文摘
Incretin-based疗法代表的一个最有前途的选择在2型糖尿病治疗由于其良好的有效性较低的低血糖和体重增加的风险。其他众多潜在的有利影响已经提出incretin-based疗法主要是基于实验和小型临床研究包括其β-和vasculo-protective行动。最近出现了有趣的功能之一dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)抑制剂对糖尿病肾病的保护作用可能。在这里,我们审查的肾影响DPP-4抑制剂与特别关注其影响微蛋白尿的发病和进展,作为微蛋白尿的出现代表了一个重要的早期肾脏损害的迹象,也与低血糖症和心血管并发症的风险增加有关。机制可能nephroprotective DPP-4抑制剂的属性包括减少氧化应激和炎症,改善内皮功能障碍。DPP-4抑制剂可能影响glucagon-like peptide-1 (GLP-1)依赖和独立。正在进行的前瞻性研究集中在nephroprotective DPP-4抑制剂的影响将进一步阐明其可能参与糖尿病肾病的预防/衰减超出其血糖降低的属性。
1。介绍
增加患糖尿病的患病率在世界范围内,导致慢性并发症患者的急剧上升,代表了当前医学的一个主要的健康问题(1]。因为微和macrovascular并发症造成的2型糖尿病患者发病率和死亡率的增加,新型抗糖尿病的治疗方法是深入研究对其可能的有益影响的长期并发症超出其降糖属性(2]。Incretin-based疗法代表的一个最有前途的选择在2型糖尿病治疗由于其良好的有效性较低的低血糖和体重增加的风险(3]。这些疗法增加浓度的内生glucagon-like peptide-1 (GLP-1)的抑制其降解(dipeptidyl peptidase-4抑制剂)或直接刺激GLP-1受体(GLP-1受体受体激动剂)4]。刺激glp - 1在增加胰岛素分泌和抑制受体过度胰高血糖素释放导致改善血糖控制。其他众多潜在的有利影响已经提出incretin-based疗法主要是基于实验和小型临床研究也包括其β-和vasculoprotective行动和许多其他神经保护等(多效性的积极作用5]。出现了一个有趣的可能性,从实验研究DPP-4抑制剂对糖尿病肾病的保护作用[6]。在这里,我们审查的肾影响DPP-4抑制剂与特别关注其影响微蛋白尿的发病和进展。我们将讨论这些影响的潜在机制,各种DPP-4抑制剂之间的差异,和未来的展望其在糖尿病肾病患者使用。我们执行一个主Medline搜索使用关键字的组合:sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, exenatide, liraglutide, GLP-1, DPP-4蛋白尿,我们因此使用所有相关文章发表在英文综述。由于数量有限的结果,我们使用额外的组合进行二次搜索关键字如糖尿病肾脏疾病和肾病。
2。糖尿病肾病:基本的病理生理学
糖尿病肾病(DKD)是糖尿病最常见的微血管并发症之一的总体发病率约40%在2型糖尿病人群(7]。DKD被定义为蛋白尿和肾小球滤过率(GFR)下降到5慢性肾脏疾病(CKD)阶段。CKD第1阶段的特点是正常的肾小球滤过率(GFR)和尿液的发现(主要是蛋白尿)或结构异常的肾。阶段2 - 5是由肾小球滤过率(GFR)的特定的值7]。糖尿病肾病患者,甚至在阶段1中,有一个明显的风险增加心血管并发症和低血糖患者相比无DKD [8,9]。众多研究表明,糖尿病肾病的风险与贫穷紧密相连血糖控制在1型和2型糖尿病(10,11]。高血糖的副作用通常是通过不同的代谢途径包括增加活性氧介导的形成、过度生产先进的糖化终端产品(年龄),和多元醇的激活蛋白激酶C (PKC)和己醣胺通路,分别12]。这些通路的激活导致复杂的多种效应分子失调导致细胞损伤和功能障碍(12]。实验研究表明,其中的一些可能修改的病理生理机制DPP-4抑制(6]。激活PKC在肾脏高血糖减少GLP-1信号而增强血管紧张素ⅱ和核转录因子-κB (NF -κB)信号通路与后续开发的肾小球内皮功能障碍(12]。