文摘
小分子激素起着至关重要的作用在开发和维护的成年哺乳动物有机体。在分子水平上,他们调节过多的生物学途径。他们的行动取决于transcription-regulating属性的一部分,对高度特定的核受体激素依赖性转录因子。核激素受体与辅活化因子、辅阻遏物、基础转录因子,及其他转录因子来调节目标基因的活性的方式依赖于组织,年龄和发育和病理生理状态。这种机制的生物效应变得不明显早于激素刺激后30 - 60分钟。此外,小分子激素修改的功能细胞的nongenomic机制,涉及与质膜蛋白质本地化,在细胞质中,以及在其他细胞膜和蛋白质局部非核的细胞隔间。这种蛋白质的身份仍在调查;然而,似乎核外分数一般核激素受体发挥作用。直接相互作用的小分子激素与膜磷脂信使rna也假定。在这些机制,对激素刺激在数秒或数分钟之内出现的反应。
1。介绍
小分子激素的作用分子机制研究了几十年。这些激素的生物学功能最初将主要归因于他们的核外活动目前称为nongenomic;然而,这样的行动的确切机制不清楚。随后,大多数努力都指向transcription-modifying的澄清这些激素的函数绑定到他们的核受体hormone-regulated转录因子。这个生成的大量的信息激素的基因作用,他们的目标基因的身份,等等。最终变得明显,激素的基因作用不足以完全解释生物角色,所以nongenomic机制再次被深入研究。在这个全面的纸我们目前基本信息关于基因组和nongenomic小分子激素的作用机制,强调各种蛋白质之间的中介作用的激素刺激和细胞的生物反应。不过,值得注意的是,虽然我们目前的知识分子机制这些激素的作用令人印象深刻,并不是所有的已经解决,许多机制仍然等待解释。
2。小分子激素的基因的作用机制
“激素作用的基因组机制”是指目标基因活性的调节激素通过蛋白质受体,也拥有所有的转录因子的功能。这种机制进行转录和翻译,其生物效应是由新合成的蛋白质执行。第一个接触的这种机制可能会检测到30 - 60分钟后启动;然而,最大的影响通常是几个小时后观察。
2.1。核激素受体
的小分子激素核受体属于核受体超家族,包括类固醇激素受体,甲状腺激素,维生素D,维生素a酸及其衍生物,脂肪酸,前列腺素,和胆固醇衍生品,以及“孤儿”受体与未知的配体。这些受体的小分数也核之外的行为,一般称为“nongenomic”机制,是由过程除了直接绑定的受体DNA。
核受体的结构相似性允许总科的细分到7科/亚科(0 vi);家庭我六世很好定义(56- - - - - -58),而家庭0包含不同的受体,不适合其他家庭(表1)。核受体,虽然认识到自己的目标基因和配体具有高特异性和被部分或完全缺乏亲和力的其他基因和配体,也有类似的结构(图1)。典型、完整的核受体有变量A / B域n端,后跟一个守恒的C dna结合域,然后通过铰链D域,由守恒的配体结合域。一些受体也有一个F c终端领域,通常不清楚的功能。
许多核受体的A / B域包含元素参与hormone-independent转录激活(AF1)。其功能可能被磷酸化改性,显示所有-反式视黄酸受体(RAR) peroxisome-proliferator-activated受体(PPAR),孤儿Nurr1受体,雌激素受体(ER),等等59- - - - - -62年]。C的序列和立体的结构域的识别特异性受体的目标基因。域包含两个锌指;在他们每个人四个完全保守的半胱氨酸保持一个锌离子(63年]。底部的第一个锌指P-box存在;其氨基酸序列决定了特定的识别(通常hexameric)受体的目标基因的DNA序列。底部的第二个锌指,D-box所在地;反过来,其顺序是负责识别之间的距离两个五个一形成激素响应元素()一定是在目标基因的启动子64年]。此外,D-box在受体二聚过程中发挥作用。C域可能包含核本地化信号(NLS)或碎片。接下来,D域包含NLS和促进dna结合域的旋转与配体结合域。此外,它还含有元素参与代数余子式绑定,DNA结合,heterodimerization [65年]。最后,E域绑定特定的激素,参与homodimerization以及heterodimerization, c端端,包含一个ligand-dependent转录激活域(AF2) [66年]。在某些情况下E域可能发挥作用在主动抑制转录。