文摘
她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素),由不成熟的支持细胞分泌,引起男性胎儿缪氏导管的回归。FSH刺激抗苗勒氏管激素生产;在青春期,抗苗勒氏管激素由intratesticular睾酮和减数分裂生殖细胞表达下调。男孩的抗苗勒氏管激素测定是有用的在临床设置。血清抗苗勒氏管激素,这是低婴儿先天性中央性腺机能减退,增加FSH处理。抗苗勒氏管激素也是低原发性性腺机能减退的患者,例如在唐氏综合症,从早期产后生活和从midpuberty Klinefelter综合症。在男孩nonpalpable性腺,抗苗勒氏管激素的决心,不需要刺激试验,有助于区分双边腹部性腺和无睾。性发展的障碍患者(DSD),血清抗苗勒氏管激素决心帮助一线测试定位病因学的诊断:低抗苗勒氏管激素的移行DSD而正常的抗苗勒氏管激素是暗示雄激素合成或操作的缺陷。最后,在持续的米勒管综合症患者(pmd),检测血清抗苗勒氏管激素驱动遗传搜索抗苗勒氏管激素基因的突变,而正常或高抗苗勒氏管激素表明结束器官缺陷是由于抗苗勒氏管激素受体基因缺陷。
1。介绍
她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素),也称为缪氏抑制物质(MIS)或因子(MIF)、转化生长因子——的一员β(TGF -β)分泌基本上由胎儿和青春期前的塞尔托利氏细胞和颗粒细胞数量较轻的小卵泡。抗苗勒氏管激素起着生物重要的作用在塑造男性生殖系统通过触发男性胎儿缪氏导管的回归而雄激素分泌的睾丸间质细胞的间质组织,负责沃尔弗氏管的稳定及其分化成男性附属器官以及女性男性化的泌尿生殖窦和外部生殖器。男性缺乏抗苗勒氏管激素,持久性缪氏衍生品与正常男性外生殖器的发展共存。由此可见,临床应用抗苗勒氏管激素的儿科内分泌学本质上是诊断和局限于男孩。近年来,抗苗勒氏管激素在妇产科得到重视,由于其值作为卵巢储备的标记,但这种临床应用并不关心儿科医生和将不考虑。有一些商业化的抗苗勒氏管激素ELISA包可用在讨论这个问题。
2。个体发生和睾丸抗苗勒氏管激素调节生产
抗苗勒氏管激素是homodimeric糖蛋白TGF -的成员β家庭。最初分泌为前体,随后裂解产生110 kDa n端和25-kDa c端为,仍作为生物活性相关的共价的复杂(1]。发生离解的共价复杂时需要绑定II型抗苗勒氏管激素受体和生物活性(2]。抗苗勒氏管激素的主要网站的生产是不成熟的塞尔托利氏细胞。在胎儿和产后卵巢,也由发展中卵泡的颗粒细胞,基本上preantral和小窦的毛囊(3,4]。
在男性,抗苗勒氏管激素是一种特定的功能标记不成熟的塞尔托利氏细胞。抗苗勒氏管激素表达启动时胎儿分化的精索,年底前7日胚胎,并保持在高水平,直到青春期的开始,除了瞬态下降围产期(6,7]。抗苗勒氏管激素表达SOX9引发的,结合抗苗勒氏管激素促进剂;随后,SF1 GATA4, WT1进一步提高抗苗勒氏管激素启动子活动(了8])。抗苗勒氏管激素的表达及其基础表达水平的一生中是独立的促性腺激素。然而,FSH刺激睾丸抗苗勒氏管激素生产诱导塞尔托利氏细胞增殖和转录上调抗苗勒氏管激素(9]。后者主要是由经典的途径包括Gsα环腺苷酸水平和腺苷酸环化酶增加,刺激蛋白激酶A (PKA)活动,随后涉及转录因子SOX9、SF1, GATA4 NFκB, AP2 [10- - - - - -12]。在青春期,抗苗勒氏管激素生产被intratesticular睾酮浓度的增加和生殖细胞减数分裂的发生(图1)(综述(13,14])。雄激素抑制作用的抗苗勒氏管激素克服FSH发育期出现后的积极影响。相反,雄激素并不能抑制胎儿和新生儿睾丸抗苗勒氏管激素的生产,在支持细胞还没有表达雄激素受体(15- - - - - -17]。
