文摘
她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)是一种卵巢激素表达生长卵泡,经历了从原始卵泡池招聘但尚未选定的主导地位。它被认为是一个准确的卵巢储备的标志,能够反映卵巢滤泡池的大小的生育年龄的妇女。相比其他激素的生物标志物如血清FSH、低内部和intermenstrual周期变化提出了抗苗勒氏管激素。本文总结了知识关于试可变性,特别关注抗苗勒氏管激素intracycle可变性。而且种族的影响,身体质量指数、吸烟行为抗苗勒氏管激素还将审议个别间变异性。最后血清抗苗勒氏管激素水平变化在卵巢静止两个条件,即使用避孕药和怀孕,将讨论。现在回顾旨在指导研究者和临床医生在解释抗苗勒氏管激素值和波动的各种研究和临床场景。
1。介绍
她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)分泌到血液循环由小型种植在卵巢卵泡,直到他们达到的规模可能会选择优势(6 - 8毫米)(1]。自组的小卵泡增长与原始卵泡总数处于平衡状态,血清抗苗勒氏管激素水平反映了卵巢卵泡池(2]。抗苗勒氏管激素因此被认为是一个精确的卵巢储备的标志(3,4]。少而且抗苗勒氏管激素水平变化在不同的月经周期,以及在一个月经周期比其他卵巢活动的生物标记物,如FSH,它有很多明显的临床优势4- - - - - -7]。事实上,根据不同的研究,抗苗勒氏管激素的测量在一个随机的基础上在整个月经周期与一个很好的准确性当预测卵巢反应(8- - - - - -10]。
然而虽然第一个研究报道非常低变异性在整个月经周期(11- - - - - -14],许多最近的研究[15- - - - - -17]表明黄体期循环抗苗勒氏管激素的减少,因此提高问题如果抗苗勒氏管激素最好是月经周期的测量在固定的一天培养标准化,并允许更好的交叉对比个人评估。
在本文中,我们揭示抗苗勒氏管激素变化的部分有争议的问题,特别关注抗苗勒氏管激素intracycle可变性,最近已经被广泛讨论。此外我们评价种族的影响,体重指数,吸烟行为抗苗勒氏管激素个人间的变化。最后我们讨论了血清抗苗勒氏管激素水平变化在卵巢抑制两个条件,即使用避孕药和怀孕。
2。抗苗勒氏管激素个人间变化
在谈到荷尔蒙稳定时,应该考虑两种不同类型的可变性:个人间和个体内的变化。抗苗勒氏管激素的个别间变异性是指不同主题之间的抗苗勒氏管激素水平的变化,第一次要一个很高的可变性组内部日益增长的毛囊数量的类似年龄的女性(18- - - - - -20.]。抗苗勒氏管激素的高个人间差异并不奇怪,考虑到女性卵巢储备功能的变化。一般来说,高个人间的变化是一个很好的特点激素歧视性的生物标志物在临床使用时设置(图1)。的确高个人间变异性的抗苗勒氏管激素使它理想的候选生物标志物来辨别病人的诊断,预后和其他临床用途。
3所示。种族的影响,BMI和吸烟在抗苗勒氏管激素水平
uni -和多变量分析,黑色(21,22)和西班牙裔(21女性表现出血清抗苗勒氏管激素水平低25%比白人女性年龄相仿的。此外,意外的黑人女性无法觉察的抗苗勒氏管激素水平虽然相对年轻和有规律的月经周期,因此表明潜在差异实际卵巢储备和抗苗勒氏管激素测量在该人群(图所示2)。更多的研究在这个发现的潜在的生物现象和后果显然是急需的。然而,这一发现表明,使用抗苗勒氏管激素时应注意引用值在不同的种族。
(一)
(b)