E域的类固醇激素受体参与绑定的热休克蛋白(HSP,伴侣)。这个域的结构是由12螺旋(H1-H12)和像pocket-like hormone-binding网站。大小,形状,和这个口袋的指控存在于各种受体不同于对方,这为什么大多数只绑定自己的荷尔蒙受体具有极高的特异性和亲和力;然而,他们中的一些人,比如PPAR受体,具有让它们聚集在一起的一个大口袋里各种配体(67年]。核受体的一个非常重要的特征是,没有激素,构象的E域与获得在不同激素绑定(68年- - - - - -70年]。最壮观的是最后的位置改变螺旋(H12),包含AF2域。没有激素,H12闪到一边,突出于其他域,留下空空的口袋了。在激素绑定,H12接近和关闭口袋内的激素(71年]。这个特性是至关重要的对于大多数核激素受体的功能,包括亚细胞定位(如类固醇受体)和transactivation活动。
核受体的活动可能会被调制各种转录后的修改包括磷酸化、乙酰化、甲基化、棕榈酰化,sumoylation [72年- - - - - -76年]。此外,生物效率取决于其营业额(77年]。就像许多其他蛋白质,激素受体由ubiquitin-proteasome-dependent退化的主要途径。蛋白质被蛋白酶体降解,必须与多个降解酶标记。标签的过程取决于三个顺序酶作用;第三个,泛素连接酶,确定蛋白质的特异性ubiquitylation [78年];例如,Hdm2和羧基末端HSP70蛋白相互作用(芯片)促进糖皮质激素受体(GR)的降解79年,80年]。阻断受体降解蛋白酶体抑制剂会损害ER和孕激素受体(PR)介导transactivation但提高GR-mediated transactivation [81年,82年]。值得注意的是,陪伴,如热休克和相关蛋白质绑定到类固醇激素受体阻止受体ubiquitylation [83年,84年]。钙调蛋白(CaM)绑定到ER也可以防止受体ubiquitylation和蛋白酶体降解的85年,86年),而其绑定到基于“增大化现实”技术阻止受体calpain降解[87年]。此外,棕榈酰化减少17-estradiol-dependent受体退化(88年]。
2.2。激素的反应元素靶基因的启动子
一个经典,基因组小分子激素的作用机制是基于其核受体的绑定到目标基因。两个元素促进这种互动:受体dna结合域的,一定是一个特定的监管元素的基因序列。这样的序列(单个或多个)通常是局部靠近基底启动子,没有比几百个碱基对5′方向从转录起始站点(TSS)。然而,他们也可能出现在非典型位置,例如,在增强剂局部甚至几千个碱基对TSS之上。-人力资源(nHREs)倾向于本地化接近TSS,有时甚至低于这个网站(89年,90年]。
自然和人工的分析人力资源优先显示,核激素受体识别五个一,6个核苷酸组成的序列。甾类激素核受体(家庭III),除了呃,优先结合AGAACA序列,而其余受体,包括家庭I和II受体,呃,喜欢G / AGGTC / GA序列[91年- - - - - -93年]。都是共识序列,包括最常见的核苷酸在给定的位置自然人力资源;然后可以预料到的,自然人力资源通常不同于共识序列。人力资源通常是由两个五个一,大多数情况下,核激素受体结合的DNA为为(多数,但不完全,第三家族受体)或形成(主要是家庭I和II受体)(94年- - - - - -99年]。绑定的单体的受体单体的或二聚的似乎是合理的,一定是像steroidogenic因子- 1 (SF-1、家庭V) (One hundred.),但“经典”受体这种情况不太常见。根据六聚体的相对位置,二聚的可能直接重复(博士),一定是回文(PAL)或反向回文(IP)一定是。
人力资源对类固醇激素受体,也称为甾类激素反应元素(sr),通常是回文AGAACAnnnTGTTCT或类似的序列组成的三个中立的(例如,任何序列)核苷酸五个一之间。正如上面提到的,这个规则的例外是优先结合G / AGGTC ER / GAnnnTC GACCT / C回文(64年,101年]。然而,这些受体优先识别自己的目标sr特异性非常高是由于各种因素,如偏离行为共识序列,不同的DNA结合域的碎片周围氨基酸受体直接接触行为,与其他转录因子的交互绑定到自己的结合位点附近的行为,组织各种受体亚型的表达,和受体表达水平的102年,103年]。应该提到,其他类型的sr已知,如选择性雄激素响应元素(是),不是朋友,但DR-type。这最近表明,阿瑞斯可能是公认的不仅是基于“增大化现实”技术,但也通过公关(104年,105年]。除了经典的老,调节转录激活、抑制转录的- sr已知数量当steroid-hormone-activated受体结合nSRE [106年,107年]。
