文摘
持久性有机污染物,如多氯dibenzo-p-dioxins (PCDDs)和氧芴(PCDFs),多氯联苯(pcb)和多溴化醚(多溴二苯醚),chloronaftalens (PCNs)和双酚A (BPA),是稳定的,亲脂性的污染物,影响生育,导致严重的生殖问题,包括ovotoxic行动,缺乏排卵,卵巢功能早衰(POF),或多囊性卵巢综合征(PCOS)。大部分的持久性有机污染物影响转录因子的激活的代表,不仅芳香族碳氢化合物的活化受体(AhR),而且类固醇激素受体。这将把重点放在小多种多环芳烃在卵母细胞的活动,卵巢、胎盘和乳腺。的复杂性和多样性因素属于持久性有机污染物和女性的生殖功能障碍的影响表明,环境污染是一个重要的决定因素在生育不应该最小化。
1。介绍
在过去的十年中,科学家、机构、政府和政策制定者警告公众严重健康危害相关的化学物质称为内分泌干扰物(EDs)。EDs是外源化合物干扰的合成、分泌、运输、新陈代谢,和/或行动负责的内源性激素正常的体内平衡,繁殖,和发展。化学品和激素的活动可以分为三类:(i)合成化合物用于工业和农业以及在消费产品,(2)合成化合物用于药品,和(3)天然化合物中食物链(即。、植物雌激素的化合物结构类似雌激素(E2))。只(我)合成化合物用于工业和农业和消费产品将在提交论文讨论。在这个类中,化合物可以进一步subcategorized为持久的环境中,所有元素的生物积累性,长距离运输,能够产生不利影响的生命形式,驻留在短期和长距离的污染。这些化合物包括滴滴涕(DDT杀虫剂),多氯联苯(pcb)、多氯萘(PCNs)、多氯dibenzodioxins (PCDDs)、多氯氧芴(PCDFs),还有聚溴二苯醚(多溴二苯醚(图)1)。
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因为外源性物质在体内积累的很长一段时间(即。,几十年),他们可以对人类健康有害的即使在非常低的剂量。例如,使用杀虫剂和其他合成化合物在1950年代已经污染了我们呼吸的空气,我们喝的水,我们的土壤种植粮食。此外,许多这些化合物是不能生物降解的。研究表明存在EDS在脂肪组织和其他器官,在几乎所有的人类和许多动物。人类暴露于环境毒物是通过食物和水链介导,呼吸,皮肤吸收,大约90%的接触来自食物。此外,一些哺乳动物的器官(如卵巢、乳房、子宫、子宫颈、骨骼、肌肉和皮肤)依靠性类固醇的正常功能,而这些器官尤其容易受到环境毒物的内分泌紊乱。本章将只专注于选定的操作或异常。大部分信息EDs对人类健康的影响在活的有机体内研究动物暴露在单一化合物,通常在急性(即。、药理剂量;然而,人类暴露于几个化合物在未知浓度未知的持续时间。例如,住院病人收到平均每天六药物(即。阿司匹林,抗组胺药、抗生素、anti-cough糖浆,等等)。食物和水也含有低水平的有机和无机化合物(例如,杀虫剂和重金属)和溶剂(如苯、甲苯、氯仿),和空气充满了数以百计的化学物质(如工业污染,吸烟,汽油蒸气,等等)。这些环境毒物影响人类健康的能力取决于几个因素,包括化合物之间的相互作用;化合物的吸收、代谢、积累和排泄;和一些化合物与细胞受体结合的能力会影响激素的行动。不幸的是,对这些环境毒物如何相互作用中存在一个混合物。众所周知,这种异型生物质行为以不同的方式取决于他们的行动是观察到胎儿,新生婴儿,或成年个体,根据期间的身体已经暴露于这些因素。在许多情况下,他们的行为的影响可能未被发现,直到性成熟,尤其是当接触发生在胚胎发育时期或出生后不久。 The female reproductive cycle is a complex process comprised of gametogenesis, embryogenesis, menstruation, ovulation, possible pregnancy, endometrial, and mammary gland changes. Development of the female reproductive system during fetal life determines reproductive success. Women are born with all the oocytes they will ever have through their life, and therefore oocytes are more vulnerable to toxic chemicals than germ cells in men who continue to make more germ cells.
