雄激素受体基因CAG重复多态性调节男性睾丸激素替代疗法的代谢影响手术后的Hypogonadotropic性腺机能减退

文摘

目的。评估的独立作用雄激素受体(AR)基因CAG重复多态性对代谢的影响男性睾丸激素替代疗法(TRT)手术后的hypogonadotropic性腺机能减退,的条件常常与垂体机能减退和TRT-related代谢影响结合这些推导伴随政府新陈代谢活跃的垂体功能替代疗法。方法。15个人影响手术后的hypogonadotropic性腺机能减退进行评估之前和之后的泰爱泰党。心血管疾病的风险因素(CVRFs) pituitary-dependent激素,和AR基因CAG重复多态性被认为是。结果。睾丸激素,胰岛素样生长因子1 (igf - 1)和雌二醇是唯一激素,它在这两个阶段之间存在着显著的差异。所有CVRFs泰爱泰党后显著提高。CAG三胞胎的数量是积极和显著相关的所有变化(Δ)CVRFs(除了与Δ-high-density脂蛋白)显著负相关;相反的后者和Δ-testosterone之间发生。之间没有相关性Δ-IGF-1或雌二醇和Δ-CVRFs被发现。在多元线性回归,Δ-testosterone校正后,几乎所有的CAG三胞胎的数量之间的关系和Δ-CVRFs证实。结论。男性手术后的hypogonadotropic性腺机能减退,更短的AR基因CAG束长度似乎产生更大的代谢改善泰爱泰党后,独立的影响伴随的垂体功能替代疗法。

1。介绍

雄激素受体(AR)基因位于X染色体q11-q12和由八个外显子1]。AR基因的外显子1包含一个多态的CAG重复序列,不同的数量从10到352受到多麸醯胺酸)和编码的AR transactivation域(3]。证据表明,CAG数量呈负相关的转录活动基于“增大化现实”技术(2]。事实上,学科受到肯尼迪综合症CAG重复的数量大于40一起减少女性男性化,睾丸萎缩,降低精子生产,和不孕4]。同样,其他研究已经表明,短CAG重复与前列腺癌相关(5),良性前列腺肥大(6),增加前列腺癌雄激素治疗期间(7),改进的参数(8,9],改善骨矿物密度(10]。

然而,存在很大的不确定性在文献中关于AR基因CAG重复多态性与代谢之间的关系。事实上,有些作者发现连接的低数量的CAG重复较低的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平(8,11)和增加冠心病的严重程度(12),其他报道CAG重复的高数量之间的关系和更糟的心血管风险因素(CVRFs) [13]。这些结果来源于横向研究并没有检验hypogonadal病人。特别是,很少有人了解AR基因CAG重复多态性在影响中所起的作用长期代谢影响睾酮替代疗法(泰爱泰党)。

在这个前提下,我们决定评估的独立影响AR基因CAG重复多态性TRT-related代谢变化,关注男性手术后的hypogonadotropic性腺机能减退,条件是几乎总是与垂体机能减退和随之而来的政府需要新陈代谢活跃的激素替代疗法,如重组生长激素(GH)、左旋甲状腺素和肾上腺皮质酮(14- - - - - -18]。

2。材料和方法

2.1。主题

15个男性在我们的诊所治疗进行回顾性评价。入选标准是(a) hypogonadotropic性腺机能减退(19,20.)二次手术切除垂体腺瘤,(b)缺乏垂体腺瘤手术前分泌过多,(c)没有垂体激素赤字手术前,手术前(d)缺乏性腺机能减退,(e)的临床随访数据研究的整个长度,和(f)没有以前的疾病能够代谢条件参数被认为是在这项研究中(如糖尿病,dyslipidaemia,动脉高血压,等等)。

2.2。研究协议

研究主题进行了临床和生化评估开始前泰爱泰党(0)和第八undecanoate注射睾酮(74 - 84周后第一个睾丸激素注射)(恢复阶段)。1000毫克的undecanoate睾酮是第一前6周后肌内注射(负荷剂量),紧随其后的是类似注射每10 - 14周,根据血睾酮值和临床症状21]。所有科目提出生长和促性腺功能赤字(19,20.,22];其中,四个也thyreotropic [23),两个肾上腺皮质(24),和三个thyreotropic和肾上腺皮质功能赤字。所有患者接受适当剂量的糖皮质激素(醋酸可的松,37.5 -50毫克每天),生长(重组人类GH, 0.3 - -0.6毫克每天),和甲状腺(左旋甲状腺素,75 - 100μg日报)替代疗法,这取决于特定的激素赤字。糖皮质激素和甲状腺替代疗法开始后立即手术在小时/天,这取决于具体的存在和程度的赤字。生长替代疗法和泰爱泰党开始手术后6 - 12个月;没有给出任何主题GH泰爱泰党前替代疗法。性腺机能减退是计算时间之间的时间开始手术,泰爱泰党(0)。

