文摘

的目标。GCK-MODY是一种常染色体显性遗传的糖尿病引起的杂合的葡糖激酶基因的突变导致终身轻度高血糖。macrovascular并发症的风险被认为是低,但研究是有限的。因此,我们调查了颈动脉内膜中层厚度(CIMT’)作为macrovascular并发症指标在一群GCK-MODY患者。方法。27 GCK突变携带者和24控制招募他们的一级亲属之间比较,所有衰老超过35年了。使用高分辨率的测量进行了测试b型颈动脉超声。病史、人体测量学和血液生化检查。结果。测量的平均值为0.707±0.215毫米(平均数±标准差)GCK突变携带者和0.690±0.180毫米在控制个体。在调整年龄、性别、家庭状况,估计平均差测量两组之间增加到0.049毫米( )。检测中没有发现区别其他特征,除空腹血糖(GCK-MODY 7.6更易/ L±1.2 (136.4 mg / dL);5.3控制更易与L±0.3 (95.4 mg / dL); )和糖化血红蛋白HbA1 c(GCK-MODY 6.9%±1.0%, 52更易与摩尔±10;控制5.7%±0.4%,39更易与摩尔±3; )。心肌梗死、缺血性中风的频率组没有差异。结论。我们的数据表明,持续高血糖GCK-MODY与较低的患糖尿病的风险macrovascular并发症。

1。介绍

GCK-MODY (GCK糖尿病、葡糖激酶糖尿病或MODY2)是一种单基因疾病引起的杂合突变基因编码葡糖激酶(GCK)[1]。终生的,它的特点是慢性轻度高血糖礼物从出生,不到50%的糖尿病病人履行公开的标准。GCK-MODY与胰岛素抵抗、血脂异常(没有联系2]。

动脉粥样硬化血管还有风险的增加与健康人相比没有糖尿病的受试者与葡萄糖耐量,2型糖尿病患者,患者代谢综合征(3,4]。非侵入性成像技术,如颈动脉内膜中层厚度(CIMT’)测量,可能有助于分层这动脉粥样硬化的风险,以及心肌缺血的风险(5]:独立预测冠状动脉事件的测量已被证明在2型糖尿病和心血管疾病4]。然而,GCK-MODY局势可能不同于2型糖尿病:GCK-MODY增加了患者空腹血糖和相对较低的两个小时post-OGTT血糖没有其他组件的代谢综合征或胰岛素抵抗6]。这样一个血糖概要文件已被证明是与较低的2型糖尿病患者心血管疾病的死亡率(7]。重要的是,Niskanen et al。8)表明,胰岛素抵抗综合症的组件,包括高胰岛素血口服葡萄糖负荷后,血清脂质异常,高血压,糖尿病患者测量的主要决定因素。

在GCK-MODY macrovascular并发症的风险被认为是低,但是数据稀缺。我们旨在评估颈动脉内膜中层厚度(CIMT’)作为这种风险的指标在GCK-MODY患者35年以上的老化和影响亲戚,谁共享一个相似的环境和生活方式。

2。材料和方法

我们研究了27名来自20个捷克有基因的家庭证实GCK-MODY(35 - 75岁;平均46年)和24影响家庭成员(兄弟姐妹、父母、和合作伙伴)代表对照组(35 - 79岁;平均50年)。每个20 GCK-MODY患者参与的家庭贡献了1 - 3和1 - 3控制个人年龄和性别相匹配。控制患者空腹血糖超过5.6更易/ L (100 mg / dL)和/或已知的历史糖尿病患者被排除在研究之外。确定家庭GCK-MODY报道之前(9,10]。知情同意是获得所有的参与者。研究伦理委员会批准的协议的第三医学院,捷克共和国布拉格查尔斯大学。

所有的研究参与者在空腹状态检查。结构化的评估包括问卷调查、人体血液检查和抽样进行生化分析。实验室已经前面描述的方法(11]。

高分辨率的b型颈动脉超声(使用菲利普斯iU22超声波)进行测量遥远的墙1厘米长度的测量颈动脉分叉和颈内动脉和左、右颈总动脉。10个网站的平均测量值以未加权的平均结合产生一个整体的测量。测量出的正常上限设置为0.7毫米(12,13]。冠心病和缺血性中风病人的历史是来自医疗记录。所有与会者都进一步调查与超声心动图和心电图。

GCK突变携带者的临床和人口特征和控制个人比较使用韦尔奇的两个示例 测试(连续变量)和费舍尔的确切测试(分类变量)。混合线性回归模型与测量、血压、血清肌酐和结果被用来估计和测试调整GCK突变状态的影响。年龄,性别,和突变状态作为固定效应,家庭作为随机效应。所有使用R统计软件包分析(14]。 值≤0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

在基线特征没有显著差异被发现之间的病人和控制个人,除了空腹血糖(GCK-MODY 7.6更易/ L, SD±1.2 (136.4 mg / dL);5.3控制更易与L, SD±0.3 (95.4 mg / dL); )和糖化血红蛋白 (GCK-MODY 6.9% (SD±1.0), 52更易与摩尔(SD±10);控制了5.7% (SD±0.4), 39更易与摩尔(SD±3); )(表1)。吸烟者和高血压患者的患病率是相似的样品( )。

