fonseca-Alaniz和f·s .安娜伊万格丽斯塔,“比较自助餐厅和高脂饮食诱导的小鼠代谢障碍,”国际期刊的生理学、病理生理学和药理学》第六卷,没有。1,47-54,2014页。视图:谷歌学术搜索
35. van der Stelt, e . f . Hoek-van窝边境,h·j·斯沃茨et al .,“营养补充oleuropein防止高脂肪食源性肥胖的老鼠,”《功能性食品,14卷,第715 - 702页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. h . Poudyal f·坎贝尔,l·布朗“橄榄叶提取物减弱心脏、肝脏和高碳水化合物的代谢变化,高fat-fed老鼠,”营养学杂志》,卷140,不。5,946 - 953年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. n . Kuem s . j .歌曲,j . w . Yun r . Yu和t .公园,“Oleuropein变弱内脏肥胖的脂肪食源性肥胖老鼠通过调制WNT10b——galanin-mediated信号,”分子营养与食品研究,卷。58岁的没有。11日,第2176 - 2166页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. y沈,s . j .的歌,n . Keum和t .公园,“橄榄叶提取物在高脂饮食小鼠肥胖变弱调制分子的表达参与脂肪形成和生热作用,”以证据为基础的补充和替代医学文章ID 971890卷,2014年,12页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. o . Benavente-Garcia j·卡斯蒂略,j . Lorente a . Ortuno和j·a . Del Rio”酚类物质提取的抗氧化活性齐墩果欧洲公司l .叶子。”食品化学,卷68,不。4、457 - 462年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. 周宏儒。Myoung、g . Kim和K.-W。南,“芹黄素分离的种子白苏子布里顿var crispa (Benth)抑制食物摄取在C57BL / 6 j小鼠,”档案调药的研究,33卷,不。11日,第1746 - 1741页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. d . Impellizzeri e·埃斯波西托大肠Mazzon et al ., "的影响oleuropein糖苷配基,一个橄榄油化合物,在小鼠模型carrageenan-induced胸膜炎,”临床营养,30卷,不。4、533 - 540年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. d . Impellizzeri e·埃斯波西托大肠Mazzon et al .,“多酚的影响存在于橄榄油、oleuropein糖苷配基,在实验小鼠脊髓损伤模型,”生化药理学,卷83,不。10日,1413 - 1426年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. Andreadou, e . k . Iliodromitis大肠Mikros et al .,“橄榄组成oleuropein展品anti-ischemic、抗氧化和降血脂药效果在麻醉兔,“营养学杂志》,卷136,不。8,2213 - 2219年,2006页。视图:谷歌学术搜索
44. 即Andreadou, d·贝纳,p . Efentakis et al .,“天然橄榄成分oleuropein诱发心脏保护在正常和cholesterol-fed兔子:营养与预处理,”足底》,卷81,不。8,655 - 663年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2015里马西莫Lepore等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。