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国际内分泌学杂志
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国际内分泌学杂志/2015年/文章
特殊的问题

调节脂质代谢

把这个特殊的问题

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体积 2015年 |文章的ID 281756年 | https://doi.org/10.1155/2015/281756

巴特案发,Urszula Florczyk、Katarzyna Pietraszek-Gremplewicz Alicja Jozkowicz,约瑟夫Dulak, ”mir - 378 a的作用在新陈代谢,血管生成,生物学和肌肉”,国际内分泌学杂志, 卷。2015年, 文章的ID281756年, 13 页面, 2015年。 https://doi.org/10.1155/2015/281756

mir - 378 a的作用在新陈代谢,血管生成,生物学和肌肉

巴特案发,1 Urszula Florczyk,1 Katarzyna Pietraszek-Gremplewicz,1 Alicja Jozkowicz,1 和 约瑟夫Dulak1

1医学生物技术学系学院生物化学、生物物理学和生物技术,Gronostajowa 7日盖隆大学,30 - 387克拉科夫,波兰

学术编辑器:Young-Ah月球
收到了 2015年10月15日
接受 2015年11月30日
发表 2015年12月29日

文摘

微RNA - 378 a (mir - 378 a,以前称为mir - 378)是一个小的非编码RNA分子能够调节基因的表达在转录后的水平。两个成熟的链,mir - 378 a - 3 - p和mir - 378 a - 5 - p,来自第一内含子的过氧物酶体proliferator-activated受体γ,共激活剂1β(ppargc1b)基因编码PGC-1β。嵌入的序列转录监管机构的氧化能量代谢意味着mir - 378 a参与代谢途径,线粒体能量体内平衡,和相关的生物过程,如肌肉发展,分化和再生。另一方面,调制proangiogenic的表达血管内皮生长因子等因素,而,或interleukin-8影响炎症反应,并影响肿瘤抑制,如SuFu Fus-1, mir - 378——一个被认为是一个在肿瘤血管生成网络的一部分。在后者,mir - 378 a可以唤起广泛的行动,提高细胞存活率,减少细胞凋亡,促进细胞迁移和入侵。本文描述了当前知识mir - 378 a连接氧化/脂质代谢、肌肉生物学和血管形成。

1。介绍

细胞代谢调节每个细胞的生长和功能和整个有机体是指化学转换和酶催化反应能源生产和能源利用的碳水化合物,蛋白质和脂质。在新陈代谢最活跃的器官是肝、脑、肠、肾脏和心脏(1- - - - - -3]。虽然在骨骼肌代谢反应速率较低,他们约占总能源消耗的20%由于总体重50 - 60%贡献(3]。据报道几种小分子核糖核酸代谢相关控制流程如胰岛素分泌(miR-9, mir - 375),脂肪细胞分化(mir - 143),脂肪酸代谢(mir - 122)和肌细胞生成(miR-1, mir - 133 a, mir - 133 b和mir - 206)(了4])。潜在的意义也是mir - 378 a,位于基因编码主代谢调节剂,过氧物酶体proliferator-activated受体γ,共激活剂1β(PGC-1β)[5]。mir - 378被发现影响脂质和异型生物质的代谢,脂质存储、线粒体功能,转向一个糖酵解途径(Warburg效应)5,6]。此外,它会影响肌肉分化通过调节肌原性的抑制因子,MyoR [7]。因为营养供应代谢过程是一个循环,代谢活跃的组织需要血管密度高。最近,据报道,mir - 378 a调节肿瘤血管生成主要是通过抑制肿瘤抑制SuFu和Fus-18,9]。因此,越来越多的证据表明mir - 378作为一个中介的角色控制相互依赖的过程,如新陈代谢,肌肉分化/再生和血管生成。

2。小分子核糖核酸

小分子核糖核酸(microrna;大鹏)是小非编码RNA分子平均21 - 22个核苷酸长度可调节基因的表达的转录后的目标主要是(3′UTR) 3′端非翻译区mrna。然而,microrna的目标站点也发现在人类信使rna 5′UTR区域的10]。由于他们的发现秀丽隐杆线虫1993年(11],microrna目前可以被认为是强有力的玩家在发展等广泛的生物学过程,分化,细胞防御机制等等。保守估计超过30%的mRNA表达受microrna [12,13]。然而,其他人认为,甚至高达60%的mRNA表达microrna的目标(14]。microrna通常位于编码基因的内含子或非编码序列,但也可位于外显子。Intronic microrna与宿主基因mRNA表达源自共同的RNA转录(15,16]。其他microrna也可以有自己的推动者,这使独立表达,或者可以在集群中组织共享一个共同的转录调节(17,18]。