这个过程通常发生在糖尿病肾病的早期阶段的特点是减少当地生产的一氧化氮和增强活性氧的生产,促炎和细胞粘附分子包括肿瘤坏死因子)α(肿瘤坏死因子-α)、纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)、细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1),和其他(13]。增加肾小球内皮细胞表达ICAM-1促进当地巨噬细胞浸润与后续发展肾小球局部炎症和增加产量的肾profibrotic细胞因子改变生长因子β(TGF -β)[14]。长期生产过剩TGF -β明显有助于当地的退行性改变和进步在糖尿病肾脏纤维化(14]。额外重要的球员造成肾脏损害尤其是2型糖尿病患者包括动脉高血压和血脂异常,通常与这些患者的糖代谢紊乱(集群15]。
3所示。蛋白尿的机制
微蛋白尿的出现代表了一个重要的糖尿病患者早期肾脏损害的迹象(16]。微蛋白尿之间的联系,增加心血管并发症的风险,和进步的肾功能损害描述但潜在的病理生理机制是只有部分理解16]。一般来说,微蛋白尿的出现意味着肾小球滤过屏障的功能障碍和/或在肾小管重吸收功能障碍(17]。公开的微蛋白尿时,建立糖尿病肾脏肾小球结构变化存在于(18]。研究表明,当地肾小球形态变化和矩阵在肾小球和间质积累的程度与蛋白尿的程度(19]。肾小球滤过屏障的特点是三层结构:内皮glycocalyx,肾小球基底膜和足细胞(12]。内皮glycocalyx形成一个屏障蛋白渗透在系统性和肾小球毛细血管。系统性glycocalyx总额是降低急性高血糖在人类20.]。足突细胞损失的第一个变化导致肾小球通透性增加白蛋白。然而,蛋白尿也可能出现在结构变化的完全没有足细胞(21,22]。管功能障碍是另一个重要的球员促进蛋白尿的溶酶体功能障碍由肾素-血管紧张素系统激活和促进TGF -β生产过剩(23]。大量的实验研究表明,TGF -β中和改善肾功能和反转形态变化与疾病进展在糖尿病肾病模型(24]。TGF -β通常升高血清、尿液和肾小球组织自1和2型糖尿病的早期阶段。其水平与系膜扩张,间质纤维化和肾脏功能障碍,但不是用微蛋白尿的程度(25]。相反,尿的TNF -水平α和血管内皮生长因子(VEGF)与微量白蛋白尿(紧密关联26,27]。这两种细胞因子调节在2型糖尿病患者26,27]。肿瘤坏死因子-α直接增加内皮渗透性和破坏内皮glycocalyx [27]。蛋白尿也积极与标记的内皮功能障碍和慢性低度炎症包括c反应蛋白(28,29日]。
4所示。glp - 1在的依赖和独立行动DPP-4抑制剂肾脏
DPP-4抑制剂的主要作用是增加内源性肠促胰岛素的激素水平,尤其是GLP-1。DPP-4抑制剂被起到还GLP-1独立作用称为DPP-4开辟多种神经肽等基质、激素、细胞因子和趋化因子6,30.]。DPP-4也是绑定表面的许多细胞类型包括肾脏近端肾小管细胞和内皮细胞(31日]。Microvesicle-bound DPP-4从管状上皮细胞存在于尿液分泌,可能是肾损害的早期标志蛋白尿的发病前(31日]。太阳等人还描述了高尿微泡DPP-4水平在糖尿病患者比非糖尿病患者控制与患者的蛋白尿程度呈正相关(31日]。Upregulation DPP-4表达在肾肾小球发生炎症,通常伴随发展diabetes-induced肾小球硬化症(6]。
肾似乎DPP-4抑制剂的影响,至少部分由增加GLP-1水平(32]。除了胰腺,glp - 1在其他许多受体(GLP-1R)表达组织包括肾小球内皮细胞、系膜细胞,足细胞和近端小管细胞。其表达下降在糖尿病与非糖尿病患者相比,老鼠32]。研究表明,GLP-1年龄有消炎的作用,减少生产通过激活蛋白激酶A (PKA)。一氧化氮(NO)的刺激生产和抑制血管紧张素ⅱ的生产,PAI-1, ICAM-1, VCAM-1似乎有glp - 1依赖和独立接收glp - 1 (33- - - - - -37]。