一些文件,即使限于少数的病人,表示负面的身体质量指数和血清抗苗勒氏管激素水平之间的关系(23,24]。然而矛盾的结果由其他人已报告(18,25- - - - - -28]。在最近的一个大型研究执行在一个健康的普通女性,抗苗勒氏管激素指数负相关,但依赖年龄的关系(27]。换句话说,在女性,抗苗勒氏管激素水平下降和体重指数随着年龄的增加;因此,抗苗勒氏管激素之间的关系和BMI只是次要的强关系随着年龄的两个变量。
有明确的证据表明,吸烟可以直接促进卵巢卵泡损耗,从而降低绝经的年龄(29日,30.]。此外,吸烟已被证明为雌二醇等激素改变代谢路径。然而矛盾的结果已报告在吸烟和抗苗勒氏管激素之间的关系,与一些作者(31日- - - - - -33]报道抗苗勒氏管激素水平降低在吸烟者和不吸烟者和其他人18,27,34- - - - - -36在两组妇女]报告类似的值。在最近的一项研究[27),抗苗勒氏管激素水平的416名健康女性,包括99 317吸烟者和不吸烟者进行了分析。如图3在任何年龄,吸烟者的分布是均匀的在所有的四分位数的抗苗勒氏管激素分布(图3)。换句话说,在引用给定的时代,同样数量的吸烟妇女高或低抗苗勒氏管激素水平,分别。因此,讨论吸烟的影响卵泡池和循环抗苗勒氏管激素水平尚未解决。总之,根据已发表的研究,似乎卵巢储备其次种族的差异可能很大程度上解释个人间的高度抗苗勒氏管激素水平的变化。
4所示。抗苗勒氏管激素个体内的可变性:长期、短期、超短期的术语
个体内的变异性是指示性的抗苗勒氏管激素水平的变化在一个单一的主题,可能继发于真正的女性生物循环抗苗勒氏管激素水平的变化。
我们建议区分长期变化,短期可变性和ultra-short-term可变性。第一是指抗苗勒氏管激素水平发生变化年复一年,表明卵巢储备下降的一个女人。第二取决于每月生理变化在卵巢功能;因此,短期内变化可能指intermenstrual周期变化。ultra-short-term变异性表示每天的可变性和指intramenstrual周期变化。
在最近的一次前瞻性纵向研究,血清抗苗勒氏管激素水平一直以健康的年轻青春期前的女孩(6至13岁的)每6个月,3年平均个体内的变异系数(CV)抗苗勒氏管激素被报道为22%。这表明循环抗苗勒氏管激素节目平均仅轻微波动在一个有限的时间跨度;因此,一个随机的抗苗勒氏管激素测量可能是代表确实对于一个给定的女孩(37]。长,术语变化成年女性在横断面研究,主要研究与他们中的一些人包括多达几千病人[10 - 1518,27,38- - - - - -41]。总的来说,研究有很好的一致性,抗苗勒氏管激素下降与年龄增长模式,原始卵泡池的指数衰减2,42),这是最好的描述了一个二次方程[38]。
intermenstrual周期变化分析了在两个进行前瞻性研究(14,43]。这两项研究同类相似系数计算(ICC) 0.89。国际刑事法院是个人间的比值变化对总变异。因此ICC越高,降低个体内的变化。这两项研究得出结论说,89%的抗苗勒氏管激素的变化是由于主客体之间变化,而只有11%的变异性是继发于个人抗苗勒氏管激素水平波动(图4)。此外,最近的一项前瞻性研究报告之间的相关性为0.88抗苗勒氏管激素测量执行周期一天2或3在女性两个后续周期与普通自然周期(44]。抗苗勒氏管激素显示最高between-cycle-correlation数组内激素评估,包括睾酮、FSH、E2,抑制素B, LH。
(一)
(b)
高度讨论的问题涉及到是否抗苗勒氏管激素显著变化在整个月经周期。几项研究已经表明,血清抗苗勒氏管激素水平波动小月经周期期间,预计将从抗苗勒氏管激素的证据是没有优势卵泡和黄体分泌的11- - - - - -14)(图5)。抗苗勒氏管激素是独特的在已知的激素由窦的毛囊,因为它似乎略微受到促性腺激素分泌,极大地降低了毛囊达到完整的促性腺激素的敏感性。因此,在卵泡期抗苗勒氏管激素水平不能反映开发大型的活动优势卵泡,反之在月经周期的任何时间点抗苗勒氏管激素水平提供信息的数量小窦的卵巢中卵泡目前可供循环滤泡招聘。