microrna转录RNA聚合酶II-dependent [17]。的microrna在自己的基因,编码的主要microrna的成绩单(pri-miRNA)长几个碱基,而microrna intronic地区的其他基因编码(miRtrons)短的成绩单。内切核糖核酸酶的microrna的循环切除来自pri-miRNA drosha / DGCR8(微处理器复杂)和一个发夹叫做pre-miRNA出口从细胞核exportin-5 Ran-GTP依赖的方式(19]。一个内切核糖核酸酶帽子消除了发夹从pre-miRNA循环序列,创建一个双链microrna的双工。根据microrna的双工的相对稳定,一个或更多的很少,两股可以合并在一个multiprotein RNA-induced沉默复杂(RISC)。当完美的microrna的序列及其目标站点之间的配对,信使rna由蛋白质裂解RISC叫作argonaute(前)的一部分。如果配对部分,deadenylation信使rna通过招聘GW182 CCR4-NOT复杂的蛋白质在RISC和多聚腺苷酸尾发生丢失,离开信使rna核糖核酸酶活性,泛素化,信使rna降解。另外,miRNA-induced RISC的翻译也会导致压抑等机制,例如,促进核糖体下降mRNA转录或不稳定的mRNA结合帽蛋白(图1)(综述(20.,21])。


图1
microrna的生物转化。microrna是基因的mRNA转录的转录聚合酶II pre-miRs。内切核糖核酸酶drosha和DGCR8特许权pre-miRs从主记录。由exportin-5 Pri-miRs出口离原子核。一个内切核糖核酸酶帽子处理pre-miRNA并删除头发循环序列,创建一个双链microrna的双工。可以包含在一个或两个链RNA-induced沉默复杂的RISC,它允许的microrna的抑制翻译目标信使rna或裂开mRNA和导致退化。miRNA-induced RISC可以通过三种方式作用于他们的目标。当完美的microrna的序列及其目标站点之间的配对,信使rna是裂解(A),如果配对部分deadenylation的信使rna通过招聘CCR4-NOT复杂的发生和多聚腺苷酸尾丢失,离开mRNA容易核糖核酸酶活性和信使rna降解(B)。作为第二行动当配对方式并不完美,miRNA-induced RISC也能导致镇压翻译对翻译起始或进一步措施通过阻断等机制,例如,促进核糖体下降mRNA转录或不稳定的mRNA帽结合蛋白(C)。

3所示。mir - 378 a:基础知识

mir - 378 a是嵌入的第一个内含子ppargc1b基因编码PGC-1β(5]。pre-miR产生一个前导链(mir - 378 - a - 3 - p,先前对小鼠序列id: mmu - mir - 422 b, mmu - mir - 378和mmu - mir - 378 - 3 - p;人类:hsa - mir - 422 - b和hsa - mir - 378)和一名乘客链(mir - 378 a - 5 - p,先前对小鼠序列id: mmu - mir - 378, mmu-miR-37 ,mmu - mir - 378 - 5 - p;对人类:hsa - mir - 378和hsa-miR-37 )。microrna - 378 a - 3 - p成熟链在2004年被首次发现在人类(原来叫mir - 422 b) [22]。最近,其他大鹏与其他相似的序列但本地化基因组中被发现和命名:mmu - mir - 378 b, c, d鼠标和hsa - mir - 378 b, c, d1, d2, e, f, g, h, i, j在人类23- - - - - -27)(表1)。在人类中,mir - 378 a是迄今为止最mir - 378的表达序列,与7030年读每百万,78年实验深度测序,与101年相比,3220年读每百万,42 - 72年其他形式的实验,分别。在老鼠身上,mir - 378 - a和mir - 378 b也有类似的表达水平,在11700年和11000年读每百万(miRBase版本21,2015年9月)28]。mir - 378 a的顺序成熟链之间高度保守的物种,mir - 378 - a - 5 - p链是相同的人类和老鼠和mir - 378 - 3 - p链只有一个核苷酸(表中不同2)[6,27]。
的名字 成熟的链 以前的ID 序列 位置 宿主基因
人类
hsa - mir - 378 a hsa - mir - 378 a - 5 - p mir - 378 5′- cuccugacuccagguccugugu-3′ chr5: 149732825 - 149732890 PPARGC1B
hsa - mir - 378 - a - 3 - p mir - 422 b 5′-cuggacuuggagucagaaggc-3′ chr5: 149732825 - 149732890 PPARGC1B
mir - 378
hsa - mir - 378 b hsa - mir - 378 b 5′-cuggacuuggaggcagaa-3′ chr3: 10330229 - 10330285 ATP2B2
hsa - mir - 378 c hsa - mir - 378 c 5′-cuggacuuggagucagaagagugg-3′ chr10: 130962588 - 130962668 - - - - - -
hsa - mir - 378 d - 1 hsa - mir - 378 d 5′-cuggacuuggagucagaaa-3′ chr4: 5923275 - 5923328 - - - - - -
hsa - mir - 378 d - 2 hsa - mir - 378 d 5′-cuggacuuggagucagaaa-3′ chr8: 93916022 - 93916119 PDP1
hsa - mir - 378 e hsa - mir - 378 e 5′-cuggacuuggagucagga-3′ chr5: 170028488 - 170028566 DOCK2
hsa - mir - 378 f hsa - mir - 378 f 5′-cuggacuuggagccagaag 3′ chr1: 23929070 - 23929147 - - - - - -
hsa - mir - 378 g hsa - mir - 378 g 5′-cugggcuuggagucagaag-3′ chr1: 94745860 - 94745900 LINC01057
hsa - mir - 378 h hsa - mir - 378 h 5′-cuggacuuggugucagaugg-3′ chr5: 154829458 - 154829540 FAXDC2
hsa - mir - 378 - i hsa - mir - 378 - i 5′-cuggacuaggagucagaagg-3′ chr22: 41923222 - 41923297 TNFRSF13C
hsa - mir - 378 j hsa - mir - 378 j 5′-cuggauuuggagccagaa-3′ chr17: 37614931 - 37615039 DDX52
小鼠
mmu - mir - 378 a mmu - mir - 378 a - 5 - p mir - 378 5′- cuccugacuccagguccugugu-3′ chr18: 61397835 - 61397900 PPARGC1B
mmu - mir - 378 - a - 3 - p mir - 378 5′-cuggacuuggagucagaagg-3′ chr18: 61397835 - 61397900 PPARGC1B
mmu - mir - 378 b mmu - mir - 378 b 5′- cuggacuuggagucagaaga-3′ chr11: 88352773 - 88352864 MSI2
mmu - mir - 378 c mmu - mir - 378 c 5′-cuggacuuggagucagaagc-3′ chr14: 46954830 - 46954928 SAMD4
mmu - mir - 378 d mmu - mir - 378 d 5′-cuggccuuggagucagaaggu-3′ chr10: 126710282 - 126710391 - - - - - -
“ ”标志是指核苷酸位置没有出现在小鼠和大鼠mir - 378 a - 3 - p成熟的序列,这是人类序列中成熟。
表1
mir - 378变异的分类。来源:miRBase, 2015年9月21日版28]。种子序列(定义为核苷酸2 - 8成熟的microrna的microrna的5′端)是粗体显示的。
物种 的名字 序列
人类 hsa - mir - 378 a - 5 - p 5′- cuccugacuccagguccugugu-3′
hsa - mir - 378 - a - 3 - p 5′-cuggacuuggagucagaaggc-3′
鼠标 mmu - mir - 378 a - 5 - p 5′- cuccugacuccagguccugugu-3′
mmu - mir - 378 - a - 3 - p 5′-cuggacuuggagucagaagg•3′
老鼠 优化- mir - 378 a - 5 - p 5′- cuccugacuccagguccugugu-3′
优化- mir - 378 - a - 3 - p 5′-cuggacuuggagucagaagg•3′
猪 ssc - mir - 378 - 1 5′-cuggacuuggagucagaaggc-3′
牛 bta - mir - 378 - 1 5′-cuggacuuggagucagaaggc-3′
Thirteen-lined地松鼠 itr - mir - 378 a 5′-cuggacuuggagucagaaggc-3′
表2
mir - 378 a是物种之间高度保守的。来源:miRBase, 2015年9月21日版28]。种子序列(定义为核苷酸2 - 8成熟的microrna的microrna的5′端)是粗体显示的。

