文摘
越来越多的证据表明,生殖潜能和功能可能不同种族和族裔群体。种族差异在发育期时机,不孕症,辅助生殖技术(ART)治疗后的结果,和生殖衰老。最近,种族差异也被描述在血清antimullerian激素(抗苗勒氏管激素),一个敏感的生物标志物的卵巢储备,支持认为卵巢储备种族/民族之间不同。这样的种族/民族的存在卵巢储备的差异,反映在抗苗勒氏管激素,可能对生殖内分泌学家有重要临床意义。然而,可能是这种种族差异的机制的卵巢储备功能尚不清楚。各种遗传因素和环境因素如肥胖、吸烟、缺乏维生素D已被证明与血清抗苗勒氏管激素水平也显示显著的种族/民族的变化进行了综述。改善我们的理解种族差异在卵巢储备及其根本原因可能是必不可少的在少数民族妇女不孕症治疗,导致更好的繁殖计划,改善治疗结果和及时干预,可能在这些女性生殖寿命延长。
1。介绍
越来越多的证据表明,生殖潜能和功能可能不同种族和族裔群体。不同发育期时机,证实了不孕症,辅助生殖技术(ART)治疗后的结果,和生殖衰老。黑人女性被启动青春期一年前和比白人女性早达到青春期的里程碑1,2]。虽然影响女性不孕不育的人种和种族,美国黑人和西班牙裔女性比白人更大得不成比例的不孕率(3),最近的证据表明,这些差异扩大(4]。此外,越来越多的证据显示种族差异在艺术治疗结果,与黑人,西班牙裔和亚洲人的种族与显著降低怀孕率和寿命比白人(出生率5- - - - - -9]。在环境、社会经济地位、行为和解剖因素很可能导致种族差异的因素在艺术的结果,显著差异仍然存在,即使这些因素控制10,11),这表明遗传因素也发挥了作用。种族/民族差异也被描述在生殖衰老,更年期反映的时间(12- - - - - -14)和荷尔蒙波动(15- - - - - -17]。此外,种族也会影响过早绝经的患病率之间的差异已经注意到白人,黑人,和西班牙裔女性(18]。因此,卵巢功能的寿命可能会受到种族/民族的影响。
这些种族/民族生殖潜能和功能的差异表明卵巢储备的种族差异。Antimullerian激素(抗苗勒氏管激素)被广泛认为是一个高度敏感的卵巢储备的标志。这是一个转化生长因子-的成员β总科。抗苗勒氏管激素抑制周期性招聘的原始卵泡的生长卵泡池的池主要是由大大小小的preantral和早期窦的毛囊,据信作为代理的原始卵泡数量卵巢(19,20.]。有人建议抗苗勒氏管激素可能是最准确的卵巢衰老和生物标志物提供了优于传统的卵巢储备(生物标记物19]。与其他生殖衰老激素标记相比,抗苗勒氏管激素在生活(早些时候开始逐渐下降19,21,22),其水平是不会受到月经周期时间、激素避孕,或者怀孕19,23- - - - - -25]。
赛义夫等人报道的显著差异意味着抗苗勒氏管激素水平作为种族的函数(26]。他们分析了抗苗勒氏管激素的变化在一个种族多样化,多中心队列研究感染艾滋病毒的妇女和高风险的血清反应阴性的妇女参加跨部门艾滋病研究的女性(看法)。抗苗勒氏管激素水平评估研究中在两个时间点(平均年龄:37.5岁和43.3岁)。在控制了年龄、体重指数、吸烟、和艾滋病毒状况,黑人妇女平均抗苗勒氏管激素值随着时间的推移,比白人低25.2% ()[26]。此外,西班牙女性抗苗勒氏管激素水平随时间下降了24.6%比白人女性的调整分析,但这种差异没有达到统计学意义()。本研究提供了第一个生化证据卵巢储备的种族差异,以抗苗勒氏管激素。