核受体属于家庭I和II优先结合G / AGGTC / GA的共识序列组织成博士,朋友,或IP (108年- - - - - -111年]。绑定驱动博士最强的生物效应;事实上,自然人力资源部认可这些受体通常DRs。特异性的结合实现由于配置,一定是中性的核苷酸的数量分开两个五个一,HRE-flanking五个一和序列的dna片段,和受体dna结合域的序列112年- - - - - -115年]。在DRs,一个中立的六聚体核苷酸之间(根据DR1)权证RXR / RXR为绑定,RAR / RXR或PPAR / RXR形成;两个核苷酸(DR2)——绑定的RAR / RXR异质二聚体;三个核苷酸(DR3)——绑定的VDR / RXR异质二聚体;四个核苷酸(DR4)——绑定TR / RXR异质二聚体;最后,五核苷酸(DR5)绑定的RAR / RXR异质二聚体。nonsteroid小分子激素核受体也绑定到DR0并与5中性多核苷酸DRs六聚体分离(116年,117年非经典数理人力资源),以及其他。此外,一些人力资源可能会受各种受体;例如,AGGTCATGACCT PAL0序列被TR - VDR——, RAR-containing二聚体(118年- - - - - -120年]。具体nHREs也以几乎所有核激素受体属于家庭I和II (121年- - - - - -124年]。
此外,核激素受体可能绑定作为一个单体六聚体之前,T-rich序列,如图所示,Rev-ErbA retinoic-acid-receptor-related孤儿受体-(ROR),nerve-growth-factor-induced克隆B (NGFI-B)孤儿受体(One hundred.,125年,126年]。
2.3。调节转录
的基础上的分子作用机理和亚细胞定位没有配体,核激素受体可分为两种类型。一般来说,I型受体优先位于细胞质(unliganded形式),在细胞核,作为为最活跃。最著名的这种类型的受体是一家人三世类固醇激素受体。II型受体,在细胞质中合成和修改后,在配体的存在与否,优先把原子核,形成最活跃的地方。最著名的这种类型的受体属于家庭I和II。绑定的核激素受体DNA可能导致转录激活或抑制转录,由于变量分子机制等现象。每个激素有一群目标基因激活(积极调控基因)和一组基因,抑制(负激活基因(图)2)。
2.3.1。I型受体
在循环,类固醇激素注定要运输的蛋白质。他们通过扩散进入细胞或由cell-membrane-bound积极运输运输的蛋白质。大部分的核受体,I型受体的经典例子,位于细胞质中形成活性复合物与各种蛋白质,包括热休克蛋白HSP70和一半。形成的配合物促进适当的折叠受体的构象允许类固醇绑定(127年- - - - - -131年]。激素结合时,受体构象变化,这导致分手的复杂。“激活”受体把核由于其协会陪伴和importins [132年,133年),它结合sr在目标基因的启动子(图3)。建议在细胞核内的流动类固醇受体,一些最移动的蛋白质在细胞核内,取决于如伴护蛋白质的存在(134年]。
类固醇激素受体通常绑定到DNA为。他们的优惠sr回文相隔三个中立的核苷酸。偶尔,他们会绑定到DNA单体;在这种情况下行为可能只包含一个六聚物,通常是由一个之前和T-rich序列。类固醇激素受体的结合行为启动招聘的multiprotein共激活剂复杂,通过修改染色质结构(例如,组蛋白乙酰化组蛋白乙酰转移酶,帽子)与基底转录机器的交互,激活转录(135年- - - - - -140年)(图3)。此外,类固醇激素作用的核受体可以加强transactivatory其他转录因子的功能141年- - - - - -143年]。