PGC-1β能量代谢的可能调节几个方面如线粒体生物起源、生热作用,葡萄糖和脂肪酸代谢(6]。mir - 378 a的两条链与PGC-1 coexpressedβ如图所示,例如,在肝脏和脂肪细胞分化[6,29日]。mir - 378 a的coexpression宿主基因意味着他们可能共享相同的转录激活物,和mir - 378作为PGC-1可能参与类似的过程β。因此,高水平的(猪)mir - 378 - 1(表2)表达在发展肌肉,产后肌肉、心肌和褐色脂肪组织(29日,30.]。

迄今为止,只有数量有限的mir - 378——一个目标,可以预测的基础上在网上分析与实验验证。然而,后者意味着mir - 378 a的作用线粒体能量体内平衡,糖酵解,骨骼肌在肿瘤血管生成和发展和其他进程(表3)。
mir - 378 - a - 3 - p mir - 378 - 5 - p 两个/未指明的
目标 函数 目标 函数 目标 函数
新陈代谢
NRF1(42] 线粒体功能的关键调节器 CYP2E1(41] 参与乙酰辅酶a转换成葡萄糖 cEBPα(27] 转录因子,促进瘦素的表达
TPM2(44] 参与atp酶活动的监管 犯错γ(5] 参与氧化代谢的控制 cEBPβ(27] 基因的转录因子,调节免疫和炎症反应
IGF1R(57] 酪氨酸激酶受体,介导igf - 1的影响 GABPα(5] 参与控制的氧化代谢,核控制线粒体功能
RORA基因(69年] 孤儿受体,可能参与昼夜节律 国内生产总值(67年] 酶参与GDP-mannose生产
LDHA(44] 参与了乳酸循环 DDAH(44] 参与从瓜氨酸的合成精氨酸
板条箱(6]# 催化碱和辅酶A之间的酰基组交换 LDHA(44] 参与了乳酸循环
MED13(6] 组成部分中介复杂(转录共激活剂)
肌肉分化和再生
MyoR(7] 压制MyoD(因此肌发生) VIM(44] 细胞器的细胞骨架蛋白锚定位置 咕噜咕噜叫β(69年] 控制平滑肌肌动蛋白的转录
ACTN4(44] Nonmuscleα辅肌动蛋白同种型,细胞骨架蛋白 肌动蛋白(44] 细胞骨架蛋白,参与肌肉收缩
14-3-3 -γ(44] 监管蛋白高表达的肌肉 Hsp70.3(76年] 参与cytoprotective对压力的反应诱导刺激
CASP3(73年]® 参与激活细胞凋亡
CTGF(74年] 结缔组织生长因子
TGFβ1(74年] 参与细胞生长、增殖、分化和凋亡
IGF1R(57] 酪氨酸激酶受体,介导igf - 1的影响
MAPK(77年,78年] 参与细胞增殖、分化细胞生存和凋亡
血管生成
TOB2(88年] 抑制细胞周期蛋白D1 VEGF-A(89年] 诱导血管生成
SuFu(8] 参与抑制嘘通路
Fus-1(8] 参与和肿瘤抑制RNA绑定
FN1(112年] 受体结合整合素
伯灵顿(93年] 参与细胞凋亡,还存在激活
ITGB3(116年] 参与细胞粘附和细胞表面信号
VIM(116年] 参与锚定位置的细胞器
研究在人类执行( )、鼠标(#)或鼠(®)。
表3
mir - 378 a的已知的相互作用。