(一)
(b)
为了研究抗苗勒氏管激素的个体内的可变性,范Disseldorp et al。14)计算可利用的个体内的简历之前发表的论文(11]。作者报道,个体内的抗苗勒氏管激素的变化仅为13%,最重要的是,当将病人分成昆泰根据基底抗苗勒氏管激素水平,个体内的波动被证明同样的五分位数下降72%的情况下,跨越两个昆泰在只有1%的情况下(14]。
相比之下,一些作者注意到重大波动在一个月经周期(15- - - - - -17]。最近的一项研究发现血清抗苗勒氏管激素水平显著降低比卵泡期和黄体变异模式类似于垂体FSH,和抗苗勒氏管激素的个体内的方差是高达80%17]。然而这项研究是基于一个非常小的组(),其中一些已经只有五血液样本在整个月经周期。而且在分析值单一的病人时,提出抗苗勒氏管激素的下降在25%的患者黄体期没有明显(图6),因此提高问题如果观察到抗苗勒氏管激素的减少黄体期可能只是随意而不是由于生理原因。
在另一个前瞻性研究,包括20名妇女血清抗苗勒氏管激素水平被证明在整个月经周期的波动(16]。在这种情况下,观察到的波动是完全随机的整个周期,而不是典型的促性腺激素或卵巢类固醇模式有关。此外,振幅成正比:基底抗苗勒氏管激素水平较低的女性抗苗勒氏管激素水平表现出只有轻微的波动,而基底抗苗勒氏管激素水平高的女性表现出相对较高的波动。作者推测抗苗勒氏管激素模式分类“卵巢老化模式”和“年轻的卵巢模式”(16]。尽管研究的质量,收集血液样本从每个女人每天在整个月经周期,一些批评已经穿上罗伯茨文献[45)缺乏的个体内的变异系数的计算,这对于荷尔蒙的变化被认为是最佳的分析。然而,在底线,苗圃等的研究(16)以明确且令人信服的方式表明,血清抗苗勒氏管激素水平变化在整个月经周期,波动可能相关的在那些高水平的基础,最重要的是,在周期波动是随机分布的。抗苗勒氏管激素的随机和非周期的波动表明,测量月经周期的激素在固定的一天不会屈服任何随机评估的优势,例如,在月经周期的任何一天。
为了验证女性年龄的影响程度的抗苗勒氏管激素的波动,最近的一项研究重新评估第三次Hehenkamp先前描述的数据等。11和范Disseldorp et al。14]。在一群44 25 - 46岁之间的女性,绝对的个体内的抗苗勒氏管激素的变化(deltaAMH),也就是说,最大和最小的血清水平的区别在一个周期,被发现显著、消极与年龄有关。换句话说,年轻女性抗苗勒氏管激素水平波动明显高于老年妇女(28]。可能得出的结论是,患者的卵巢储备低(通常是老年妇女),抗苗勒氏管激素波动几乎没有临床意义,而在年轻患者通常卵巢储备高,抗苗勒氏管激素的波动可能确实影响了歧视性的诊断和预测能力测试,分别为(28]。
观察到的抗苗勒氏管激素水平变化可能限制影响抗苗勒氏管激素的主要当前应用程序作为一个预测测试试管婴儿练习。抗苗勒氏管激素被广泛用于预测卵巢反应和个性化治疗根据这个预测(5,9,46,47]。如果抗苗勒氏管激素值交叉的截止值提出了卵巢癌抗苗勒氏管激素的响应类别,因为真正的的生物变异,这可能导致误分类和错误治疗的病人。因此记录抗苗勒氏管激素变化的影响需要测试在一个典型的临床目标人群进行临床相关预测测试场景。
一些评论和再分化[详细报道5,48- - - - - -50),抗苗勒氏管激素的最佳激素标记预测卵巢反应体外受精。当使用一个随机的抗苗勒氏管激素测量以前瞻性预测卵巢反应外生FSH, 75%的患者的正确分类三个类别差,正常,或hyper-responder可以获得9]。因此,虽然不像之前认为,稳定的抗苗勒氏管激素仍然是最可靠的“卵巢激素和最好的荷尔蒙预测卵巢反应刺激体外受精,随机测量的重要优势。