抑制转录的类固醇激素及其受体是多种机制的结果,如hormone-receptor-complex-dependent抑制其他反式激活因子的活动,例如,激活蛋白1 (AP1)和NF -B (144年- - - - - -146年]。在该机制中,绑定的受体DNA并不是必要的。nsr也。绑定hormone-activated或无激素类固醇受体nSRE导致抑制转录调节通过辅阻遏物结合hormone-activated受体或另一群辅阻遏物无激素受体。这样的交互作用导致了组蛋白脱乙酰作用的组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和染色质结构的修改。反过来,染色质凝聚和难以接近的转录激活物(147年- - - - - -151年]。其他参与基因转录抑制的分子机制通过nSRE也,如竞争结合位点的转录激活物(107年,152年- - - - - -154年]。
2.3.2。II型受体
家庭I和II受体蛋白质,合成在细胞质和修改,有他们的NLS暴露,这样他们就可以把细胞核没有激素。因此,无激素和hormone-bound形式的受体可能存在于细胞核。自端dna构象D域是稳定的(独立于激素),这两种受体形式可能与目标基因的启动子结合;这就是为什么II型受体可以激活或抑制激素依赖性的方式同样的基因的转录。
与I型受体,II型受体通常绑定到人力资源的形成。他们普遍是RXR heterodimerization伙伴。Heterodimerization RXR调节核贩运的其他受体(155年,156年)和增加其他受体的亲和力以及它一定是transactivation活动(157年- - - - - -160年]。II型受体也可以绑定到DNA与核受体形成除了RXR,作为为和单体(111年,161年- - - - - -163年]。在这种情况下,他们的亲和力DNA可能低于与RXR形成。
应该记住,II型受体优先识别人力资源组成的两个五个一博士创建,朋友,和IP。在船舶、TR和RAR与RXR形成,绑定到DR3、DR4、DR5,分别RXR优先结合第一六聚物(164年,165年]。另一方面,在RAR / RXR和PPAR / RXR形成一定会根据DR1、RXR占据了第二个六聚物(166年,167年]。RXR在受体的存在提出了一个问题是如何形成9 -独联体视黄酸修改其他激素的靶基因的转录。很可能它没有影响的激活水平三碘甲状腺氨酸(T3)目标基因受TR / RXR和125 (OH)2D3目标基因受VDR / RXR [168年,169年];然而,有报道称否则[170年]。在所有- - -反式视黄酸目标基因受RXR / RAR异质二聚体,9 -独联体视黄酸并不能调节这些基因的活性,但当两受体同时被绑定到配体(9 -独联体视黄酸和所有-反式视黄酸,分别),基因被激活(增效剂171年]。最后,当RXR与“宽容”的合作伙伴,形成如PPAR、肝X受体(LXR),或nerve-growth-factor-induced B (NGFI-B)孤儿受体,9 -独联体视黄酸可以自行调节转录或协同作用的配体,其合作伙伴(172年,173年]。
除了上面提到的人力资源,II型受体结合众多非典型的人力资源和nHREs非常普遍。绑定的受体复杂nHRE导致转录抑制,这样招聘的优先辅阻遏物结合hormone-activated受体发挥了重要作用。
激素与空置的人力资源目标基因活跃在基础层面上,这取决于非激素受体转录因子的存在。在基因积极受激素,无激素受体的结合异质二聚体一定是导致招聘的辅阻遏物复杂,,组蛋白脱乙酰作用,导致染色质凝结。反过来,这妨碍了基底的绑定的反式激活因子和转录因子与DNA;因此,转录抑制基底以下水平(图4(一))[147年,148年,174年- - - - - -176年]。然而,在激素受体结合,配体结合域的构象变化;这导致辅阻遏物的分离,在招聘共激活剂复杂包含帽子和转录激活明显高于基础水平(图5 (b))[177年- - - - - -189年]。激素,在负调节基因转录抑制发生由于众多的机制;他们中的一些人还不完全清楚。抑制可能是间接的,这取决于激素受体的结合强大的反式激活因子(如AP1、NF -B, p53);这种绑定结果堵塞反式激活因子的活动或在其绑定到DNA (190年- - - - - -192年]。在该机制中,绑定的受体DNA转录抑制的不是一个先决条件。直接的机制,可能存在一定是接近或可能重叠一个强大的反式激活因子的结合位点。在这种情况下,转录抑制竞争结果的结合位点,或受体结合的反式激活因子导致的镇压活动(193年,194年]。绑定的另一个直接的机制,hormone-activated受体nHRE启动招聘具体优先识别hormone-bound受体辅阻遏物(149年- - - - - -151年,195年- - - - - -198年]。此外,激素受体绑定到nHREs靠近后面(通常)转录起始站点可能影响绑定的RNA聚合酶II型基底启动子(199年]。