这些发现证实了最近Gleicher等人报道,黑人女性表现出明显大的与年龄相关的抗苗勒氏管激素下降随着时间的推移,相比之下,白人女性(27]。因为卵巢储备的种族/民族差异的存在(如反映在抗苗勒氏管激素)预计将有重要的临床意义生殖计划和少数民族妇女的不孕治疗,本文旨在揭示并讨论可能的潜在机制这样的抗苗勒氏管激素的种族和民族差异。抗苗勒氏管激素是一个敏感的卵巢储备的标志时,重要的是要考虑一般的限制目前抗苗勒氏管激素化验时解释抗苗勒氏管激素的研究。DSL和鬼抗苗勒氏管激素化验都表现出显著的受试样品变化,可能与某些存储和分析条件下不稳定的抗苗勒氏管激素(28,29日]。一种更健壮的抗苗勒氏管激素测定是将很快变得可用,应该解决这些问题在未来抗苗勒氏管激素样品的重现性。
2。遗传因素
在胎儿生命,原始卵泡池形成并增加最初6 - 700万的峰值卵母细胞在妊娠20周30.]。以后,原始卵泡池急剧下降,直到出生时大约有100万卵巢中的卵母细胞(31日]。不断招聘的原始卵泡生长卵泡池发生在一个女人的一生,这称为初始招聘。青春期的时候大约500000个毛囊依然存在,拒绝通过30年代末10000 - 50000;在生育年龄,持续增长的毛囊窦的阶段和损失的卵泡闭锁导致卵母细胞的数量逐渐减少,最终枯竭卵泡池和更年期作为最终结果30.- - - - - -32]。有巨大的变化在卵母细胞的数量和质量或卵巢储备,在女性中。也有宽变化生殖潜力和生殖活动,比如月经初潮的时间和更年期,都有很强的基因遗传,基于几个双胞胎和家庭研究33- - - - - -35]。卵巢衰老,导致更年期的疲惫滤泡池,似乎也有遗传因素(36]。因此,很有可能遗传因素起着重要的作用在种族/民族的差异这些生殖特征,具体来说,卵巢储备。然而,很少有研究调查可能的种族/民族之间遗传关系和抗苗勒氏管激素。
在第一个全基因组关联研究(GWAS),以评估基因关联与激素卵巢储备的标志,Schuh-Huerta等人分析了基因变异与FSH和抗苗勒氏管激素有关,作为卵巢储备的替代措施,在一个多民族的人口的女性(37]。他们的研究人群包括232白人和200岁的非裔美国女性25-45,前瞻性的以社区为基础的群体。作者发现名义基因变异与FSH和抗苗勒氏管激素水平相关的两个民族。两个略与抗苗勒氏管激素相关的遗传变异被发现在白人女性,位于上游的JARID2 (jumonji,在丰富的交互式域2)基因在6 p23 [37]。JARID2是鼠标jumonji的直接同源基因,编码dna结合蛋白核蛋白质和调节器的组蛋白甲基转移酶负调节细胞生长和增殖和表达人类和小鼠卵巢(38]。因此,JARID2可以扮演一个角色在发展中卵巢内细胞生长。在一个相关的研究中,同一组研究基因变异与卵巢储备以窦的卵泡数(亚)39]。有趣的是,最高的16个基因变异与亚足联在他们的研究中,7与抗苗勒氏管激素水平有关。这并不奇怪,因为preantral和窦的毛囊的数量被认为确定血清抗苗勒氏管激素水平。重要的是,这些研究相关基因的已知在卵巢功能的角色,现在代表一群有趣的候选基因进行进一步调查。未来的研究还应该确定这些基因变异可能是负责种族/民族抗苗勒氏管激素水平的差异。