3所示。抗苗勒氏管激素与性腺机能减退男孩
促性腺激素和睾丸激素,在出生后3 - 6个月,通常下降到非常低的水平,直到青春期发病。因此,其效用hypothalamo-pituitary-gonadal轴的功能标记的男孩是有限的。相反,抗苗勒氏管激素的决心是非常有用的,因为支持细胞仍活跃在婴儿期和儿童期(18,19]。血清抗苗勒氏管激素可靠地反映了青春期前的男孩的睾丸的存在和功能,而不需要任何刺激测试(18,20.,21]。在本节中,我们考虑如何将不同的疾病导致性腺机能减退影响抗苗勒氏管激素睾丸生产。
3.1。中央性腺机能减退
血清抗苗勒氏管激素低婴儿先天性中央性腺机能减退。治疗在海拔血清抗苗勒氏管激素FSH结果相关性与睾丸体积的增加22]。在青春期的年龄的病人治疗先天性中央性腺机能减退,血清抗苗勒氏管激素升高为衰老是因为睾酮生产不足无法表达下调抗苗勒氏管激素,但低于预期病人Tanner阶段(23,24)(反应缺乏FSH刺激。在增加血清抗苗勒氏管激素FSH处理结果;与hCG诱发雄激素生产后续的治疗,引起抗苗勒氏管激素生理下降(图2)。有趣的是,抑制抗苗勒氏管激素并不发生在患者治疗外源性睾丸激素,这反映了intratesticular睾酮水平仍然很低(24]。
3.2。原发性性腺机能减退
患者的性染色体非整倍性导致Klinefelter综合症(47岁,XXY),没有明显的性腺机能减退的迹象很明显在婴儿期和儿童期:抗苗勒氏管激素,抑制素B和FSH水平是正常的。然而,从midpuberty塞尔托利氏细胞功能逐渐恶化,导致极低或检测不到抗苗勒氏管激素和抑制素B的水平,FSH很高,和小睾丸体积(25]。
与Klinefelter综合症,称21三体综合症(唐氏综合症)的体细胞非整倍性导致在大部分情况下早发性原发性性腺机能减退。血清抗苗勒氏管激素低从婴儿期(22]。
二氏综合症患者性腺机能减退导致小生殖器并逮捕了青春期发育,经典归因于下丘脑功能障碍。然而,最近的调查显示,障碍也可能是由于原发性性腺机能减退,较低的抗苗勒氏管激素和睾丸激素水平与正常适度高促性腺激素(26- - - - - -28)或性腺机能减退的组合形式,较低的睾丸激素和不足正常促性腺激素(27,29日]。
肾上腺发育不全的x连锁形式congenita与性腺机能减退造成DAX1基因的突变是合并的另一个例子(中央+主)性腺机能减退。这些病人血清抗苗勒氏管激素和抑制素B和低缺陷雄激素对hCG,主睾丸失败的象征。在青春期的年龄,促性腺激素水平保持正常尽管不足缺乏造成负面的反馈抑制素B和睾酮低,这也表明gonadotrope功能受损(30.]。
3.3。隐睾症
隐睾症是一个信号,可以出现在许多不同病因的疾病,其中大多数仍难以捉摸(31日,32]。分离睾丸功能障碍主要影响管室似乎是潜在的病理生理学中呈现较低的抗苗勒氏管激素(33)和抑制素B (34),但与正常睾丸激素和INSL3 [35在婴儿和儿童早期。在其他情况下,激素水平无显著变化可以探测到(36]。显然是矛盾的结果很可能由于异质性的基础疾病患者患隐睾病的人不同的病因和预后。双边隐睾nonpalpable性腺应该区别于无睾。消失或睾丸组织发生在胎儿后期生活的回归,一旦发生性分化,与男性生殖器,micropenis,发育不全的阴囊。在产后的生活,无睾应该区别与腹部的双边隐睾症睾丸。血清抗苗勒氏管激素在anorchid男孩察觉,但可以在男孩腹部性腺(图3)[20.,21,37]。
