文摘

我们旨在描述支持细胞的功能变化,基于测量血清她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)和抑制素B治疗期间与GnRHa撤军后在中央性早熟的男孩。六个男孩年龄在0.8到5.5年都包括在内。抗苗勒氏管激素很低在病人诊断> 1年但在年轻的病人在正常范围内。抗苗勒氏管激素增加治疗期间正常的青春期前的水平。GnRHa撤军后,抗苗勒氏管激素下降与血清睾酮水平的上升。在诊断,抑制素B升高和降低治疗,剩下上正常的青春期前的范围。患者的睾丸体积超过4毫升抗苗勒氏管激素仍然尽管抑制FSH更高。治疗后撤军,抑制素B对正常青春期的水平上升。总之,抗苗勒氏管激素并没有减少< 1年的患者反映出缺乏雄激素受体表达支持细胞在早期阶段。血清抑制素B可能源于两个方面的贡献:质量的塞尔托利氏细胞和FSH刺激。 Sertoli cell markers might provide additional tools for the diagnosis and treatment followup of boys with central precocious puberty.

1。介绍

性早熟的男孩被定义为性成熟的最初迹象的出现在一个年龄超过2 - 2.5 SD低于总体均值,这是9岁男孩(1]。性早熟可以促性腺激素依赖由于脉动的促性腺激素分泌的早期激活或独立的促性腺激素,与testotoxicosis或睾丸间质细胞肿瘤(2]。的病因学的早期激活脉动的促性腺激素分泌可能是继发于有机在中枢神经系统病变(脑积水、肿瘤、脑膜炎,等等)或由于激活突变的基因编码kisspeptin [3)或其受体GPR54 (4]。然而,在许多情况下触发青春期发病的原因不能被识别。Gonadotropin-dependent性早熟女孩更为普遍;然而,性早熟的病例的比例次要有机病变在男孩更高2]。

促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是治疗的首选gonadotropin-dependent性早熟的中央。治疗诱发可逆垂体促性腺激素受体的脱敏,从而抑制促性腺激素的生产和随后的性类固醇。这减缓了青春期的进展,减少线性的增长速率和骨骼成熟。减缓骨龄的进步GnRHa治疗的主要目标是为了改善最终高度(1,2]。

治疗期间监测治疗效果GnRHa驻留在多个项目。第二性征的增长速度,和骨成熟是主要的临床参数。血清LH和FSH的超灵敏检测用于垂体脱敏的评估5,6),血清睾酮水平被用来监测睾丸对治疗的反应。

睾丸体积测量是临床上用于评估男孩的青春期发育的7];睾丸体积的增加超过4毫升通常用于定义青春期发病,正常或早熟。最初的睾丸体积的增加是由于FSH塞尔托利氏细胞增殖诱导。随后,睾丸激素引起塞尔托利氏细胞maturation-characterized塞尔托利氏细胞增殖逮捕和触发发育期精子形成的细精管,主要占睾丸大小的急剧扩大15 - 25毫升(8]。其他发育期滋养细胞成熟的早期迹象,这发生在血清睾酮增加之前,两个特定的血清水平的变化是塞尔托利氏细胞产品:她们血液中的抗苗勒氏管激素的减少(抗苗勒氏管激素)9- - - - - -11和抑制素B的增加12- - - - - -14]。

在目前的研究中,我们的主要目标是评估功能支持细胞的变化,基于测量血清抗苗勒氏管激素和抑制素B治疗期间与GnRHa撤军后在中央性早熟的男孩。

2。方法

2.1。病人

男孩被诊断为中央部门性早熟的医院的内分泌科德厄尔尼诺里卡多·古铁雷斯,叔儿科公立医院在布宜诺斯艾利斯,阿根廷,对待GnRHa在1995年和2013年之间被纳入研究。患者被排除在外,如果历史图表或血清激素决定的结果(FSH、LH、睾酮和抗苗勒氏管激素)是不完整或可用。进行临床检查每一次访问太阳系时评估青春期的阶段根据马歇尔和坦纳(7),以确定睾丸体积与马的orchidometer相比15]。的意思是两个睾丸的体积。LH、FSH、睾丸激素,抑制素B,血清抗苗勒氏管激素浓度定期进行评估,与GnRHa贯穿始终,治疗后。该研究机构审查委员会批准的。需要知情同意豁免是由于观测设计的研究中,大多数的程序遵循中央性早熟患者的标准治疗,因为血清抗苗勒氏管激素和抑制素B的结果没有考虑决策水平。