2。行动上的卵母细胞
卵母细胞成熟,生殖细胞分化的最后一步,决定生殖能力。毛囊尤其容易受到环境毒物的不利影响,和发展中卵母细胞受损可能是直接或间接由滤泡细胞(即行动。颗粒细胞),也可能容易受到内分泌混乱,从而间接影响卵母细胞的功能。一项研究表明人类卵母细胞收获从毛囊高浓度的多环芳烃(PCAHs)后更少的细胞分裂在体外受精(1]。Chloroorganic混合物,如多氯联苯和滴滴涕及其代谢物,也被报道影响青春期,发展,和卵母细胞生存能力不利2]。有些研究指出不可预测的变化转化调控卵母细胞中多氯联苯的影响下(3]。精液过多(分泌过量的精液)中也得到了证实牛暴露于环境相关的混合物超过15有机氯(4]。目前,还需要更多的研究,以更好地了解哺乳动物ovotoxicity背后的分子机制由暴露在环境毒物引起的。
卵巢功能是由下丘脑、垂体和autoparacrine因素。Hormone-mimicking化合物可以与细胞受体结合,干扰激素行动,影响卵巢功能。EDs如何影响卵巢功能尚不清楚,但促性腺激素的中断(即。,follicle stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone (LH)) secretion and feedback mechanisms involving E2 and progesterone (P4) may be involved. Alternatively, EDs may affect ovarian hormone production and oocyte maturation. Damaged oocytes can affect overall hormone production and follicular function, resulting in an endocrinological imbalance (i.e., a decrease in E2 and P4, but an increase in FSH and LH) and ovarian failure.
3所示。卵巢上的动作
3.1。破坏卵巢功能
性发育成熟女性的生育率在很大程度上取决于维护健康的毛囊,及其稳定生产确保充足的毛囊数量达到窦的阶段。的发展阶段毛囊被破坏决定这些因素的影响女性的生育能力。完成卵泡储备枯竭导致不可逆转的不孕;部分损耗的卵泡储备导致温和对周期性的影响。大毛囊受损也会导致可逆的非循环障碍影响荷尔蒙的生产和排卵。然而,持久性有机污染物的影响在hypothalamic-pituitary-ovarian (HPO)轴通常是可逆的,因为他们不永久影响卵泡储备。
3.1.1。TCDD
TCDD (2、3、7、8-teterachlorodibenzo-para-dioxin)是PCDD的异构体,而其中最有毒的人造化合物污染我们的环境。排卵期间TCDD行动的机制的研究表明HPO轴功能障碍。Misregulation FSH和LH的分泌在排卵之前在大鼠暴露于TCDD指出。此外,促性腺激素释放激素(GnRH)抑制FSH和LH分泌激增,从而恢复排卵(5,6]。TCDD也抑制FSH的分泌和表达下调FSH受体基因表达(7]。TCDD影响其他激素的水平。例如,戈尔(8]显示甲氧滴滴涕激性腺素释放素表达影响下丘脑GT1-7细胞。在我们实验室的一项研究,TCDD抑制E2由滤泡细胞分泌和P4由黄体细胞分泌剂量依赖性。这些负面影响激素生产部分介导的酶参与steroidogenic生物合成。在黄体细胞,TCDD行动是独立的E2受体刺激,而是涉及芳基碳氢化合物受体(AhR) [9]。最后注意,其他环境毒物(即。,PCDFs, biphenyls, DDT, and methoxychlor) can also block the surge in LH and FSH secretion during the female reproductive cycle [10,11]。
3.1.2。多氯联苯