4所示。mir - 378 a的新陈代谢

能源生产的主要来源包括氧化葡萄糖的糖酵解紧随其后的丙酮酸氧化氧化细胞(或癌症中紧随其后的是乳酸发酵,Warburg效应)和β脂类物质的氧化,然后收益率更ATP每克碳水化合物的新陈代谢。代谢途径的复杂网络需要先进的监管信号分子和激素。

位置mir - 378 A的基因编码PGC-1β(5]意味着mir - 378 a参与代谢途径。不像它的同系物,PGC-1α,PGC-1的表达β不是高架在应对寒冷暴露31日),但发生在应对缺氧、运动、热量限制或老化(综述(32])。PGC-1β优先表达与组织线粒体含量相对较高,如心脏、骨骼肌,褐色脂肪组织(6]。2002年,PGC-1β第一只克隆,是调节肝脏在禁食(31日]。PGC-1β强烈激活肝核因子4 (HNF4)和PPARα这两个核受体对肝细胞的适应性是重要禁食的效果。这些发现可能暗示可能PGC-1的角色β在肝脏中糖质新生和脂肪酸氧化的监管(31日]。PGC-1β还参与调节能量消耗的途径或雌激素受体相关受体(错)33- - - - - -37]。自从microrna源于宿主基因的内含子可能调节被他们父母的基因编码的蛋白质和可能参与相同的机制(38- - - - - -40),mir - 378 a提出由PGC-1参与代谢途径的影响β(6]。

据报道,老鼠缺乏的第一个内含子ppargc1b基因(因此mir - 378 a)有更高的氧能力和线粒体功能(6]。这样的老鼠也表现出耐高脂肪诱导肥胖。他们发现了一个中介复杂单元13 (MED13),参与核受体信号,和肉碱乙酰转移酶(板条箱),线粒体酶参与脂肪酸的新陈代谢,mir - 378的目标- - - - 5 - p和mir - 378 - a - 3 - p,分别为(6]。这意味着mir - 378在脂类代谢起到监管的作用。mir - 378 - 5 - p调节细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1)参与的代谢,例如,药物和毒素(41]。

此外,它已经发现转录因子核呼吸因子- 1 (NRF-1),一些重要的表达的关键调节器线粒体代谢基因在调节细胞生长,抑制了mir - 378 - a - 3 - p (42]。因此,mir - 378 a可以被认为是细胞内线粒体功能的监管机构overexpressing mir - 378 a。

此外,mir - 378 - 5 - p抑制犯错的mrnaγ和GA-binding蛋白-α在乳腺癌,既与PGC-1交互β和一起控制氧化代谢(5]。这将导致减少三羧酸基因表达和耗氧量,增加乳酸生产,改变细胞的氧化糖酵解途径。这样,mir - 378 - 5 - p被认为是一个开关调节Warburg效应在乳腺癌(5]。此外,原位杂交实验的研究表明,mir - 378 - 5 - p的表达与乳腺癌的进展(5]。拟议中的调节作用,mir - 378 - 5 - p在Warburg效应与PGC-1的影响β,调节糖质新生和脂肪酸代谢后的禁食或剧烈运动31日]。由PGC-1 Coactivationβ犯错的α和PPARα在PGC-1使肌肉纤维β转基因小鼠更丰富的线粒体和高度氧化(43]。因此,这些动物都能运行更长时间和更高的工作负载(43]。

糖酵解增加利率和增加细胞增殖可以与乳酸生产乳酸脱氢酶(LDH)。LDHA被发现mir - 378 a的直接目标研究的Mallat et al。44]。这样,hsa - mir - 378 a - 3 - p压制细胞生长和增加针对LDHA细胞死亡。值得注意的是,hsa - mir - 378 a - 3 - p和hsa - mir - 378 - 5 - p有相反的影响LDHA表达式。LDHA显著下调mir - 378 - a - 3 - p超表达和调节mir - 378 - 5 - p超表达(44]。