几个候选人glp - 1在肾脏独立DPP-4抑制剂的影响已确定已知的基质中DPP-4乳沟包括机动性高集团protein-B1 (HMGB1) Meprinβ神经肽Y (NPY)和肽YY (PYY组)。然而,他们的确切作用和重要性renoprotective DPP-4抑制剂的影响尚未测试(38]。HMGB1进步糖化终产物中的一个已知的配体受体(愤怒),以及2 TLR2和TLR4 toll样受体,参与炎症过程的糖尿病肾病导致NF -κB激活(38]。Meprinβ与几种类型的肾脏病理有关(39]。NPY和肽yy是各种肾脏功能包括尿钠排泄的重要介质(40- - - - - -44]。实验研究也表明,DPP-4参与等肾脏细胞外蛋白质分解代谢分解代谢/退化proline-containing肽(45]。
5。临床前数据与Nephroprotective DPP-4抑制剂的结果
临床数据表明nephroprotective DPP-4抑制剂可用于sitagliptin[的影响46],vildagliptin [47],linagliptin [48]。研究与sitagliptin政府评估其影响代谢剖面和肾损伤在2型糖尿病肾病大鼠模型46]。糖尿病和控制老鼠sitagliptin或车辆治疗,疗程6周。Sitagliptin治疗糖尿病大鼠血糖降低,改善肾小球tubulointerstitial和血管病变。它还减少肾脏脂质过氧化反应以降低丙二醛含量。
研究与vildagliptin进行大鼠体外糖尿病患者。在这个insulinopenic模型vildagliptin GLP-1水平增加,但并不影响血糖水平(47]。光和电子显微镜的肾组织透露,vildagliptin治疗剂量依赖性抑制间隙扩张,肾小球硬化症,肾小球基底膜增厚(47]。它也显著减少蛋白尿和蛋白尿和减少TGF -β超表达。表达GLP-1R证明了免疫组织化学分析在肾小球和小管。24周持续时间未经治疗的糖尿病大鼠的高血糖导致减少GLP-1R染色(47]。这种减少被vildagliptin治疗预防。此外,增加尿排泄率8-Oxo-2′脱氧鸟苷(主要产品DNA的氧化和氧化应激的标记)在糖尿病大鼠被vildagliptin治疗明显减弱。这些结果表明预防氧化DNA损伤,激活GLP-1R肾细胞凋亡。
使用体外糖尿病也在实验研究linagliptin [48]。糖尿病诱导的内皮一氧化氮合酶(以挪士)基因敲除小鼠被用作一个实验性肾病模型(48]。仅linagliptin对肾病的发展的影响,结合血管紧张素受体阻滞剂替米沙坦进行了测试。经过12周的政府,linagliptin或替米沙坦没有对血糖控制的影响,而替米沙坦相比减少了5.9毫米汞柱的收缩压在linagliptin组没有变化。结合linagliptin和替米沙坦治疗显著降低蛋白尿与未经治疗的糖尿病小鼠相比,虽然单一疗法与替米沙坦或linagliptin没有效果。减少肾小球硬化症和标准化组织的免疫反应性丙二醛的氧化应激的生物标志物,被认为在linagliptin和结合linagliptin /替米沙坦组,而血管紧张素ⅱ受体仅封锁未能减少氧化应激的标记。
另一个数据显示nephroprotective DPP-4抑制剂的影响可能来自研究肾缺血/再灌注损伤的实验模型(49]。在这项研究中,vildagliptin管理静脉注射手术前15分钟,2和动物牺牲后,12日和再灌注的48小时。DPP-4抑制剂量依赖性降低血清肌酐、肾小管坏死,血清丙二醛水平和促炎趋化因子CXCL10的mRNA表达。这些数据表明,nephroprotection DPP-4抑制介导的凋亡,抗炎,抗氧化的变化。
除了实验数据DPP-4抑制剂,动物研究表明也有可能nephroprotective GLP-1R受体激动剂的影响。两个exendin-4 [35]和liraglutide [50)改善蛋白尿减少氧化应激和炎症细胞因子在糖尿病肾病大鼠模型。在exendin-4研究中,肾小球的抑制巨噬细胞浸润是预防ICAM-1生产对肾小球内皮细胞和抑制巨噬细胞的促炎细胞因子释放。
6。与蛋白尿DPP-4抑制剂的临床研究的结果