多氯联苯是人造化学物质,可能会扰乱卵泡类固醇生成通过模仿自然激素受体激动剂或拮抗剂,改变激素合成的模式,调节激素受体亲和力或数字,或通过改变酶参与激素分泌。在我们之前的研究中,我们表明,orthosubstituted PCB 153同类累积优先滤泡壁相比nonorthosubstituted PCB 126同类。71%、71.4%和30.4%的总接触PCB 153小,介质,分别和大卵泡(图1)。有趣的是,大约70%的PCB153积累在早期窦的窦的毛囊和preovultory毛囊中只有30%。结果被早期窦的雌二醇分泌的减少,窦的毛囊和缺乏对雌二醇的分泌影响排卵期前的毛囊。此外,此外,它已经表明,行动雌二醇的分泌与行动芳香化酶活性(12- - - - - -14]。关系被报道细胞和细胞龛之间类似的剂量反应关系曝光后的滤泡细胞的混合有机污染物(15)或多溴二苯醚的混合物(16]。
3.1.3。多溴二苯醚
多溴化dibenzoethers(多溴二苯醚)是持久的和无处不在的环境毒物发现在人类和动物的等级增加。尽管最近由欧盟禁令(17),美国,中国表示“五”的生产和octa-BDE以及减少使用日本的多溴二苯醚(18),2,2′,4,4′-tetra-BDE (BDE-47), 2, 2′, 4, 4′, 5-penta-BDE(12 - 99),和2,2′,4,4′,6-penta-BDE(12 - 100)主要的多溴二苯醚同系物存在在人类和动物19]。文学相关数据多溴二苯醚混合物的影响是有限的主要商业混合de - 71包含主要penta-BDEs(12 - 99 - 12 - 100)和tetra-BDE (BDE-47)。周et al。20.和斯托克等。21]表明de - 71(12 - 99、12 - 100,和tetra-BDE)影响甲状腺的生产和性类固醇和生殖器官的发展(20.,21]。从我们的实验结果显示增加P4 /睾酮(T)比但T / E2降低比率,在窦的卵泡卵泡表明过早黄体化。的混合物,即从细胞培养没有逆转的不利影响22]。在后续研究中,我们报告steroidogenic酶水平的变化(例如,17β-hydroxysteroid脱氢酶(17βhsd),细胞色素P450,家庭17日亚科,多肽1 (CYP17),以及芳香化酶(CYP19)),多溴二苯醚同系物47岁,99年和100年(23]。CYP2B1/2去年公布的数据显示,快速激活,激活COMT的后期(非常低的基底SULT1A活动)在卵泡BDE-47表明国产羟化代谢产物的可能行动之前他们解毒24]。此外,它已经表明,5-OH-BDE-47和6-OH-BDE-47有不同的作用机制从其母体化合物,导致卵泡雌二醇的分泌增加。代谢产物刺激芳香化酶表达和活动,而母体化合物增加雄激素刺激生产和17岁βhsd蛋白表达和活动(25]。
3.1.4。PCNs
多氯萘(PCNs)是一个庞大而多样化的组的成员化合物工业应用。PCNs发生混合的副产品出售各种贸易项下的名称(例如,卤蜡、Nibren蜡和Seekay蜡)(26]。PCNs的毒理学特性类似于那些引起的多氯联苯,PCDDs, pcdf [27,28]。目前,有小PCNs在实验动物的毒性数据,和我们最近公布的数据是第一个显示卵巢功能的直接行动。我们显示基底睾丸激素分泌的增加在所有剂量使用,最高的刺激作用最小的剂量,这是伴随着一个平行基雌二醇的分泌减少,引起卤蜡1051表明雄激素的卤蜡的性质1051。作为一个17日我们建议直接刺激作用机制βhsd活动和蛋白表达,酶负责睾酮合成和抑制行动CYP19活动,和酶负责转换睾丸激素雌二醇(29日]。应该考虑,如BDE-47 [24),接触PCNs的影响可能是由于PCN的副作用代谢物。检查的影响卤蜡1051期(CYP1A1)和二期(SULT1A和COMT的)酶活性和表达在培养卵泡我们显示快速激活的酶参与第一阶段和并发抑制酶参与二期新陈代谢确认我们的建议所观察到的影响卤蜡1051部分源于代谢物形成的作用在卵泡(30.]。
3.1.5。HCBz