2.2。激素化验

抗苗勒氏管激素决定使用一种超灵敏的酶联免疫测定特定人类抗苗勒氏管激素(Immunotech beckman coulter有限公司,马赛,法国),按照制造商的指示如前所发表(16]。分析的敏感性分析,定义为最低的抗苗勒氏管激素浓度明显不同于校准器零,是2.3 pmol / L。内部,interassay变异系数,分别为10.5%和9.4%的血清抗苗勒氏管激素浓度700 pmol / L和11.1%和12.8%的血清抗苗勒氏管激素浓度7 pmol / L。引用值来自我们自己的数据(16]。

血清抑制素B是用two-site酶联免疫吸附测定(英国牛津Bio-Innovation有限公司、奥克)如前所述。重组抑制素B(美国基因泰克,旧金山,CA)作为标准。检测灵敏度是15 pg / mL。内部,interassay变异系数低于10%所有化验。引用值来自我们自己的数据(12]。

用时间分辨检测血清FSH和LH immunofluorometric化验(IFMA DELFIA;PerkinElmer公司由Wallac Oy,图尔库,芬兰)。功能敏感性分别为0.05和0.10 IU / L,根据第二是80/552的LH和FSH IRP 94/632,分别。内部,interassay IFMA方法的变异系数≤3.2和≤7.3%为LH和FSH≤2.3≤5.2%,正如前面发表(17]。

2.3。统计数据

激素浓度低于试验检测被分配的极限浓度相当于最低可检测的价值各自的分析。数据表示为中值和范围。多元回归分析来评估血清抑制素B水平和睾丸体积之间的关系在后续GnRHa治疗后。是水平的意义。统计分析使用GraphPad Prism 5.01版本Windows (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)和IBM SPSS统计(美国IBM公司,萨默斯,纽约)。

3所示。结果

与中央六个男孩性早熟是包括在这项研究中(表1)。他们的平均年龄在诊断为3年(范围0.8 - -5.5)的骨龄8.5年(范围1.25 - -10.5)。在三种情况下,性早熟是由于下丘脑错构瘤和其他三个特发性。患者用醋酸曲普瑞林治疗110 - 190每28天μ克/公斤剂量。GnRHa治疗停在年龄中位数为10.1(范围8.9 - -10.7)。目前病人5还在治疗的研究。

在诊断,睾丸体积是2到9毫升(图1(一)),FSH是1.75 IU / L(范围0.61 - -5.36)(图1 (b)),基底LH中位数为3.75 IU / L(范围0.88 - -11.20)(图1 (c)),睾酮是419毫微克/分升(12 - 878)(图1 (d))。平均峰值LH急性促测试后是35.30 IU / L(范围6.90 - -84.90)(表1)。血清抗苗勒氏管激素很低的四个病人年龄超过1年(平均67 pmol / L,范围50 - 165),但在正常范围内的两个病人年龄≤1年(645年和475年pmol / L)(图1 (e))。有趣的是,在病人5中,在12个月大的时候,被诊断出抗苗勒氏管激素(475 pmol / L)是在青春期前的正常范围内。由于社会困难GnRHa治疗不能开始,直到年龄为2.2岁,当血清抗苗勒氏管激素下降到131 pmol / L。治疗前血清抑制素B是升高(400 pg / mL,范围212 - 560)(图1 (f))。

在治疗GnRHa,睾丸体积减少,但仍略高于正常的青春期前的大小在大多数病人(图1(一))。正如预期的那样,血清促性腺激素和睾丸素显示进步的衰减对正常青春期前的水平,而且一直如此,直到GnRHa撤军,当他们再次增加,青春期的水平(数字1 (b)- - - - - -1 (d))。抗苗勒氏管激素逐步增加,仍在正常青春期前的范围在整个治疗(图1 (e))。GnRHa撤军后,抗苗勒氏管激素与血清睾酮的增加逐渐下降,当在正常青春期(16,18]。

血清抑制素B水平适度降低整个GnRHa治疗达到最低点后24个月的治疗。此后,他们仍在正常的青春期前的年龄范围(图的上半部分1 (f))。使用多元回归分析病人和睾丸体积为独立变量和抑制素B水平为因变量睾丸体积之间呈显著正相关,血清抑制素B水平治疗期间()(图2)。有趣的是,在治疗GnRHa抑制素B的最低水平观察患者1、2、6、睾丸体积达到正常的青春期前的范围,而抑制素B仍高于患者3和4,谁保持睾丸体积超过4毫升尽管抑制FSH水平。治疗后撤军,抑制素B玫瑰向正常青春期的水平与促性腺激素轴的激活。