这是一个回顾性研究和数据检查的诊断检查的一部分,除了遗传数据收集研究协议的一部分。这项研究是根据赫尔辛基宣言和执行机构伦理委员会批准。从每个人获得知情同意。

2.3。临床评价

在临床参数测量,体重、腰围、收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)被认为是在分析。体重、腰围、SBP和根据标准方法收集类似先前描述(25,26]。

2.4。生化和激素评价

早上血液采集标本。以下生化和激素参数被认为是:glycaemia,糖化血红蛋白(HbA1c),总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯,基础胰岛素血症,促卵泡激素(FSH),促黄体激素(LH),总睾酮、雌二醇,免费T3(发生),游离T4 (FT4)、皮质醇,胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)和催乳激素。

血浆葡萄糖被光度测量使用己糖激酶法测定。糖化血红蛋白测定全血中使用离子交换高效液相色谱法与Bio-Rad变体血红蛋白测试系统(Bio-Rad实验室、大力神、钙、美国)。总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯与最后一个化验具有反应一条对付责难者(ADVIA 2400西门子、拜耳诊断,肌体纽约,美国)。激素化验都是使用免疫测定商业套件。总睾酮而言,它的测定进行了使用ADVIA半人马XP免疫测定,西门子医疗解决方案诊断(最低检测浓度:0.1 ng / mL;内部,interassay变异系数,分别6.2%和4.4% 0.95 ng / mL的睾酮浓度和4.7%和4.7% 3.65 ng / mL)。正常参考范围的生化参数研究是以下:血浆葡萄糖,70 - 99毫克/分升;糖化血红蛋白,< 6.0%;总胆固醇、< 200 mg / dL;高密度脂蛋白胆固醇,> 40 mg / dL男性; triglycerides, <150 mg/dL; basal insulinemia, 4–23 μU /毫升;FSH, 1.7 - -6.9 IU / L;LH, 1.6 - -10.0 IU / L;总睾酮、3 - 8.5 ng / mL;雌二醇,11-47 pg / mL;发生,2.3 - -4.2 pg / mL;FT4, 0.8 - -1.8毫微克/分升;血清皮质醇(8.00点),7 - 27.5微克/分升;igf - 1、66 - 251 ng / mL男性40到50年;57 - 221 ng / mL男性在50到60岁之间; 46–211 ng/mL for males between 60 and 70 years; prolactin, 2–15 ng/mL.

胰岛素敏感性评价的内稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR) [25),计算如下:[空腹血浆葡萄糖(更易/ L)×空腹胰岛素(μ/ L)] / 22.5。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇计算根据Friedewald et al。27)公式:低密度脂蛋白胆固醇=总胆固醇−−HDL胆固醇甘油三酯/ 5.0 (mg / dL)。

2.5。聚合酶链反应(PCR)扩增和测序

基因分型结果AR基因CAG重复执行(如前所述)(28]。简单地说,从边缘白细胞基因组DNA分离。与150 ng DNA PCR试验进行;引物用于最终的浓度10毫米。热态启动技术被用来防止非特异性扩增。PCR产物纯化使用QIAquick PCR净化设备(试剂盒,表示,德国)和大约30 ng纯化产品的提交与BigDye终结者v3.1测序反应循环测序工具包(ABI棱镜;应用生物系统)。样本测序测查2000 XL音序器(美国贝克曼库尔特,富勒顿,CA)。

2.6。统计分析

Shapiro-Wilk应用的测试来验证连续变量的正态分布。数据表示为中位数(四分位范围),通常分布和正态分布均值±标准差。CVRFs和激素变化之间的两个阶段(Δ)计算的值出现在复苏阶段-出席时间值0;统计比较使用学生的两个阶段t以及为成对的数据或Wilcoxon测试不同,分别在正常或非正态的数据分布。为了研究AR基因CAG多态性对代谢的影响参数,独立于管理的荷尔蒙,采用两步方法。首先,皮尔逊相关性的各种重要的激素变化和CAG的数量与Δ-CVRFs三胞胎。然后,多元线性回归分析包括因变量Δ-CVRFs一样,一次一个,作为独立的变量,皮尔森相关,与Δ-CVRFs显著相关。意义是。使用SPSS统计分析进行16包(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