数据的影响六氯苯(HCBz)繁殖很少。虽然HCBz有毒性(31日,32和动物33),信息HCBz在卵巢类固醇生成的影响有限,尽管数据显示超数排卵的P4血清水平的增加大鼠暴露于HCBz [34]。治疗与HCBz猕猴猴,另一方面,降低了P4血清水平和一成不变的在黄体期血清E2水平。在最近发表的一项研究中,我们确定在体外积累六氯苯(HCBz)和五氯苯(PeCBz)在猪卵泡类固醇生成的影响,酶的表达负责合成类固醇(35]。HCBz我们显示,百分之六十和近100%的PeCBz添加到培养基在卵巢组织,积累中每个被发现,只有1%的媒介。此外,我们表明抑制HCBz效应和刺激PeCBz影响睾酮和雌二醇的分泌。结论我们提到暴露于雌激素行动PeCBz大于抗雌激素的HCBz将优先积累的结果PeCBz卵泡。另一种情况是人类胎盘组织中观察到。HCBz和PeCBz没有积聚在胎盘组织。我们发现HCBz I和II阶段的快速激活代谢可能是代谢PeCBz在胎盘组织(Gregoraszczuk et al .,未发表的数据)。
3.1.6。环境毒物的混合物
毒物通常发生在一些毒物的混合物,很难预测对人体健康的负面影响。次et al。36]证明了人类的卵泡液从女性获得含有1,1-dichloro-2,以叔(p-chlorophenyl)乙烯(p, p′dde),灭蚁灵(一种杀虫剂),hexachloro-ethane 1, 2, 4-trichlorobenzene和众多的多氯联苯(即。多氯联苯49岁,153年和180年)。其中,p, p′dde是最经常发现在卵泡液和血清。几个环境毒物ER受体激动剂,它们包括雌激素类固醇(天然和合成),发朵——和mycoestrogens xenoestrogens(如杀虫剂、增塑剂和烷基)。除了简单的加性效应(37),不同的化学物质之间的相互作用可能会导致一个较弱的(对抗)38强)或更强(协同)综合效应比预计将从知识每个化合物的毒性和作用方式。这些相互作用可能发生在毒物吸收,分布,代谢,和/或排泄(即。毒性动力学阶段),或在毒物结合受体和细胞(即目标。,toxicodynamic阶段)39,40]。xenoestrogens的混合物可能改变细胞对内源性雌激素的方式。例如,xenoantiestrogens混合物可以抑制内源性E2内发现。此外,一些雌激素化合物施加的影响,而不是绑定到急诊室,而是通过结合雌激素等离子体运输蛋白,导致自由内生E2的增加。然而,混合物包含xenoestrogens和endoantiestrogens可能没有副作用(41]。在我们先前公布的数据,来确定哪些化合物PCB-DDT-DDE混合物中E2分泌,刺激我们接触细胞多氯联苯118,138,153,到180年,滴滴涕,DDE单独或以不同的组合。有趣的是,DDT和DDE影响E2分泌(42),这些结果是在协议与另一个系列实验,使用多溴二苯醚的混合物43]。在接下来的实验中,利用免疫印迹分析表明,多氯联苯混合物(“海洋混合”)和混合型CYP气道高反应性是一种诱导物的诱导物(CYP1A1和CYP2B1)而多溴二苯醚混合物(“Mjosa组合”)是一个ER的诱导物β和CYP2B44]。
3.2。病理学的卵巢
3.2.1之上。青春期提前
早熟是最近日益关注,有报道称,许多女孩达到第一次月经,乳房发育早期生活中比40年前(45]。早熟的同事与多囊性卵巢综合征(PCOS),肥胖,乳腺癌,抑郁,和实验等一系列社会挑战与性别、酒精或药物在年轻的时候。此外,月经初潮年龄和乳房初长早些时候已报告在女孩接触多氯联苯,多溴联苯,DDT和/或邻苯二甲酸酯类(46,47后,性早熟已经观察到接触DDT代谢物(48]。
3.2.2。多囊卵巢综合征(PCOS)
的acyclicity综合症的机能亢进与膜和颗粒细胞的机能减退。PCOS也协会与其他进程(例如,神经内分泌功能和卵巢类固醇生成)和疾病(例如,胰岛素抵抗和肥胖)受到激素和代谢因素。因此,暴露在环境毒物可能确实导致PCOS的发病机制。例如,患多囊卵巢综合征的妇女有更高水平的双酚A (BPA,塑料添加剂)(49)和睾酮的间隙减少BPA往往是观察到的50]。虽然因果关系尚未建立,环境毒物的作用在PCOS发病机理值得进一步考虑。
3.2.3。卵巢功能早衰(POF)