(一)
(b)
(一)
(b)
(c)
2.3.3。核激素受体的相互作用与其他蛋白质
正如上面提到的,小分子激素的生物学作用取决于他们与受体的相互作用,以及相互作用的受体与DNA和其他蛋白质。激素基因机制的行动,是最重要的交互与辅活化因子受体,辅阻遏物和其他转录因子。另一方面,nongenomic机制,在其中扮演了最重要的角色绑定核受体的胞质部分或核外激素本身的蛋白质。
与基底核激素受体转录因子的相互作用。转录可能只出现在基底的存在转录机械,组成的一个复杂的蛋白质绑定到DNA的转录起始站点。典型的基子包含TATA盒(TATAA / TAA / T)位于TSS -碱基对之上,一个序列被TATA结合蛋白(真沸点)。一些发起人没有这个序列;然而,基底转录机械结合这样的推动者,在一种类似距离TSS的典型的推动者。绑定真沸点的基底发起人发起一连串的绑定其他基底的转录因子。真沸点一起TBP-binding蛋白(taf)形式转录因子IID (TFIID)。下一步IIB始发前复杂的形成的绑定(TFIIB)、国际金融(TFIIF)和颅内高压症(TFIIH)转录因子。最后,RNA聚合酶II型绑定,转录启动。核激素受体与基底转录因子不仅交互通过其他蛋白质(辅活化因子和辅阻遏物),也直接与它们进行交互。已经表明,TR RXR, RAR,呃,GR,和雄激素受体(AR)可能直接绑定到真沸点,AR和申请TFIIF,呃,TR,和VDR-to TFIIB,等等(200年- - - - - -205年]。建议这样的绑定可能双向影响(激活或抑制)的招聘基底始发前复杂的转录因子。
核激素受体辅活化因子的相互作用。转让信息绑定的受体和受体状态(无激素或hormone-bound)一定是基础转录机器通常是执行的其他蛋白质,不与DNA结合而形成一个功能“桥梁”。这种蛋白质拥有各种活动。相同的共激活剂或复杂可能绑定到多个核受体辅阻遏物;这些配合物也可能coregulate转录由其他类型的转录因子。
第一个克隆人类共激活剂是类固醇受体coactivator-1 (SRC-1) [179年]。连同TIF-2 (SRC-2)和TRAM-1 (SRC-3、ACTR RAC3),它形成了p160共激活剂的家庭。p160蛋白确实是许多核受体辅活化因子包括GR、ER、PR, VDR, TR, RXR, PPAR [179年,180年,183年,189年]。它们包含一个LXXLL (L亮氨酸,X:任何氨基酸)的主题,他们结合的配体结合域的激素受体激活。重要的是,一个特定的受体的结构,首先AF2域,这种相互作用的先决条件(206年]。
CREB-binding蛋白质(CBP)和p300具有组蛋白乙酰转移酶活性(207年,208年)和辅活化因子的各种转录因子,包括核激素受体(177年,178年]。p300的绑定/ CBP核受体激素依赖、AF2域依赖。p300 / CBP p160蛋白质结合,真沸点,TFIIB基底转录因子,因此,受体之间中间体和基底转录机器。另一个共激活剂,p300 / CBP-associated因素(p / CAF),与p160, p300 / CBP,激素核受体。它也有一个组蛋白乙酰转移酶活性(182年]。
Multiprotein包含thyroid-hormone-receptor-associated蛋白质(陷阱)或vitamin-D-receptor-interacting蛋白质复合物(滴)已确定181年,185年]。配合物都是非常相似的,如果不是相同的,,由一千四百一十六名70 - 230 kDa蛋白质。他们DRIP205 / TRAP220 / TRIP2亚基,LXXLL图案,与TR、船舶和其他核受体如RXR和RAR [209年激素依赖性和receptor-AF2-domain-dependent的方式。这些复合物与其他组件基础转录机器。