5。血清抗苗勒氏管激素水平引起的卵巢静止OC摄入量和怀孕
抗苗勒氏管激素生产以来窦的毛囊已经在很大程度上被认为是促性腺激素独立,一个合乎逻辑的后果是,垂体抑制,与口服避孕药(OC)或生理上发生在怀孕期间,不应与相关的血清水平的变化有关。
很多研究已发表在OC抗苗勒氏管激素水平的影响24,44,51- - - - - -57)和最可用的评估并不预期。很少有不幸的前瞻性研究有限分析观察几个月(1到4个月)OC治疗,因此可能并不够丰富。OC使用报道无关紧要的影响抗苗勒氏管激素浓度(44,51,52,54,55)或降低显著(53,56- - - - - -58]。
大型横断面研究相比180年和76年的20年旧OC用户和使用者,分别,发现长期使用OC与显著减少意味着抗苗勒氏管激素水平13% (53]。最近一个队列研究基于863名健康妇女(228 OC用户和504使用者)报道,血清抗苗勒氏管激素水平下降了29.8%在OC用户比使用者。抗苗勒氏管激素的减少更加明显随着时间的激素避孕。但是没有发现剂量反应关系之间的剂量乙炔雌二醇和血清抗苗勒氏管激素浓度的影响58]。
品行端正的前瞻性研究,抗苗勒氏管激素水平在OC药丸摄入长期OC用户(),2个月后停止OC评估。有趣的是,抗苗勒氏管激素水平平均增加30%后停止OC被发现(从2.0 ng / mL的意思在OC 2.6 ng / mL的意思是最后一个药丸,两个月后)[56]。
最后,一个小的随机试验基本上最近证实这些发现(57]。研究人群包括42岁健康女性随机使用9周的OC口服避孕药(的形式),皮肤药贴(),或阴道环()。9周的避孕使用后,血清抗苗勒氏管激素水平显著降低了近50%相比基线在所有治疗组(图7)[57]。
这些证据表明循环抗苗勒氏管激素抑制激素避孕效果的水平,至少在考虑长期使用。因此,血清抗苗勒氏管激素浓度可能不会保持其精度的预测卵巢储备的女性使用激素避孕药对长时间。
怀孕是一种生理条件与卵巢抑制由于抑制内源性促性腺激素的释放。根据抗苗勒氏管激素的概念反映了连续FSH-independent卵巢小卵泡的非周期的增长,将会发现nonrelevant变更其水平在怀孕期间。事实上,一个小横断面研究报告修改的抗苗勒氏管激素水平在怀孕早期(59]。后续研究报道相互矛盾的结果,证实了这一发现[60,61年),而其他人则描述减少抗苗勒氏管激素水平在怀孕期间(62年,63年]。还报道说,在怀孕期间抗苗勒氏管激素的下降很明显当使用DSL贝克曼库尔特而不是分析(63年]。然而,在唯一可用的纵向研究(),作者发现抗苗勒氏管激素水平明显降低在第二和第三三学期制与第一阶段相比,平均减少约50%的怀孕的(64年]。本研究表明,在怀孕期间,都有一个相对卵巢静止和减少卵泡成熟顺向卵泡分泌抗苗勒氏管激素的人口减少。同时,观察到的至少部分减少抗苗勒氏管激素水平在怀孕期间也可以解释为乳素血液稀释和增加血浆蛋白质绑定。
6。结论
总之,在年龄相关的抗苗勒氏管激素下降,显著的波动已报告的条件,这是考虑到当解释值在临床实践中。在月经周期的波动似乎是随机的和次要的。这表明,在临床实践中,抗苗勒氏管激素可以独立测量周期的阶段。长期卵巢抑制所引起的生理或药理干预可以减少抗苗勒氏管激素水平,由于长久而深远的垂体促性腺激素抑制窦的卵泡数量减少。患者的确切作用特点,种族,和一些习惯,吸烟,在内部和个人间抗苗勒氏管激素的变化需要进一步调查。
承认
这项工作是由意大利卫生部资助(批准号gr - 2009 - 1580036)。