POF,停止正常的卵巢功能在40岁之前,发生在大约1%的女性的生育年龄(51]。POF的根本原因在很大程度上是在大多数情况下,和任何可以减少卵巢储备的因素可以导致清晰度高。例如,破坏生殖细胞迁移的生殖嵴向发展中在卵巢发育不全和POF性腺的结果。此外,成人在子宫内暴露小鼠双酚a导致卵母细胞损伤(52,53),而暴露的女性吸烟降低生育能力,在体外受精成功率,卵巢储备导致早期的更年期和增加流产率(54]。在另一项研究中,曝光TCDD的老鼠在子宫内和生殖一生导致过早生殖衰老55]。内分泌紊乱引起的气道高反应性急性暴露于环境毒物如兴奋剂TCDD表明AhR-mediated卵母细胞的凋亡可能参与其中。
4所示。激素依赖性肿瘤
4.1。乳腺癌
乳腺癌是女性最常见的肿瘤影响居住在西方国家,是第二大死因56]。一般人群暴露在几个每天激素活性化合物。xenoestrogens大多数这些化合物(如PCAHs、农药、多氯联苯,多溴二苯醚,滴滴涕,选择药物,杀真菌剂,植物雌激素,真菌毒素,BPA和邻苯二甲酸盐),它们可以具有雌激素作用,影响雌激素水平,和/或绑定到人(57]。
以下4.4.1。最近发现在多氯联苯
多氯联苯在乳腺癌的角色已经深入调查。数据表明之间的相关性可能存在高水平的多氯联苯在乳腺组织中或血清和乳腺癌风险(58),而另一个研究报告(没有联系59]。高PCB水平调节CYP表达式(60),这表明PCB代谢物可能为乳腺癌的发病机制是至关重要的。同样,彭日成和他的同事们(61年)报道,暴露MCF-7人类乳腺癌细胞多氯联苯81年,126年,39 CYP1A1和CYP1B1 mRNA水平增加,导致E2代谢产物的形成。我们演示了PCB 3诱导和生长的基质CYP1A1in MCF-7细胞(62年]。另一方面,其他人显示多氯联苯52和77诱导氧化损伤(即。呃,DNA链断裂)α(−)/乳腺癌细胞MDA但不是在ERα(+)/ MCF-7细胞[63年),这表明ERα受体可能在乳腺癌发挥保护作用。此外,多氯联苯可以干扰增殖和凋亡之间的平衡。Radice et al。64年]证明了PCB副产品如多氯联苯101年,118年,138年、153年和180年那时MCF-7细胞增加。我们发布的数据表明,从调查副产品(118、138、153、180),PCB138和153年最高刺激影响基底MCF-7细胞增殖以及最高抑制基底caspase-9活动行为。此外,我们表明,多氯联苯138年和153年为内生17的作用β雌二醇对细胞增殖和细胞凋亡在乳腺癌细胞系MCF-7 [65年]。在活的有机体内实验也表明多氯联苯增加转移通过触发生产活性氧(ROS),从而激活Rho-associated蛋白激酶(岩石)信号通路66年]或血管内皮生长因子(VEGF)过度刺激内皮研究进展和transendothelial癌细胞迁移67年]。
4.1.2。最近发现多溴二苯醚
数据的多溴二苯醚对乳腺癌的影响很少。多溴二苯醚引发MCF-7细胞微核的形成和扩散(68年]。增加MCF-7由de - 71细胞增殖(BDE-47、-99、-100、-153和-154年)也报道了Mercado-Feliciano和Bigsby69年]。也即- 209诱导MCF-7细胞增殖影响细胞周期的关键步骤70年]。在分子水平上,多溴二苯醚- 209引发了蛋白激酶Cα(PKCα)和ERK1/2磷酸化。另一方面,Kwiecińska et al。71年)并没有表现出变化MCF-7细胞增殖BDE-47暴露后,-99年,-100年和-209年;然而,在这些细胞凋亡的抑制是通过减少caspase-9活动(71年]。抗细胞凋亡与肿瘤发生,因为它使肿瘤发生的细胞扩大甚至在一个压力的环境。因此,还需要更多的研究来确定接触多溴二苯醚确实可以导致乳腺癌。
4.1.3。最近的研究结果对双酚A (BPA)