努南综合症,隐睾症发生在大约2/3的情况下。在儿童时期,生殖激素在预期的范围内。青春期的开始是延迟;中期到青春期后期,促性腺激素水平比正常范围增加和抗苗勒氏管激素和抑制素B下降到低于正常的水平患者隐睾症的历史,但在那些保持在正常水平下睾丸(38]。
4所示。抗苗勒氏管激素的紊乱性分化
生殖器官的发育和分化在胎儿生命包括三个连续的步骤:(1)的早期形态发生性腺和生殖器官原基,这是相同的在XY和XX胚胎;(2)的分化性腺的山脊睾丸或卵巢;(3)原基的分化的内部和外部的生殖器,virilized的雄激素的作用和抗苗勒氏管激素或女性化在他们的缺席。
基于识别的性器官发育异常患者的原因轴承Y染色体(表1),性发育失调(DSD)可以分成(a) malformative DSD,异常形态发生生殖器官原基的发生在早期胚胎生命;(b)的移行DSD,由于性腺的分化异常导致雄激素分泌不足和抗苗勒氏管激素;和(c) nondysgenetic DSD,异常性生殖激素依赖性分化的结果具体缺陷在生产或雄性激素或抗苗勒氏管激素的作用。
4.1。抗苗勒氏管激素在Malformative DSD
缺陷的早期形态发生缪勒和沃尔弗氏导管、泌尿生殖窦,或外部生殖器的原基,例如,泄殖腔畸形,孤立的尿道下裂,或aphallia,通常发生在eugonadal病人。因此,血清抗苗勒氏管激素和睾丸激素水平在性别和年龄在预期的范围内。从实用的角度来看,nonendocrine相关DSD有矛盾时应该考虑发展的不同元素的生殖器。例如,孤立的尿道下裂,没有其他hypovirilization的迹象,正常患者抗苗勒氏管激素和雄激素水平很可能是由于早期形态形成缺陷(39,40]。在大多数情况下,endocrine-unrelated畸形的生殖器与其他躯体变形特性,像Robinow综合症由于ROR2由于突变,Pallister-Hall综合症激活病因不明的突变,或许多其他polymalformative协会。“特发性”持久性缪氏衍生品(pmd)患者抗苗勒氏管激素水平正常,mutation-free抗苗勒氏管激素,抗苗勒氏管激素受体基因可能属于同一类别(见下文)。
4.2。抗苗勒氏管激素在移行DSD
性腺的发育不全建立在妊娠早期胎儿生命代表原发性性腺机能减退的最早形式和防止性器官的正常hormone-driven分化。在胎儿携带Y染色体,雌性性腺发育不全的结果或模棱两可的生殖器,反映睾丸激素缺乏的程度。血清抗苗勒氏管激素较低或察觉,这取决于睾丸组织剩余的数量(41)(表1和图4)。血清抗苗勒氏管激素观察新生儿和模棱两可的生殖器应该与参考的水平相比足够年龄段移行DSD避免过度诊断。抗苗勒氏管激素水平瞬变低在第一次在正常新生儿在出生后2 - 3周(6,7,22];有疑问时,重复测量评估血清抗苗勒氏管激素的进化可能是有益的(42]。
(一)
(b)
在45,X或45,X / 46, XX患者性腺减少纤维条纹或发展成移行卵巢。血清抗苗勒氏管激素水平反映小卵泡的数量目前在这些性腺和预测的发生自发的青春期的开始(43]。
Ovotesticular DSD是一种特定类型的性腺的发育不全,睾丸和卵巢组织。最常见的分析是46,XX或镶嵌性包括至少一个XY血统。男性化的程度与睾丸组织的数量通常是相称的。在XX的病人,鉴别诊断先天性肾上腺增生,芳香化酶缺乏症,androgen-secreting肿瘤。血清抗苗勒氏管激素水平是特定的增加ovotesticular DSD [41];在其他条件下血清抗苗勒氏管激素的女性。相比之下,雄性激素测定并不是有用的诊断,因为雄激素总是高于正常女性的水平。
4.3。抗苗勒氏管激素在DSD由于雄激素合成缺陷或行动