此外,mir - 378也被认为是脂肪形成和脂质存储的一个重要因素。有一个复杂的家庭因素调节这些过程如胰岛素(45),胰岛素样生长因子(igf),胰高血糖素,甲状腺激素T3和T4(了46- - - - - -49])。如前所述,这是表明,mir - 378 - a -基因敲除小鼠不发胖后8周高脂肪饮食的6]。这些动物显示出增强线粒体脂肪酸代谢和胰岛素升高氧化能力的组织的目标(例如,肝脏、肌肉和脂肪组织)(6]。依照,结果表明,成熟的bta - mir - 378 - 1(表1牛)表达在更高水平高(或低)的脂肪(50]。同样,一个抑制mmu - mir - 378 - a - 3 - p和其宿主基因,PGC-1β类黄酮,非瑟酮降低脂肪的积累在肝脏42]。有趣的是,mmu - mir - 378 - 5 - p中表达下调的老鼠被喂食高脂肪的饮食后,为5个月(51]。此外,mir - 378 a是高度诱导在脂肪生成(29日]。超表达mir - 378 - 5 - 3 - p / p在脂肪生成增加CCAAT / enhancer-binding蛋白质的转录活动(cEBP)α和β,可刺激瘦素的表达,主要由脂肪细胞产生的激素控制体重的体内平衡29日)(审核(52,53])。另一方面,肿瘤坏死因子-α据报道,il - 6和瘦素的表达增加mir - 378 - a - 3 - p在人类脂肪细胞成熟在体外(54]。这些细胞因子主要在脂肪组织分泌和建议参与胰岛素抵抗的发展(55,56]。此外,mir - 378 a - 3 - p显示目标胰岛素生长因子- 1受体(IGF1R)和减少心肌细胞在心脏发育的一种蛋白激酶信号级联(57]。此外,在组织IGF1水平高(如成纤维细胞和胎儿的心),mir - 378 - 3 - p水平非常低,显示成反比关系,表明之间的负反馈回路mir - 378 - a - 3 p, IGF1R, IGF1 (57]。

如前所述,PGC-1β是PPAR的共激活剂吗γ(5]。后者的功能作为脂肪形成的主监管机构和参与过氧化物酶体的形成和长链脂肪酸的分解代谢58,59]。PPARγ促进脂肪的存储部分通过抑制瘦素(60]。因此,脂肪组织的数量不会增加小鼠缺乏PPARγ当它们喂食高脂肪的饮食61年]。也报道称,在培养脂肪细胞mmu - mir - 378 - a和PGC-1β表达式是PPARγ或罗格列酮(PPARγ配体),依赖,找到两个过氧物酶体扩散国mir - 378 a位点反应元素(62年]。另一方面,过度的mir - 378 a PPAR的表达升高γ同种型2 (29日),表明积极的反馈回路和确认的参与mir - 378 a的存储脂肪。

有几种催化剂PPAR的诱导表达γ如E2F转录因子家族的成员和前列腺素j2 (PGJ-2) [63年- - - - - -65年]。后者可能通过RAR-related孤儿受体α(RORA基因),这是经常发现在心肌66年]。除了PPARγ,RORA基因调节MyoD,一个主要的转录因子参与骨骼肌分化(67年,68年]。有趣的是,RORA基因可能(但尚未验证)目标mir - 378 - a - 3 - p (69年]。

proteomics-based研究显示其他蛋白质可能的目标老鼠mir - 378 - 3 - p或者mir - 378 - A - 5 - p。mir - 378 A - 3 - p显示调节mannose-1-phosphate guanylyltransferase (GDP), dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1)和乳酸脱氢酶(LDHA);所有这些蛋白质是参与代谢过程(44]。另一方面,原肌球蛋白β链,这是参与调节atp酶活性,被发现的目标mir - 378 - 5 - p (44]。

5。mir - 378 a在肌肉发育,分化和再生

高水平的小鼠和大鼠mir - 378 - a - 3 - p, mir - 378 a - 5 - p,和猪mir - 378 - 1在发展中国家和成人骨骼肌(7,30.,44]。mir - 378中表达增强骨骼肌分化(30.]。

MyoD和MyoG扮演一个角色在肌细胞生成和肌肉再生的过程,在休眠卫星细胞被激活肌肉损伤并开始增殖和分化成肌肉纤维(了70年,71年])。它已经表明,mir - 378 - a - 3 - p目标肌原性的阻遏MyoR在成肌细胞分化,直接抑制MyoD [7]。另一方面,MyoD调节响应mir - 378 - a - 3 - p过度,相反,mir - 378水平- a - 3 - p可以增强MyoD [7]。因此,有证据表明一个反馈回路,mir - 378 - a - 3 - p调节肌肉通过抑制MyoR分化,导致增加MyoD,进而提高mir - 378 - a - 3 - p (7]。