其他一些与核受体辅活化因子相互作用,比如PPAR共激活剂1 (PGC-1),也与其他受体相互作用,例如,使用TR (184年,188年]激活信号cointegrators-1和2 (ASC-1和ASC-2)与SRC-1交互、p300 / CBP,基底转录因子、核受体(186年,187年]。
共激活剂复杂的形成是由一定是hormone-bound受体的结合。这是紧随其后的是招聘共激活剂的蛋白质,直接绑定核受体和其他蛋白质绑定的。最后多组分复杂,通过修改染色质结构与基底转录机器的交互,激活靶基因的转录。
核激素受体的相互作用与辅阻遏物。抑制转录通常是通过受体之间的相互作用与辅阻遏物(176年]。最著名的辅阻遏物核辅阻遏物(NCoR RIP-13),一个大型的、270 kDa蛋白质,以及沉默中介对维甲酸和甲状腺激素受体(SMRT) [147年,148年]。蛋白质都有若干亚型。其他蛋白质,如小无处不在的核辅阻遏物(SUN-CoR)和寄居的蛋白质,也可能作为核激素受体辅阻遏物(174年,175年]。的主题允许NCoR和SMRT绑定到受体LXXI / HIXXXI / L (L亮氨酸,X:任何氨基酸,我:异亮氨酸,和H:组氨酸)(210年,211年]。NCoR SMRT绑定到我的家庭,二核受体ER和PR(但不是家庭的其他成员III)绑定到一个特定的对手,和一些孤儿受体。他们还与其他蛋白质结合,包括hdac [212年,213年]。
最近的事态发展确定了异构群辅阻遏物的新类型。是什么让他们独一无二的辅阻遏物之一是他们绑定到由激素受体激活。该集团包括receptor-interacting蛋白140 (RIP140)和ligand-dependent辅阻遏物(LCoR)。他们绑定到各种配体受体,包括呃,GR,公关,和VDR,通过的coactivator-specific LXXLL主题,但招募HDAC蛋白质和其他辅阻遏物149年- - - - - -151年]。
无毛蛋白(人力资源)同时包含hormone-activated-receptor-binding LXXLL主题和CoRNR盒序列调停激素受体辅阻遏物的绑定。当它与配体相互作用ROR,它利用LXXLL主题,而当它与VDR,它可能利用另一个领域。另一方面,人力资源与无激素TR作为一个典型的辅阻遏物,利用CoRNR框和招募HDAC [195年- - - - - -197年]。
在黑色素瘤抗原表达的优先(PRAME)表达在各种癌症,但是在健康组织,它只在睾丸存在,卵巢,子宫内膜和肾上腺。PRAME包含LXXLL图案和选择性地抑制转录的所有所有反式-retinoic-acid-bound RAR亚型。这可能执行抑制通过招募其他辅阻遏物198年]。
雌激素活性的抑制因子(REA)结合ER-agonist(例如,17岁雌二醇)和ER-antagonist(如三苯氧胺)复合物。这样的受体激动剂,它能抑制靶基因的活动,而在对手面前放大它的行动214年]。抑制的意图与辅活化因子是竞争的结果绑定,以及招聘的HDAC和染色质的修改。
优先转移相关因子1 (MTA1)是另一个辅阻遏物结合ligand-activated ER (215年]。它能抑制雌激素靶基因的表达与辅活化因子竞争受体结合,通过招募HDAC,染色质的修改。
一群辅阻遏物可能nonliganded激素受体和配体结合也是已知的。例如,NR-binding设置域包含蛋白1 (NSD1)拥有独立的域名:一个无激素受体结合TR和RAR (RXR)和另一个结合hormone-bound TR,呃,RAR受体()[216年]。
与其他转录因子交互激素核受体。自然的人力资源都位于相对接近TSS或在更遥远的监管元素,和其他转录因子结合位点通常位于附近。这种接近允许核受体,这些转录因子之间的相互作用,导致基因活性的抑制(如上所述),或者它的添加剂或协同激活。核受体的结合与其他转录因子也可能发生在DNA-binding-independent方式。事实上,绑定所有已知核激素受体的转录因子据报道;最著名的例子是绑定的TR p53, GR和公关oct - 1, GR AP-1和NF -NF - B, PPARB、AP-1和统计(217年- - - - - -221年]。
2.3.4。核激素受体和染色质