虽然性腺的发育不全影响雄激素和抗苗勒氏管激素的生产,DSD也可能源于特定的缺陷影响睾丸间质细胞的内分泌功能。在这种情况下,有一个“分离”或“特异性”形式的fetal-onset原发性性腺机能减退(了5),而不是性腺的发育不全导致整个性腺的失败。雄激素合成不足导致女性的发生或模棱两可的外生殖器,没有子宫。
4.3.1。睾丸间质细胞发育不全/发育不全和Steroidogenic蛋白缺陷
睾丸间质细胞发育不全,由于灭活突变的LH / CG受体和缺陷在蛋白质或酶参与睾丸雄激素生产类固醇生成导致完全缺乏或不足的睾丸。因此,hypovirilization或女性化的生殖器发生移行DSD。两个分离主要性腺机能减退特别影响睾丸间质细胞和移行DSD血清中睾酮水平较低,但可以通过测量抗苗勒氏管激素区分它们。在抗苗勒氏管激素较低或探测不到的移行DSD,如上所述,它是正常的/高steroidogenic缺陷,因为雄性激素的抑制作用在抗苗勒氏管激素缺乏和血清FSH的海拔上调抗苗勒氏管激素分泌(41),尤其是在第一个出生后3 - 6个月,在青春期的年龄在这些情况下,去势尚未(表执行1和图4)。应该注意的是,抗苗勒氏管激素可能在正常男性范围在这些病人的童年。
4.3.2。不足5α还原酶
类固醇5α还原酶的关键酶是睾丸激素转换成二氢睾酮(DHT)。雄激素受体具有较高的亲和力比睾酮二氢睾酮。在缺乏5α还原酶活性,沃尔弗氏导管分化正常,因为相邻睾丸供应当地睾酮浓度足够高。相反,更遥远androgen-dependent器官,如泌尿生殖窦和外生殖器,需要双氢睾酮睾酮转化为足够的女性男性化。缪氏导管回归正常,因为塞尔托利氏细胞抗苗勒氏管激素生产不受影响。睾酮水平正常,血清抗苗勒氏管激素也是男性在正常范围内。因为有正常睾丸雄激素浓度和雄激素受体表达和FSH不升高,血清抗苗勒氏管激素并不增加患者(45)(表1)。
4.3.3。雄激素不敏感综合征(AIS)
雄激素不敏感,由于雄激素受体突变的最常见原因是缺乏女性男性化eugonadal XY病人。正常睾丸分化,滋养和睾丸间质细胞功能正常的内分泌角度来看。由于终末器官雄激素不敏感,沃尔弗氏导管倒退,泌尿生殖窦和外部生殖器virilize失败。缪氏导管不发展,反映出正常的抗苗勒氏管激素的活动。完成AIS导致女性外部表型,而偏AIS提供模棱两可的生殖器。
pituitary-gonadal轴显示不同的特性在生命的头三个月完成,部分AIS。与完整的AIS,新生儿血清抗苗勒氏管激素FSH仍然很低,这可能解释了为什么不是像预期的那样高46]。反之,在部分AIS,促性腺激素以及抗苗勒氏管激素升高(表1和图4)[44,46]。在DSD由于缺陷类固醇合成、血清抗苗勒氏管激素仍然是儿童时期的男性在正常范围内(41]。在青春期的年龄,只要去势尚未执行,再次观察到的差异部分,完成AIS。完全AIS,血清抗苗勒氏管激素增加到异常高的水平,而在部分AIS的海拔intratesticular睾酮浓度能够诱导抗苗勒氏管激素表达的一个不完整的抑制。尽管如此,伴随循环睾酮的抗苗勒氏管激素水平高不足(41]。
4.4。抗苗勒氏管激素的持续米勒管综合征(pmd)
pmd的特点是米勒管衍生品的持久性,子宫、输卵管、阴道和上,否则通常virilized 46, XY男性。大约85%的病例是由于抗苗勒氏管激素或AMHR-II基因的突变;在大致相等的比例,15%是特发性的。所有提供的信息目前到2013年5月。
4.1.1。抗苗勒氏管激素缺乏症:pmd抗苗勒氏管激素基因突变造成的