Gleicher等人报道,脆性X智力缺陷的分布(FMR1)基因型与血清抗苗勒氏管激素水平(40]。基于保险的正常范围(30)中位数CGG重复,作者使用CGG数两个X染色体上的等位基因定义基因型是否正常(规范)、杂合的(het)或纯合子(力宏)。一个人被定义为规范当两个等位基因都在范围内,het由一个等位基因外,规范/低或规范/高,根据异常等位基因数高于或低于正常范围内。两个等位基因以外的范围被定义为力宏。发现抗苗勒氏管激素≤0.8 ng / mL的CGG重复数显著相关;每减少五CGG重复het-norm /低组的卵巢储备下降的可能性增加了40%,而每增加五CGG重复het-norm /高组的风险增加了50% (40]。此外,FMR1基因型被发现与特定的卵巢衰老模式。女性het-norm高/低基因型显示卵巢储备年轻时,随着年龄的增长而迅速下降。相比之下,het-norm /高基因型与低卵巢储备年轻但相对保存卵巢储备的年长的年龄(41,42]。相同的调查报道,FMR1基因型不同的白人,非洲和亚洲女性43),这表明FMR1基因型可能与种族差异在抗苗勒氏管激素。在他们的研究中,非洲妇女表现出相对较高的卵巢储备在年轻的时候,FSH最低、最高的抗苗勒氏管激素,和比赛中卵母细胞产量最高;然而,正如他们年龄证明最大的抗苗勒氏管激素下降和卵母细胞产量和最贫穷的卵巢储备相比白种人和亚洲女性27]。相比之下,亚洲女性表现出相对较低的卵巢储备下降在年轻的时候,但最小的抗苗勒氏管激素和不相称的保护老年人卵巢储备相比白种人和非洲女性27]。值得注意的是,非洲妇女展示的优势het-norm /低FMR1基因型,虽然亚洲女性显示het-norm /高的优势基因型(27]。因此,FMR1基因型可能占观察到种族差异在抗苗勒氏管激素和卵巢衰老模式。
BRCA1和BRCA2 DNA双链断裂修复的家人至关重要的基因,和BRCA突变基因与乳腺癌的风险,卵巢,和其他癌症44,45]。女性携带BRCA1基因的突变刺激卵巢低反应和经验更年期(早些时候46,47]。最近,据报道,女性BRCA突变携带者显示血清抗苗勒氏管激素水平显著低于非携带者(ng / mL和ng / mL;)[48]。这些观察结果支持DNA双链断裂修复的可能作用在维护人类卵巢储备功能,并表明卵巢储备是BRCA1突变的女性过早地减少。一些研究报道的患病率的变化BRCA突变携带者在患有乳腺癌的妇女在不同种族/民族。美国在一个大型研究,其中包括1727 65岁以下的乳腺癌女性患者诊断,估计BRCA1患病率最高的西班牙裔患者(3.5%),其次是非拉美裔白人(2.2%),非裔美国人(1.3%),和亚裔美国人(0.5%)(49]。普遍被发现在年轻特别高(35岁以下)非裔美国患者(16.7%)(49]。与本研究一致,同样低BRCA1突变患病率在黑人患者相比,白人患者2其他人群为基础的系列报告的乳腺癌患者(50,51]。与数据BRCA1突变频率在女性乳腺癌的人口,这些数据一般人群是非常有限的。因此,大型人群为基础的研究需要建立在一般人群BRCA1突变频率不同的种族/民族的女性和确定协会的BRCA1突变与卵巢储备下降和抗苗勒氏管激素可能发挥作用在抗苗勒氏管激素的种族/民族差异(见表1)。
3所示。环境因素