Davidsen等人提出的,mir - 378也可以控制骨骼肌肉训练后的发展(72年]。在这项研究中,mir - 378 a(链未指定)显著下调男人获得低training-induced肌肉获得比男人得到高training-induced肌肉获得[72年]。

越来越多的数据显示一个角色mir - 378 - A - 3 - p在心肌。mir - 378 - a - 3 - p主要由心肌细胞表达,但不是通过nonmuscle细胞,而水平mir - 378 - 5 - p据报道,心里很低(57]。方等人表明,mir - 378 - 3 - p明显下调在体外在缺氧心肌细胞细胞培养在活的有机体内在心肌损伤大鼠(73年]。超表达mir - 378 - a - 3 - p通过caspase-3增强细胞活力和抑制细胞凋亡抑制(73年]。相比这一发现,另一项研究发现mir - 378 - a - 3 -增强心脏干细胞的生存差别p对这些通过粘着斑激酶激活和释放结缔组织生长因子(CTGF),后者的目标mir - 378 - a - 3 - p (74年]。mir - 378 H后抑制增强心肌细胞存活率2O2治疗(57]。超表达mir - 378 - a - 3 - p Knezevic等人研究的心肌细胞凋亡的增加通过的直接针对IGF1R导致减少一种蛋白激酶信号(57]。这是在反对前面提到的方等人的研究中显示细胞凋亡减少mir - 378 a - 3 - p超表达由于针对caspase-3 [73年]。反过来发现的研究可以解释Knezevic等人所使用的不同的模型和方等。由于这些差异,mir - 378 a的角色在细胞凋亡心肌细胞需要进一步调查。发现mir - 378 - 3 - p影响IGF1R和Akt通路被确认(75年)的一项研究中发现,过度的mir - 378 - a - 3 - p在横纹肌肉瘤抑制IGF1R表达和影响的一种蛋白激酶的磷酸化蛋白(75年]。mir - 378 a - 5 - p被证明目标热休克蛋白70.3 (Hsp70.3)的老鼠心脏在常氧条件下,但在缺氧条件下记录变种Hsp70.3没有mir - 378 - 5 - p目标站点的3′utr不是压抑,可以发挥其cytoprotective属性(76年]。

潜在mir - 378 a参与心脏重构也提出了。mir - 378 a - 3 - p预防心脏肥大通过瞄准Ras信号或增殖蛋白激酶(MAPK)途径77年,78年]。

更多的研究在mir - 378 a的影响表现在肌肉疾病也是可取的。金毛猎犬狗肌肉萎缩症和杜氏肌萎缩症患者,mir - 378表达特异表达,暗示一些mir - 378之间的关系表达式和肌肉萎缩症(79年]。

总的来说,这些发现表明mir - 378 a - 3 - p可以被看作是一个重要的球员在心脏开发中,重构和肥大。

6。在血管生成mir - 378 a

血管生成包括从现有开发新的血管,由细胞因子和生长因子等,例如,血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF),而(Ang-1)。他们的表达可以转录后的控制mir - 126等小分子核糖核酸,mir - 296, mir - 210, miR-21, mir - 17 ~ 92集群(80年)(审核(81年])。

骨骼肌和心肌组织,由于氧气和能量消耗,需要足够的血管。血管生成的主要监管机构之一是低氧诱导因子- 1 (HIF-1),控制在100个基因(82年)主要参与糖酵解途径和血管形成,包括VEGF-A或interleukin-8 [83年- - - - - -85年]。VEGF通常是由缺氧诱导,而引发至少可以降低某些癌症和内皮细胞HIF-1通过抑制原癌基因和sp 1转录因子(86年,87年]。原癌基因,被称为细胞周期进展的调节器,细胞凋亡和细胞转换,也PGC-1强有力的催化剂β反过来,mir - 378 - a - 3 - p,上调表达(88年]。

此外,mir - 378已被证明在两个方面影响VEGF-A。人类hsa - mir - 378 - 5 - p(华等人的研究列为mir - 378)可以直接影响VEGF-A与hsa - mir - 125 a竞争相同的点火区VEGF-A 3′UTR造成upregulation VEGF-A [89年]。mir - 378 - 5 - p也可以间接地调节VEGF-A影响声波刺猬(嘘)通过Sufu抑制信号,这是一种抑制性组件的信号通路(8]。嘘通路反过来可以上调VEGF-A以及其他监管机构的血管形成,Ang-1和Ang-2表达(90年- - - - - -92年]。增加VEGF-A的表达式,以及PDGFβ和TGFβ1,也出现在间充质基质细胞(msc)转染前- mir - 378 - 5 - p (93年]。