在啮齿动物实验室研究表明BPA接触和乳腺癌发病率之间的联系。啮齿动物暴露于BPA在生命早期时,有乳腺形态发生和肿瘤易感性的变化(72年- - - - - -74年]。这些发现支持在体外数据表明BPA诱导转换MCF-10F人类乳腺癌细胞。这些细胞形成tubule-like结构在三维胶原培养矩阵,但球质量被发现BPA治疗后(75年),导致作者得出这样的结论:双酚a生产加合物或活性氧可以无意中引入各种DNA修改并导致乳腺癌。其他表明BPA刺激增殖但MCF-7细胞抑制细胞凋亡76年- - - - - -78年]。BPA也可能诱导乳腺癌细胞增殖的移植细胞周期基因和表达下调抗增殖基因,特别是基因控制通过ER G1 / S过渡α信号(79年]。
4.2。卵巢癌
卵巢癌是最常见的一种妇科癌症影响女性居住在西方国家。超过60%的肿瘤诊断阶段III和某些形式的癌症非常积极,卵巢癌与高死亡率有关。虽然大多数细胞接受肿瘤转换,包括生殖细胞、粒状的,和基质细胞,大约有90%的肿瘤来源于卵巢表面上皮(OSE)。类似于乳腺癌,荷尔蒙雌激素和xenoestrogens等因素与卵巢癌(80年,81年];然而,环境毒物在卵巢癌的作用需要进一步研究。
4.2.1。准备最近发现在多氯联苯和多溴二苯醚
多氯联苯的角色在卵巢癌的发生和发展是未知的。成人C57BL小鼠的研究表明,口服PBDEs-47管理,-85年和-99年的积累在肝脏,肾上腺皮质、卵巢在成人C57BL小鼠(82年)建议一个可能的致癌活性,尤其是考虑到赵和OVCAR-3细胞研究表明,接触多溴二苯醚- 209年代发起以及G2 / M期细胞周期,分别为(83年]。
4.2.2。最近发现BPA
几个在体外研究表明,双酚a诱导染色体畸变在CHO细胞(84年,85年),一个常见的基因改变癌症。此外,卵巢囊肿形成观察小鼠治疗新生地与双酚a (86年]。卵巢癌可能来自于不断的排卵,这可能与囊肿的形成在准更年期女性经常发现。在从我们实验室的一项研究中,我们演示了OVCAR - 3细胞增殖增加治疗的BPA。具体来说,我们发现BPA移植促进细胞周期的细胞周期蛋白D1的表达,到,E2F1, E2F3,和PCNA (G1 s阶段发展的中介)和细胞周期蛋白(g2期发展的中介有丝分裂),但p21WAF1 / CIP1表达下调表达,Weel-1, GADD45α(87年]。此外,我们证明了降低proapoptotic基因的表达(即。,FAS, FADD, RAIDD, caspase-8, -10, -3, -6, and 7, CAD, Bax, Bak, Bok, and Apaf-1) but an increase in the expression of prosurvival genes (i.e., Bcl-x and Mcl-1). BPA also activates a caspases-independent apoptotic pathway by inducing endonuclease G gene expression. Also, Hwang et al. [88年)使用微阵列分析E2-responsive基因的mRNA水平增加雌激素受体阳性卵巢癌BG-1细胞双酚a的影响下。在随后的研究中,我们展示了BPA触发Stat3磷酸化,ERK1/2, Akt OVCAR-3细胞(89年]。引用的研究结果表明,双酚a作为促分裂原以及一个凋亡因素可能是一个额外的因素负责卵巢癌。
5。结论
近年来已经有越来越多的证据表明,暴露在环境中的化学物质构成严重威胁人类和动物繁殖通过干扰对内分泌功能的影响。尽管事实上,这些物质都是持久的,他们可能比父母被代谢成更多的有毒化合物分子内分泌器官。内分泌干扰化学物质(edc)影响健康和生殖即使在非常低的浓度和可能发挥他们对胚胎和胎儿的影响。因素属于edc的复杂性和多样性,其直接作用于卵巢,女性的生殖功能障碍表明,环境污染是一个重要的决定因素的影响在生育不应该最小化。当前的人类癌症风险的估计不正确计算经胎盘的和环境接触xenoestrogens(包括职业)。评估是很重要的角色xenoestrogens在癌症发展使用新方法,更好地反映致癌作用的复杂性。测试新化合物之前应扩大允许使用来确定它们对内分泌系统的影响,以评估荷尔蒙活动。此外,人们应该注意环境毒理学的剂量反应关系。这样的研究可以提供有用的信息,可能产生重大影响的风险评估策略的有毒物质。
承认
这项研究是由K / ZDS大学/ 002592克拉科夫,波兰。