表1
临床和生化特性与GCK-MODY和控制的个体的参与者。

参与者的测量测量值有或没有GCK基因突变在图所示1。平均测量0.707毫米GCK-MODY患者(范围:0.4 - -1.1),0.692毫米(范围:0.4 - -1.1)在健康个体的控制。根据公布的建议(12,13),这些值不显示加速动脉粥样硬化的风险增加。在调整了年龄、性别、家庭状况,估计平均差的测量病人和健康人之间略微增加到0.049毫米(95% CI 0.026−0.123; )。正如预期的那样,意味着测量的估计趋势表明适度增加测量出与年龄和变异状况回归线绘制在图1)。颈动脉斑块(本地内中膜增厚超过1毫米,凸腔)被确定在7(25.9%)患者和3(12.5%)控制个人( ),但是所有这些斑块是血液流动微不足道。


图1
估计趋势意味着测量的性别和GCK突变状态(调整后的家庭)。

心肌缺血性心脏病的典型变化描述在超声心动图和/或心电图检测三个患者27 GCK-MODY 24健康控制和两个人( )。三个研究参与者患有心肌梗死(两个GCK-MODY和一个控制个人)( )在过去,和两个患有缺血性中风(一个GCK-MODY和一个控制个人)。类似比例的参与者(35%),两组与一个或多个抗高血压治疗高血压药物。四的27 GCK-MODY患者(14.8%)和口服降糖药物治疗,和一个与胰岛素治疗。

4所示。讨论

我们所知,目前的研究是第一个病例对照研究,包括测量的测量GCK-MODY病人年龄超过35年。温和自然的结果符合GCK-MODY确认GCK突变并不是与发展macroangiopathic并发症的风险增加有关。测量出的95%置信区间差异,调整年龄,家庭,和性别,−0.026 + 0.123毫米,表明测量的可能增加与GCK突变较低,临床上最有可能微不足道。

没有严重的慢性微血管并发症GCK-MODY被观察到的页面等。15)和Velho et al。16,17],描述增生性视网膜病变在不到4%,6%蛋白尿,周围神经病变,5%的患者在诊断后5年以上高血糖。这些患者的主要问题评估糖尿病并发症是患者之间的分化只有GCK-MODY和那些患2型糖尿病除了GCK-MODY。患者通常假定GCK-MODY不一定开发胰岛素抵抗或血脂异常在自然疾病课程(2),他们的葡萄糖耐量多年来保持稳定(18]。然而,携带GCK突变不预防2型糖尿病的发展,发生在一个类似的流行GCK-MODY患者和一般人群(19]。

据报道,代谢综合征、胰岛素抵抗的主要组件是在糖尿病患者动脉粥样硬化风险和个人没有糖尿病与胰岛素抵抗3,20.,21),而高血糖的作用与2型糖尿病相关的心血管疾病是不太清楚22]。与2型糖尿病患者相比,患者GCK-MODY轻度高血糖没有其他组件的代谢综合征或胰岛素抵抗6]。因此,我们的研究增加了越来越多的证据表明慢性轻度高血糖代谢综合症的没有额外的组件有一个温和的影响macrovascular并发症的发展相比,相同的血糖水平与代谢综合征相关组件。诚然,对CIMT’将保持未被发现的更微妙的影响,目前的研究是中等大小的。可用的病人的数量在其他的研究中,然而,comparable-a详细分析p的影响。Gly299Arg GCK基因的突变仅限于单个大血统(15),而另一项研究报告选择代谢参数和历史数据包括35个家庭,但这些受试者不检查一个中心,和数据不包括测量(16,17]。因此,参与者的数量可能反映一个折衷的深度获取数据和受试者的愿意接受一套复杂的调查。

患者GCK-MODY展览只增加少量口服葡萄糖负荷后血糖水平(2]。这也许可以解释观察到的缺乏在GCK-MODY并发症。相比之下,2型糖尿病患者有较高的2小时血糖水平(作为餐后血糖水平的代理),表明餐后血糖水平可能是最致病性血糖因素发展微和macrovascular并发症。关联更强的测量已被证明比与餐后血糖空腹高血糖(23]。此外,GCK-MODY患者血清hs-CRP水平低于在2型糖尿病患者24]。

然而,一个常见的变体在胰腺GCK发起人已被证明影响糖尿病并发症的风险。Marz等人显示(25],c等位基因。−30 g > GCK与冠状动脉疾病的风险增加不仅2型糖尿病患者,而且那些没有糖尿病,虽然弱很多协会(OR = 1.27;95%可信区间1.02 - -1.59)。此外,在连锁不平衡的SNP rs4607517 c。−30 g >,与空腹血糖有关全基因组关联研究。空腹血糖的组件之间的关联基因风险评分(由五个snp,包括rs4607517)和测量出被描述增加0.0048毫米的航空公司(26]。

总之,我们的数据表明,天然温和的终身高血糖与较低的患糖尿病的风险macrovascular并发症。然而,GCK-MODY患者应该采取措施减少发展中“古典”2型糖尿病的风险除了GCK-MODY,避免肥胖和保持高水平的体育活动。我们的数据支持一个保守的治疗方法在非孕GCK-MODY患者高血糖。其他风险因素为微型和macrovascular并发症应根据本指引。

利益冲突

所有的作者声明有任何利益冲突。

确认

本研究支持由捷克卫生部的内部授权机构(NT11402)和从项目的概念发展研究组织00064203(大学医院Motol,布拉格,捷克共和国)。作者感谢Vesela拉拉·金的技术援助。你是感谢研究参与者的协作来提高医疗的理解。