各种环境和生活方式因素与血清抗苗勒氏管激素水平相关,可能与种族/民族女性抗苗勒氏管激素水平之间的差异。肥胖是在最近流行比例在美国全国健康和营养调查的数据显示,超重和肥胖的患病率是64%在2007 - 2008年在美国妇女中(52]。上却有很大的不同在美国女性肥胖率和黑人种族显示患病率最高(49.6%),紧随其后的是西班牙裔(43%)和白人(33%)(52]。除了已知的危险因素为糖尿病,高血压,心血管疾病、中风和某些癌症,超重和肥胖也与贫穷有关艺术的结果在大多数研究[53- - - - - -55),尽管结果不普遍56]。这些观察表明肥胖之间可能存在的相关性,降低卵巢储备。弗里曼等人是第一个报告一个抗苗勒氏管激素水平和肥胖之间的联系(57]。抗苗勒氏管激素水平的横断面研究晚生育年龄女性,他们发现抗苗勒氏管激素水平下降了65%在肥胖妇女(BMI≥30公斤/米2)而女性nonobese (BMI≤30公斤/米2)(0.016 ng / mL和0.046 ng / mL,职责)。子群的纵向分析,肥胖妇女在8年显著降低意味着抗苗勒氏管激素水平间隔nonobese女性相比,确凿的横断面研究结果(57]。与这些研究结果一致,在进行了一项研究,研究口服避孕药对血清抗苗勒氏管激素水平的影响在生育年龄女性肥胖状态,发现抗苗勒氏管激素水平下降了34%在肥胖组与正常体重指数相比女性(与ng / mL,职责)。58]。最近,Buyuk等人也发现了相似的负关联抗苗勒氏管激素和BMI在不孕妇女卵巢储备下降,意味着随机血清抗苗勒氏管激素水平是降低33%与正常体重的女性相比,超重和肥胖的女性(59]。然而,在这项研究中研究人员没有发现抗苗勒氏管激素与女性BMI与正常卵巢储备(59]。
肥胖的机制可能会影响卵巢功能和抗苗勒氏管激素尚不清楚。一个可能的机制是lipotoxic对颗粒细胞的影响。最近表明,高脂肪饮食的老鼠表现出增加停止排卵和受精率下降,同时增加脂质积累、内质网应激、线粒体功能障碍,和在颗粒细胞凋亡和积云细胞(60]。在相同的研究中,观察lipotoxicity的迹象在肥胖妇女的卵泡液进行控制卵巢刺激与正常体重的女性相比(60]。这些发现支持这一概念,对卵巢储备肥胖有不利的影响,这是反映在较低的抗苗勒氏管激素。然而,苏等人报道,而抗苗勒氏管激素低肥胖与体重正常晚生育年龄女性相比,在窦的卵泡数没有发现差异,表明抗苗勒氏管激素水平的降低肥胖女性生理过程的结果除了减少卵巢储备(61年]。,这是合理的激素代谢、封存或间隙可能在肥胖妇女被改变。符合这一假说,脂联素,这是由白色脂肪组织分泌及其在肥胖妇女血清水平下降(62年),可以调节卵巢类固醇生成与胰岛素和促性腺激素(63年]。此外,在最近的一项研究迈尔希et al .,卵泡液瘦素的含量,另一个adipocytokine增加肥胖的女性,发现积极与BMI和抑制抗苗勒氏管激素和二抗苗勒氏管激素受体基因表达在积云和壁画颗粒细胞通过JAK2 / STAT3通路(64年]。进一步的研究是必要的,建立肥胖的机制降低血清抗苗勒氏管激素水平和减少是否反映卵巢储备下降。