表1礼物一般和激素参数的研究主题。igf - 1,睾酮和雌二醇在这两个阶段之间存在着显著的差异,而其他激素(表没有明显变化1)。相反,所有代谢变量泰爱泰党(表后明显改善2)。表3显示了显著的皮尔逊相关性荷尔蒙变化(Δ)在两个阶段之间,也就是说,睾丸激素,igf - 1,和雌二醇,Δ-CVRFs CAG三胞胎的数量。CAG三胞胎的数量相关的积极和显著的Δ-CVRFs(除了显著负相关,Δ-HDL胆固醇)(表3)。相反,Δ-testosterone显著负相关,与所有Δ-CVRFs(除了显著正相关,Δ-HDL胆固醇),而Δ-IGF-1和雌二醇与任何Δ-CVRFs没有显著相关(表3)。多重线性回归分析进行了协变量包括因变量Δ-CVRFs和CAG三胞胎的数量和Δ-testosterone。Δ-testosterone调整后,CAG重复长度仍积极与Δ-weight显著相关,Δ-glycemia,Δ-HbA1c,Δ-triglycerides,Δ-HOMA-IR,Δ-SBP,Δ-DBP和消极Δ-HDL胆固醇(表4);积极和近显著()协会也明显Δ-LDL胆固醇(表4)。

4所示。讨论

在这个工作我们评估AR基因CAG多态性的影响长度对代谢的影响泰爱泰党,关注男性手术后的hypogonadotropic性腺机能减退,这方面的条件尚未研究。已经预期,手术后的hypogonadotropic性腺机能减退是一种特殊的性腺机能减退TRT-related代谢变化结合这些推导伴随政府频繁的垂体功能替代激素(14- - - - - -16,29日,30.]。事实上,皮质醇替代治疗管理学科影响肾上腺皮质和规范化glycaemia和失败增高血压,有利于体重恢复(14]。相反,GH替代疗法,产生改善血脂,增加腰围、体重指数(BMI), glycaemia GH缺乏患者(15]。类似地,左旋甲状腺素政府在甲状腺患者诱发总数下降,低密度脂蛋白胆固醇(16]。此外,泰爱泰党hypogonadal男性能够影响导致减少空腹血浆葡萄糖代谢参数,HOMA-IR,甘油三酯,腰围,通常增加高密度脂蛋白胆固醇(19,31日- - - - - -34];雌激素,泰爱泰党由于aromatase-mediated转换后增加35,36),被发现与代谢综合征(正相关37]。

在主题中,我们发现短长度的AR基因CAG重复多态性有利于改善许多CVRFs泰爱泰党独立后的代谢影响垂体功能替代疗法。我们的发现同意一项大型研究进行20 - 79岁的1859名男性显示主题与CAG重复长度低于22的BMI水平较低,glycaemia, SBP和高血压的比例13]。此外,我们的数据确认趋势,已经强调了在其他研究中同样的话题,其中包括66名男性性腺机能减退的影响各种目的(即。、小学、中学,晚发型性腺机能减退),和减少类似报道,SBP的泰爱泰党主要发生在受试者CAG重复长度较短(38]。也值得一提,在他们的研究中,没有影响力的AR基因CAG重复多态性对血脂的改善明显(38];可能样本的异质性研究的作者和不同统计方法可以解释这种差异。

然而,我们不能避免提到这些研究发现一个完全不同的AR基因CAG多态性与代谢谱之间的联系。事实上,Skjærpe等人研究172人,60 - 80岁,发现那些CAG长度低于21 glycaemia值升高,c -肽,糖化血红蛋白,而那些CAG长度大于21岁(39]。符合这些发现,在131名男性接受冠状动脉造影,据报道,那些短暂的基于“增大化现实”技术有显著的冠状动脉疾病比男性更频繁地长AR (12]。此外,在110年健康男性AR基因CAG重复的数量被发现呈正相关,高密度脂蛋白胆固醇水平和血流介导的血管舒张,衡量内皮功能(40]。

有趣的是,在我们的样例泰爱泰党导致增加高密度脂蛋白胆固醇。这一发现与最近的一项荟萃分析协议(41),与前面提到的通过Zitzmann Nieschlag [38]报告显著增加高密度脂蛋白胆固醇从42.4±11.3 mg / dL 50.1±8.9 mg / dL(分别地。平均值和标准偏差)。然而,方差,一些证据表明,泰爱泰党也可能产生相反的效果对高密度脂蛋白胆固醇水平hypogonadal男性(42,43]。尽管各种各样的因素,比如时间的研究,脂肪分布、肥胖、饮食、年龄、饮酒、运动、和吸烟38,43),被认为是解释这些不同的结果,我们认为应给予更多的关注具体的长度CAG多态性可能代表能够主导因素条件下高密度脂蛋白胆固醇泰爱泰党后的变化。

5。结论

总之,我们的研究表明,男性影响手术后的hypogonadotropic性腺机能减退,AR基因CAG束的短长度与一种改进的相关代谢效应的泰爱泰党,独立于其他的影响伴随的垂体功能替代疗法。如果我们的数据将被进一步的研究证实,遗传分析AR基因CAG重复多态性可能被引入临床实践作为辅助因素在评估心血管风险hypogonadal男性接受泰爱泰党。

利益冲突

所有作者没有利益冲突相关的研究报告。没有外部资金,除了支持作者的机构,被用于这项研究。

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