在骨骼肌,VEGF-induced血管生成似乎并没有受到著名的低氧诱导因子通路,而是PGC-1α,coactivates estrogen-related受体α(犯错α)在启动子结合位点和第一内含子的VEGF基因,诱导其表达(94年]。这对于PGC-1血管生成途径展示了新的角色α和犯错,α,这是重要的监管机构对刺激做出反应线粒体活动喜欢运动。如果可能有PGC-1的角色β在这个途径,有待研究。不过值得注意的是,mir - 378 a - 5 - p是会影响雌激素受体通过抑制犯错γ另一个estrogen-related受体(5]。

mir - 378 A的作用在细胞周期调控和细胞生长的刺激也提出了。在人类乳腺上皮和乳腺癌细胞系,mir - 378 - a - 3 - p可以抗增殖蛋白TOB2目标,这是一种抑制细胞周期蛋白D1,进而需要细胞周期g1期s阶段进展(88年]。通过细胞周期调节增强内皮细胞增殖导致血管生成过程。mir - 378是否会影响内皮细胞增殖细胞周期的调控还有待建立。

mir - 378 a的作用在肿瘤滋养血管的形成,使肿瘤生长了。mir - 378 a被发现不同监管在不同类型的癌症95年)在胃癌表达下调(96年,97年),口服(98年),和结肠癌癌(99年),同时调节在肾One hundred.)和肺癌(9,101年]。因为它也改变了患者的血清或血浆前列腺癌(102年],肾癌[One hundred.,103年),和胃癌104年并经常发现在低温贮藏从急性髓系白血病患者骨髓单核细胞105年),mir - 378 a可能被认为是一个生物标志物。

mir - 378 a的作用在肿瘤发生、肿瘤的生长和肿瘤血管化首次透露了李和同事在胶质母细胞瘤(8]。他们表明,mir - 378 - 5 - p提高细胞存活率,减少caspase-3活动,并促进肿瘤生长和血管生成,通过两个肿瘤抑制,镇压Sufu和Fus-18]。引人注目的是,裸体小鼠注射mir - 378 - 5 - p转染肿瘤细胞形成更大的体积和更大的肿瘤血管相比GFP-transfected细胞。另一方面,高表达的mir - 378 - 5 - p在非小细胞肺癌与脑转移由于更高的细胞迁移,入侵和肿瘤血管生成(9]。Fus-1的差别的另一项研究证实了对这些mir - 378 - 5 - p和HepG2肝癌细胞的表明,mir - 378 - 5 - p超表达增强的扩散、迁移,而且,当注入老鼠体内,入侵(106年]。在横纹肌肉瘤,增强mir - 378 a的表达,VEGF, MMP9与增加血管化和转移(107年]。综上所述,这些研究表明,mir - 378 a可以作为癌症的预后标记由于其对血管生成的影响。

我们最近的数据证实了proangiogenic mir - 378 a的影响(股)在非小细胞肺癌(NSCLC)及其相关指着heme-degrading酶、血红素oxygenase-1 (HO-1)。HO-1的参与血管生成和VEGF-A以及引发信号是我们以前所示108年];然而,它的作用在肿瘤似乎复杂(109年]。在NCI-H292细胞系overexpressing HO-1, mir - 378 a(链)水平降低(101年]。相反,当使用核HO-1是沉默,mir - 378 a表达增强。还mir - 378的前兆序列的超表达减弱HO-1表达式。从NCI-H292细胞条件培养液overexpressing mir - 378 a增强血管生成HMEC-1内皮细胞系的潜力。皮下异种移植肿瘤由这些细胞显示增强的增长,血管化、氧化和远端转移在活的有机体内(101年]。这些mir - 378 a和HO-1之间的相互作用被证实在我们研究Nrf-2转录因子的作用/ HO-1轴在非小细胞肺癌细胞系(110年,111年]。

另一方面,增强表达的mmu - mir - 378 - 5 - p在4 t1小鼠乳腺癌细胞扩散减少,这些肿瘤细胞迁移、侵袭性在体外和在活的有机体内通过瞄准纤连蛋白,从而抑制肿瘤生长的112年]。

最近的研究表明,mir - 378可以作为生物标志物回应抗血管新生治疗卵巢癌(113年]。mir - 378 a的低表达与长progressive-free复发性卵巢癌患者的生存期与抗血管新生药物贝伐单抗(治疗113年]。超表达mir - 378的前兆的卵巢癌细胞改变的表达与血管生成相关的基因(ALCAM, EHD1 ELK3, TLN1),细胞凋亡(RPN2 HIPK3)和细胞周期调控(交换- 70、LSM14A和RDX) (113年]。高mir - 378 a(链未指定)表达在肾细胞癌与更高水平的内皮细胞表面标记CD34在这些肿瘤(114年]。

值得注意的是,最近的一项研究表明临床相关性mir - 378 a在转移性结直肠癌,增强mir - 378 a的表达显著提高了对西妥昔单抗治疗这些患者的敏感性(115年]。

有趣的是,最近的数据显示一个角色mir - 378 a的干细胞。mir - 378 - 5 - p转染的msc可以加强他们的生存,在缺氧条件下血管生成潜力在体外(93年]。在coculture人类脐静脉内皮细胞(HUVECs), mir - 378 a - 5 - p -转染msc在基底膜基质形成大量的血管分支。在msc转染mir - 378 a - 5 - p, Bcl-2-associated X蛋白的表达(伯灵顿),这是一个重要的proapoptotic调节器,是减少,导致一个更好的生存93年]。