临床和解剖学特征。因为他们的正常男性外部表型,患者在出生时被分配到男性性别毫不犹豫,尽管事实一个或两个睾丸在阴囊并不明显。单侧隐睾症时,侧阴囊囊包含疝气,睾丸。术前诊断的pmd是最好通过腹腔镜(47,48]。然而,除非一个哥哥已经诊断为条件,持久性缪氏衍生品通常是在外科手术期间意外发现隐睾症和/或疝修补术。
睾丸和瓦萨号deferentia坚持子宫和阴道的墙壁49]。他们的位置取决于缪氏结构的流动。通常,锚的阔韧带子宫骨盆异常稀薄,使缪勒衍生品遵循一个通过腹股沟管,进入阴囊睾丸,导致“疝子宫inguinalis。”相反的一侧睾丸可能已经出现在同一hemiscrotum,被称为“一个条件横向睾丸异位;“这罕见的疾病与pmd在30%的情况下(50]。很少,横向睾丸异位是唯一解剖异常患者中观察到一个抗苗勒氏管激素或AMHR-II突变纯合子的;不能检测到(缪勒衍生品51]。
pmd睾丸只是松散地固定在底部的突起鞘突;引带又细又长,像子宫圆韧带和暴露移动睾丸扭转的风险增加(52和随后的变性53]。另外,缪氏衍生品可能在骨盆保持固定,防止睾丸下降(54),导致两国隐睾症。这些中线结构的存在可能会错过是否试图通过腹股沟切口治疗。pmd的发生率明显上升近年来可能是由于患者腹腔镜的使用增加两国无形的睾丸。
预后。青春期发育是正常的;然而,缺乏父权不容质疑的证据。不孕可能导致附睾或发育不全的胚细胞变性由于长期隐睾症。然而,这种子宫让腹部睾丸下降到阴囊睾丸血液供应具有很大的风险。大多数作者推荐部分子宫切除术,局限于眼底和近端输卵管或简单的分工缪氏结构在中线。之后,在射精管缺陷的情况下,胞浆内精子注射可能会有帮助。睾丸切除术是必需的,如果睾丸不能了,因为15%的癌症的风险,显然不是发生率高于其他腹部未降到阴囊的睾丸(了55,56])。抗苗勒氏管激素突变是无症状的年轻女孩。
生物特性。睾丸激素和促性腺激素水平正常的年龄。血清抗苗勒氏管激素水平通常在青春期前的病人非常低或者检测不出来57由于不稳定的突变蛋白。这并不局限于突变编码生物活性糖基(58]:糖基的三维模型生成,使用BMP2和BMP7作为模板,提供见解的影响3′突变在分泌和行动。一个突变涉嫌扰乱I型受体的分子之间的相互作用,ALK3,共存与正常血清抗苗勒氏管激素浓度(58]。因此,一个正常的血清抗苗勒氏管激素,虽然非常罕见,不绝对排除致病抗苗勒氏管激素基因突变的可能性;然而,这个假设不能受理,除非AMHR-II基因已经完全被证明无罪。
分子遗传学。人类抗苗勒氏管激素基因,1986年首次克隆(59),包含5个外显子。的3′端最后一个GC是极其丰富和显示相同的其他成员TGF-ß家庭;它的生物活性c端域编码抗苗勒氏管激素分子。基因位于染色体的短臂上19日(60]。pmd通常是传播作为常染色体隐性特质;抗苗勒氏管激素突变负责52%的遗传缺陷的pmd的情况下被发现。第一个报道抗苗勒氏管激素突变,第5外显子无义突变,于1991年被发现在一个摩洛哥的家庭(61年]。在撰写本文时,2013年5月,65个家庭与抗苗勒氏管激素突变(图5),代表共有54个不同的等位基因,已确定(图6)。除了外显子4,所有外显子编码不活跃的氨基端proregion和生物活性c端成熟蛋白的影响。所有类型的突变是代表;63%是纯合子。没有真正的热点,尽管17异常等位基因被发现在超过一个家庭。记录患者的民族起源抗苗勒氏管激素突变如图7。欧洲家庭的高比例肯定是由于招聘的偏见。
10/24/11。抗苗勒氏管激素不敏感:pmd由于抗苗勒氏管激素受体突变
像TGF-ß家族的其他成员,抗苗勒氏管激素使用两种类型的膜结合丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号转导。抗苗勒氏管激素II型受体,在1994年克隆62年,63年),具体结合抗苗勒氏管激素新兵I型受体,而磷酸化胞浆内蛋白,SMADs,允许他们进入细胞核与目标基因(图进行交互8)。