许多糖尿病患者糖尿病肾病发展尽管花费了大量的努力来实现最优控制血压和血糖。除了肾损害的一个标志,蛋白尿已成为预测心血管疾病风险增加的标志(51]。根据目前的指导方针,主要发现蛋白尿患者的干预是封锁的肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)血管紧张素转换酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂(ARB) [52]。证明添加剂任何降糖药对蛋白尿的影响降低会因此高利息。
第一项研究表明可能有益DPP-4抑制剂对肾脏的影响在人与sitagliptin[是一个小型的观察性研究53]。36个患者糖化血红蛋白> 6.5%,尽管生活措施和抗糖尿病的治疗至少6个月,被sitagliptin登记和治疗6个月(50毫克/天)。Sitagliptin显著降低糖化血红蛋白和收缩压和舒张压。显著降低c反应蛋白和可溶性VCAM-1也观察到。sitagliptin治疗6个月后,蛋白尿以尿白蛋白肌酐比率(UACR)显著降低相对温和的微蛋白尿患者和患者更明显微蛋白尿在基线。蛋白尿也是一个次要的端点与sitagliptin Harashima等人进行的研究(54]。82名受试者52周,前瞻性随访时间研究sitagliptin是在磺脲(glimepiride或格列齐特)有或没有二甲双胍。主要终点是糖化血红蛋白的变化。第二个端点是体重指数的变化,胰岛素分泌能力,血压,UACR,响应速度和低血糖。52周后sitagliptin治疗减少了0.8%的糖化血红蛋白和UACR来毫克/克一起轻微降低BMI血压。
2012年,综合分析的随机、双盲、安慰剂对照试验(持续时间24-52周)与linagliptin发表(55]。分析包括研究与linagliptin单药治疗或附加各种降糖药物的治疗。入选标准为分析糖尿病患者有持续蛋白尿定义为30≤UACR≤3000毫克/克和稳定的血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素ⅱ受体阻滞剂治疗基线。分析包括168名患者接受linagliptin和59例安慰剂,分别。端点的分析几何平均数的百分比变化UACR治疗24周后相对于基线值。Placebo-corrected降低糖化血红蛋白达到−0.71%血压和肾脏功能保持不变。linagliptin-treated组,UACR显著下降了33%的群体间的差异与安慰剂−29%。有趣的是,减少微蛋白尿的程度并不与糖化血红蛋白变化的大小表明可能是独立的影响血糖控制的改善。
在最近出版的13 linagliptin试验的荟萃分析包括5466名患者集中在复合肾的结果,风险比0.84赞成linagliptin相比安慰剂或比较器被发现56]。个人肾端点的风险比率为0.85微蛋白尿macroalbuminuria 0.88, 0.44新出现DKD 0.77 DKD恶化,0.93急性肾功能衰竭,死亡和0.77,分别。
虽然没有研究主要是用来测试linagliptin微蛋白尿和肾功能的影响,他们集体建议可能nephroprotective效果。此外,两个小研究sitagliptin和先前描述的实验研究开放的可能性nephroprotection DPP-4抑制效应可能是一个类。另一方面,DPP-4抑制剂有不同的药物动力学,和nonglucose降低效果可能不同的人由于在不同器官和不同浓度由于绑定到不同的底物选择性DPP-4酶(57]。
7所示。临床研究其他的血糖降低代理与蛋白尿的结果