还没有确定,如果proangiogenic mir - 378 a的影响在活的有机体内是局限于肿瘤血管生成,或者这种影响还存在于生理血管再生和再生新血管形成。有趣的是,新发现在伤口愈合的研究中发现,而相反的结论。最近,据报道,反- mir - 378 - 5 - p提高伤口愈合过程,移植整合素β3和波形蛋白(116年]。

宿主基因的作用mir - 378 a的血管生成也被研究过。PGC-1β据报道,相反在ischemia-induced血管生成的影响。据报道,PGC-1β诱导血管生成在骨骼肌,增强VEGF的表达在体外和在活的有机体内(转基因)超表达[后117年]。因此,它也发现VEGFA调节C2C12成肌细胞与PGC-1细胞系β超表达。然而,经过pcr基因阵列84种已知的血管新生因子和个体基因的进一步rt - pcr,他们得出的结论是,PGC-1β引发了反血管增生程序(118年]。在PGC-1诱导后肢缺血后βoverexpressing老鼠,再灌注受损是注意到野生型相比,同窝出生的(118年]。

7所示。mir - 378 a的炎症

炎症的作用在血管生成研究最在癌症的上下文(例如,综述(119年,120年)但肯定不是限于这个病理。淋巴(综述(121年,122年髓(综述[和])123年])中炎症细胞影响血管生成刺激或抑制的方式。mir - 378 a的作用在炎症细胞及其抗炎效应可能建议报告。

NK细胞起到强有力的细胞毒性作用时激活的I型干扰素主机一旦感染(124年]。mir - 378 a被发现在激活NK细胞中表达下调,进一步证明目标granzyme b .因此,干扰素-α激活减少mir - 378 -一个表达式,进而增强NK细胞细胞毒性(124年]。因此,针对granzyme mir - 378 B的抑制NK细胞导致登革热病毒复制的抑制作用在活的有机体内(125年]。

巨噬细胞扮演着在血管生成抑制或刺激作用(看过的126年])。microrna提出了调节巨噬细胞的激活和极化(审核(127年,128年])。Ruckerl等人的研究mir - 378 a - 3 - p被认定为IL-4-driven激活程序的一部分抗炎巨噬细胞(M2) (129年]。mir - 378 - a - 3 - p是高度调节与il - 4的腹膜渗出物细胞刺激后的小鼠注射了这种寄生虫与象皮病马来相对于控制和感染IL-4-knockout老鼠。研究确定了几个目标mir - 378 a - 3在PI3 - p K / Akt信号通路,对扩散很重要,但只是部分负责M2表型(129年]。另一项研究发现mir - 378 a(链不指定)表达的调节与细胞因子刺激后,例如,TNF -α和il - 6 (130年]。

与巨噬细胞的潜在作用,mir - 378 a的重要性被建议作为osteoclastogenesis [131年]。mmu - mir - 378 a(链不指定)被发现在osteoclastogenesis调节在体外(131年]。此外,血清mir - 378 a - 3 - p已被证明与骨转移负担在老鼠身上注射小鼠乳腺肿瘤细胞系4 t1和4 t1.2 [132年]。

8。结论

越来越多的证据表明mir - 378 A的作用作为一个中介控制相互地依赖在新陈代谢过程,肌肉分化/再生和血管生成。

作为被发现mir - 378不同监管在不同类型的癌症和水平改变血清中前列腺癌,肾,和胃癌患者,它可以被认为是这些疾病的生物标志物。mir - 378 a表达之间的相关性和疾病进展肺癌,肝癌,横纹肌肉瘤建议进一步作用的微rna作为预后标记。

目前,mir - 378 a不是用作治疗分子。然而,如果将做更多的研究机制的行动,可能治疗使用mir - 378 a可以寻求领域的代谢疾病,肥胖,或肿瘤。更多的研究在mir - 378 a的影响表现在肌肉疾病也是可取的。

mir - 378 a的proangiogenic效果观察肿瘤;但是,没有研究已经进行mir - 378 a的血管生成作用在生理环境中或疾病,血管生成扮演重要角色,如糖尿病和心血管疾病。需要做更多的研究,以评估的机制mir - 378——一个函数在血管形成。值得注意的是,在与proangiogenic mir - 378 a的作用,抑制mir - 378 - 5 - p提高伤口愈合过程。这可能表明一个角色mir - 378 - 5 - p在疾病如糖尿病或褥疮性溃疡,伤口愈合受损。

值得注意的是混乱是因为混乱的命名法研究描述相同的分子,mir - 378 a, mir - 422 b, mir - 378,或者miR-37 。此外,它并不总是清楚的两股成熟的mir - 378 a进行了研究。这可能导致误解和错误解释迄今为止公布的数据。

信息披露

图形艺术(图1)使用Servier执行医疗艺术。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的大师(2012/06 / / NZ1/0004)和作品(2012/07 / B / NZ1/0288)资助的波兰国家科学中心和Iuventus + (0244 / IP1/2013/72)科学和高等教育。学院生物化学、生物物理学和生物技术是一个领先的国家研究中心的合作伙伴(知道)科技部支持的高等教育。

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