ALK2 / ACVR1 [64年,65年),ALK3 / BMPR1A [66年],ALK6 / BMPR1B [67年),BMP的I型受体家族,已经发现与抗苗勒氏管激素II型受体交互。ALK2 / ACVR1 [65年]和ALK3 / BMPR1A [66年)已被证明在电转换功能多余地抗苗勒氏管激素信号引发米勒管回归。相反,ALK6 / BMPR1B中断不影响米勒管回归在雄性老鼠64年),在不成熟的塞尔托利氏细胞行SMAT1 ALK6 / BMPR1B抑制抗苗勒氏管激素作用[68年]。
AMHR-II II型受体的突变,负责与基因异常记录pmd病例的48%(图5)。临床和生物特征不不同于上述抗苗勒氏管激素突变,除了血清抗苗勒氏管激素水平很低/正常。抗苗勒氏管激素测定不能区分抗苗勒氏管激素和AMHR-II突变在成年后,因为,在这两个情况下,抗苗勒氏管激素水平很低。即使在童年,一个正常的抗苗勒氏管激素水平不特定AMHR-II突变,因为大约15%的pmd情况下不与抗苗勒氏管激素或AMHR-II突变有关。
AMHR-II基因是由11个外显子,受体细胞外的前3个编码领域,外显子4跨膜域,其余为胞内域,激酶共识元素。基因被映射到12号染色体的长臂69年]。第一个在pmd AMHR-II突变,拼接突变,是在1995年报道的(69年]。此后,59岁的家庭,窝藏总共49 AMHR-II异常等位基因,研究了在我们的实验室,和一个额外的一个已经在波士顿报道(图9)[70年]。所有外显子除了外显子4可能会受到影响。27-base删除外显子10出现在大约一半的家庭受体突变,几乎所有的北欧血统,暗示奠基者效应。其他复发性突变不太频繁,除了胡说八道R407Stop外显子9,发现5例。
在大约15%的pmd的情况下,所有的血清抗苗勒氏管激素的正常水平,抗苗勒氏管激素和AMHR-II基因,包括近端启动子和intronic序列,是免费的突变。几个出生小和/或提供其他各种先天性缺陷,如空肠闭锁[71年]。突变的抗苗勒氏管激素受体I型或细胞质下游效应器(72年)不太可能因为这些共享与bmp和需要正常的胚胎发育。失活(73年)或失调74年ß-catenin或功能障碍的其他因素干扰抗苗勒氏管激素行动可能会涉及到的能力。
5。结束语
测定血清抗苗勒氏管激素现在为儿科内分泌学家提供了一个新的工具调查青春期前的睾丸的功能,而不需要人类绒毛膜促性腺刺激。血清抗苗勒氏管激素的评估,滋养细胞功能的标记,和血清睾酮,反映睾丸间质细胞的功能,是一个简单的临床医生和有用的工具。在DSD患者中,男性荷尔蒙都低于正常范围时,应怀疑睾丸发育不全。抗苗勒氏管激素的男性范围和低睾酮显示睾丸间质特异性疾病。当两种激素都以上男性范围内,雄性激素靶器官缺陷最有可能。最后,pmd是一种罕见的病因与virilized外部生殖器隐睾症的男孩:在这种情况下,血清抗苗勒氏管激素水平低或者检测不出来预测抗苗勒氏管激素基因的突变而正常血清抗苗勒氏管激素驱动注意AMHR-II基因。在男孩通常virilized生殖器,血清抗苗勒氏管激素有助于睾丸的存在和功能的评估。无睾察觉抗苗勒氏管激素的象征,而低抗苗勒氏管激素表示主或中央性腺机能减退。
缩写
| AIS: | 雄激素不敏感综合征 |
| 抗苗勒氏管激素: | 她们血液中的抗苗勒氏管激素 |
| AMHR-II: | 抗苗勒氏管激素受体2型 |
| DSD: | 性疾病的发展 |
| 促: | 人体绒毛膜促性腺激素 |
| pmd: | 持续的米勒管综合症。 |