一般来说,所有与代理抗糖尿病的长期研究表明,良好的血糖控制可以防止或延迟的发展在1型和2型糖尿病微血管并发症(10,11]。在短期的研究中,不同的抗糖尿病的药物的具体影响微蛋白尿可能大大不同。在一个小GLP-1R受体激动剂与glimepiride exenatide 16周对比研究中,没有发现差异,改善血糖控制,但24小时尿白蛋白降低了40% exenatide组相比减少5% glimepiride组。此外,尿TGF -β和IV型胶原exenatide组也显著降低glimepiride-treated组相比没有变化(58]。另一种抗糖尿病的药物影响微蛋白尿thiazolidinediones分享几种机制的行动与incretin-based治疗包括改善蛋白激酶C的激活增加通路的肾小球系膜细胞,改善内皮功能受损,抑制系膜和管状细胞增殖抑制TGF -β表情,抗炎行动interleukin-1衰减,6和tnf在肾系膜细胞,减少肾脏氧化应激(59,60]。在52周,非盲、罗格列酮心脏安全对比研究格列本脲,只有罗格列酮组显示显著减少蛋白尿的基线(59]。微蛋白尿患者的基线,减少UACR没有与降低糖化血红蛋白和空腹血糖但显示强烈的相关性变化意味着24小时收缩压和舒张期血压rosiglitazone-treated病人。另一个小随机研究比较吡格列酮和二甲双胍基线蛋白尿患者接受老城封锁显示类似的效果(60]。52周的治疗后,变化在基线上UACR−8.3%吡格列酮组和+ 4.2%二甲双胍组()具有类似双臂血糖和血压的变化。这些结果表明,二甲双胍不能分享的albuminuria-lowering潜力thiazolidinediones和incretin-based疗法(60]。
总的来说,这些数据表明一个特定的可能性和降糖独立incretin-based疗法的效果和thiazolidinediones糖尿病患者的肾损害。然而,更大的试验设计主要对肾测试结果是必要的确认这个有趣的可能性。
8。结论和观点
发表的临床前和临床研究的结果表明,DPP-4抑制剂可能是一个潜在的降低蛋白尿,还拥有其他更复杂的nephroprotective属性。这些影响可能的机制包括减少氧化应激和炎症和内皮功能障碍的改善肾脏。DPP-4抑制剂的影响可能有glp - 1依赖和GLP-1独立接收glp - 1。目前,数据太稀缺和不完全明确的结论对DPP-4抑制剂诱导nephroprotection。正在进行的研究,如MARLINA比较研究,前瞻性,linagliptin安慰剂对蛋白尿的影响在这个领域(或许能61年]。此外,许多正在进行的长期心血管试验DPP-4抑制剂可以把小说的关键信息对血糖控制和macrovascular和微血管并发症之间的关系,进一步阐明蛋白尿的作用在这些流程。
缩写
| ACEi: | 血管紧张素转换酶抑制剂 |
| 年龄: | 晚期糖化终产物 |
| ARB: | 血管紧张素ⅱ受体阻滞剂 |
| CKD: | 慢性肾脏疾病 |
| DKD: | 糖尿病肾病 |
| DPP-4: | Dipeptidyl peptidase-4 |
| 以挪士: | 内皮细胞一氧化氮合酶 |
| 肾小球滤过率(GFR): | 肾小球滤过率 |
| GLP-1: | 胰高糖素像peptide-1 |
| HMGB1: | 高机动组protein-B1 |
| ICAM-1: | 细胞间粘附molecule-1 |
| GLP-1R: | GLP-1受体 |
| NF -κB: | 核因子-κB |
| 没有: | 一氧化氮 |
| NPY: | 神经肽Y |
| PAI-1: | 纤溶酶原激活物inhibitor-1 |
| PKA: | 蛋白激酶 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| PYY组: | 肽YY |
| 老城: | 肾素血管紧张素醛固酮系统 |
| 愤怒: | 进步糖化成品受体 |
| TGF -β: | 转化生长因子β |
| TLR-2: | toll样受体2 |
| 地: | toll样受体4 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| UACR: | 尿白蛋白肌酐比率 |
| VCAM-1: | 血管细胞粘附molecule-1 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子。 |
确认
这项工作是支持的研究项目RVO-VFN64165。Jan Frolik是礼来公司的员工和公司。