4所示。讨论

通过血清抗苗勒氏管激素和抑制素B评估,这项工作描述了功能变化发生在精小管的车厢里,尤其是在塞尔托利氏细胞响应GnRHa治疗在中央性早熟的男孩。我们的研究结果表明,异常早熟过程受到支持细胞在男孩性早熟为了有效地治疗病人的睾丸激素是可逆的,当GnRHa,最有可能反映出intratesticular睾酮浓度降低至青春期前的水平。相反,抑制素B水平并不总是减少青春期前的值虽然FSH分泌促政府也减少,很可能表明支持细胞质量的增加没有完全恢复并继续分泌抑制素B独立FSH刺激。

我们的大多数患者血清抗苗勒氏管激素水平低的实足年龄中央性早熟的诊断时,显示著名抑制雄激素施加于塞尔托利氏细胞抗苗勒氏管激素的生产。雄性激素的抑制作用主导FSH对滋养细胞抗苗勒氏管激素的刺激效应表达式(19,20.]。相反,FSH行动支持细胞反映初始睾丸体积和血清抑制素B和抑制素B upregulation差别抗苗勒氏管激素对这些也反映了生殖细胞进入减数分裂。事实上,减数分裂的发病与抗苗勒氏管激素表达进一步下降有关,独立于睾酮,在青春期发育(21]。关于抑制素B生产由睾丸、不成熟的塞尔托利氏细胞合成α/βB二聚体,而青春期的塞尔托利氏细胞本质上产生的α亚基FSH控制;的βB亚基表达主要是受当地因素由减数分裂生殖细胞(22]。

在治疗GnRHa抗苗勒氏管激素达到正常的青春期前的水平,如前所述[9),占足细胞血清标记物的有用性监控GnRHa治疗的疗效,以产生足够的促性腺激素的产量下降,降低雄激素intratesticular行动,青春期前的水平。支持细胞的功能成熟诱导发育期开始,通过雄激素,差别反映在抗苗勒氏管激素对这些似乎是一个完全可逆的过程,当治疗很快成立之前,就像在病人在先前发表的病例(系列1 - 4,9]。相反,支持细胞不恢复到完全不成熟的状态如果intratesticular雄激素的作用已经持续几年或几十年,见成年男性接受GnRHa治疗前列腺癌(23]。

一个值得注意的观察在我们的研究中,血清抗苗勒氏管激素仍在正常的青春期前的中央性早熟患者诊断范围在生命的第一年,这表明雄激素水平升高在婴幼儿无法抑制抗苗勒氏管激素生产。有趣的是,睾丸体积仍在这些患者在青春期前的范围内,可能表明青春期的精子发生没有被触发。这些观察符合最近的描述,塞尔托利氏细胞生理上对雄激素的直接作用在出生后第一年因为他们不表达雄激素受体,直到晚年(24- - - - - -26]。认识提高,在我们的病人5,抗苗勒氏管激素在青春期前的12个月的诊断时的年龄和水平,因为治疗不能立即安装,血清抗苗勒氏管激素下降到2.2岁青春期的水平,支持的概念逐渐滋养细胞内雄激素受体表达增加人口。

在诊断、血清抑制素B水平升高在所有患者中,像发生在正常青春期发育在坦纳阶段II, III。GnRHa导致减少治疗所有患者血清抑制素B的水平。然而,在患者减量是变量的大小。在一些患者中,抑制素B仍在治疗上正常范围,与持久性相关的适度提高睾丸体积,尽管抑制FSH的分泌。这可能反映了支持细胞质量的增加引起的FSH升高直到诊断是没有完全恢复到青年期阶段和持续分泌抑制素B, FSH刺激的独立14]。我们认为,血清抑制素B的水平反映了添加两个池:一个基底质量效应相关的塞尔托利氏细胞人独立的促性腺激素和第二个FSH刺激有关。质量效应是由观察证明,睾丸体积仍在正常的青春期前的体积的一个子集GnRHa下治疗的患者,与更高的血清抑制素B的水平。它可以认为这些血清抑制素B水平升高的结果从一个抑制促性腺激素轴GnRHa治疗不足。这似乎不太可能,然而,由于血清LH和睾酮是有效地抑制,导致血清抗苗勒氏管激素的正常化。

总之,我们描述了不同的功能变化与中央支持细胞中观察到的男孩性早熟诊断目前根据他们的年龄。塞尔托利氏细胞标记提供额外的工具来诊断中央性早熟男孩1年以上和监控GnRHa治疗功效。观察患者血清抗苗勒氏管激素不减少低于1年证实缺乏雄激素受体表达支持细胞在早期阶段。最后,我们假设血清抑制素B代表的两个游泳池,一个相关的刺激产生促性腺激素和另一个质量效应的塞尔托利氏细胞人独立的促性腺激素。