血清抗苗勒氏管激素浓度已被证实能积极与人体内25 -羟维生素D血清25 (OH) D水平(65年,66年),这表明维生素D缺乏与卵巢储备功能降低。此外,科尼等人发现,维生素D含量较低的非裔美国人与白人女性(67年]。在他们的研究中,黑人女性中位数较低水平的血清25 (OH) D与白人女性(27.3 nmol / L和52.4 nmol / L;),和98%的黑人妇女血清25 (OH) D水平低于50 nmol / L与白人女性的45%。值得注意的是,种族之间的差异在25 (OH) D水平坚持尽管调整体重、体脂百分比,BMI (67年]。这些数据表明,维生素D缺乏可能考虑种族差异在黑人和白人之间的抗苗勒氏管激素的女性,这种效应是独立BMI。以外的更大的体重指数,在黑人妇女维生素D水平较低的可能原因包括更深层次的皮肤色素沉着,减少暴露于阳光。维生素D可能导致抗苗勒氏管激素的水平增加了一个直接的机制,因为它是显示在前列腺癌细胞株抗苗勒氏管激素基因启动子有维生素D反应元件结合复合维生素D受体,导致upregulation抗苗勒氏管激素的基因表达(68年]。进一步分子调查应该阐明维生素D的机制可能影响颗粒细胞的抗苗勒氏管激素生产。鉴于全球流行的维生素D不足,特别是在黑人女性69年),抗苗勒氏管激素和维生素D之间的关系的观测表明,补充维生素D可能改善生育能力的结果,在卵巢储备减少种族差异。未来的研究是必要的调查这些可能性。
多个流行病学研究报道,吸烟会导致卵巢功能降低生育力和早期绝经的年龄,这表明吸烟会损害卵巢储备(70年]。事实上,苗圃等人最近表明,女性吸烟者有一个早期绝经的年龄以及更快速的抗苗勒氏管激素水平的下降,这表明吸烟可能导致更少的卵母细胞或早期的卵母细胞数量下降(71年]。同意这项研究中,普兰特等人发现,主动吸烟但不是前或被动吸烟与抗苗勒氏管激素下降值在生育年龄和准更年期妇女72年]。作者认为吸烟会直接导致损耗的窦的卵泡但不是原始卵泡,这样戒烟可能允许重新生长卵泡池和抗苗勒氏管激素正常化。吸烟与抗苗勒氏管激素之间类似的协会最近也报道了Schuh-Huerta et al。37]。众所周知,吸烟状态因种族而异。在全国的女性健康研究(天鹅),研究了纵向血管舒缩性症状在一个多民族的样品我们围绝经期妇女进行转型,非裔美国人吸烟活跃率最高(24.6%),紧随其后的是西班牙裔(16.7%),白人(16.6%)、日本(12.9%)和中国(1.6%)73年]。吸烟状态变化之间的种族/民族可能因此会负责种族差异在卵巢储备指出,所反映的抗苗勒氏管激素。
烟草对卵巢的毒性作用的机制尚不清楚,但可能是由于对卵母细胞数量的影响(74年),卵母细胞质量,或干扰内分泌功能75年,76年]。动物研究表明,多环芳烃(已知的致癌物质在香烟烟雾)导致小鼠卵母细胞的破坏(77年,78年]。此外,增加水平的尼古丁代谢产物和香烟致癌物在卵巢卵泡液的主动和被动吸烟者,表明香烟的有毒成分包括尼古丁和镉进入卵泡环境,可能会影响卵巢功能(79年- - - - - -81年]。具体来说,可替宁,尼古丁的主要代谢物,积累在细胞核和细胞质颗粒细胞(79年),和尼古丁会引起颗粒细胞凋亡(82年),提供一个可能的解释吸烟者中观察到的抗苗勒氏管激素水平降低。
总之,越来越多的证据表明,显著的种族差异存在于卵巢储备和生殖衰老。当多个基因和环境因素在抗苗勒氏管激素可能构成这些观察到的种族差异,需要额外的调查来确定它们的相对贡献生殖功能和卵巢储备的时间进程。预计还将有进一步的全基因组关联研究和精心设计的纵向研究来识别更多的潜在的遗传因素和进一步增加我们的知识程度的生殖老化不同种族和族裔群体的差异。改善我们的理解种族差异在卵巢储备及其根本原因可能是必不可少的在少数民族妇女不孕症治疗,导致更好的繁殖计划,改善治疗结果和及时干预,可能在这些女性生殖寿命延长。