核小体由八组蛋白分子(两个每个H2A、H2B、H3和H4)。其氨基末端(反面)伸出的紧凑的核小体的身体。表观遗传修饰的氨基酸形成这样的尾巴在染色质组织发挥明显的作用。增加乙酰化作用使染色质紧凑,导致曝光transcription-factor-binding网站和他们的增加可导致转录激活。另一方面,脱乙酰作用的组蛋白尾巴会导致形成一个紧凑的染色质。因此,transcription-factor-binding网站成为无法反式激活因子,基因转录活性。这样的染色质结构的改性机理是利用核激素受体,正如上面提到的,与辅活化因子和辅阻遏物。p160和p300 / CBP辅活化因子本身拥有的帽子活动和与其他帽子蛋白质形成复合物,如p / CAF。另一方面,辅阻遏物蛋白质招聘一级和二级HDAC辅阻遏物复杂的蛋白质。绑定ligand-activated受体的提升者共激活剂的形成一定是复杂的,这多亏了帽子的活动,增加组蛋白乙酰化作用,引发当地decondensation染色质(图5(一个))。另一方面,绑定的无激素受体启动辅阻遏物的形成一定是复杂的,这多亏了HDAC活性,诱发局部染色质凝结(图5 (b))。最后,辅阻遏物复杂及其HDAC活性利用上述特定辅阻遏物蛋白质,hormone-activated受体结合,抑制目标基因的转录(图5 (c))。
3所示。小分子激素的Nongenomic行动机制
快速生物效应的荷尔蒙,数秒或几分钟后激素管理,已经描述了几十年前。生物反应的速度和它的独立性从转录和翻译表明,激素作用的基因组机制并不涉及;因此,这种机制被称为nongenomic或就。nongenomic激素作用的机制是多个变量,只有部分(图6)。
3.1。Nongenomic激素作用的机制引起的激素之间的相互作用与膜和胞质受体
类固醇和nonsteroid小分子激素结合各种蛋白质局部外核和激活转导途径导致快速的生物反应。细胞膜的结合位点的存在证明了所有主要的代表这些激素;然而,在许多情况下结合蛋白的身份仍然是未知的。此外,它很可能,这种激素有超过一种类型的膜受体。在受体已确定的情况下,他们的行动模式是总的来说只是部分解决。
只是细胞膜或直接在它旁边,通常在小窝(一个向50 - 100纳米的细胞膜内陷),蛋白质与糖皮质激素核受体,雌激素、雄激素,和维生素D,已确定222年- - - - - -225年]。然后合理的其他小分子激素核受体存在接近或细胞膜。某些小分子激素结合其他比核受体细胞膜蛋白质。例如,整合素受体V3的细胞膜受体发挥作用甲状腺素(T4) [226年]。mPR,mPR,mPR,mPR,mPR细胞膜受体,孕酮拥有七个跨膜域(甚至一些作者建议等八个域)的存在和与G蛋白(227年,228年]。为steroid-hormone-binding G-protein-interacting细胞膜受体蛋白(SHBG)结合亲和力较低与高雄激素,雌激素。激素的信号转导的先决条件,这种受体的细胞内部的绑定是无激素SHBG第一,紧随其后的是激素绑定(229年,230年]。氨基丁酸(GABA酸一个)受体作为细胞膜受体neurosteroids [231年]。
3.1.1。核激素受体针对膜
最好的学习是膜ER的目标。它由棕榈酰化诱导的半胱氨酸447232年),增加蛋白质的疏水性和修改,因此,促进蛋白质与脂质双分子层。截断46 kDa的变体是优先palmitoylated和丰富的细胞膜233年];建议比长篇受体(它可能更活跃234年]。另一个ER membrane-localized变体,呃-36年,也是功能活跃(235年]。棕榈酰化促进了ER的HSP27 [236年]。
酶确定为性激素受体的palmitoylacyltransferases DHHC-7和DHHC-21蛋白(237年]。一个高度保守的九胺酸主题(FVCLKSIIL ER棕榈酰化)是至关重要的,膜定位已被确认的配体结合域,呃,公关,公关、GR和AR (238年]。TR和TR拥有一个主题(LPCEDQIIL)略不同于上面所描述的,但可能也参与了膜受体棕榈酰化和目标。值得注意的是,先生,PPARs RAR没有任何序列类似这个主题238年]。
核激素受体膜易位也诱导相应配体的存在;这是显示ER- 17雌二醇(239年)和VDR和125 (OH)2D3 (240年]。
核激素受体在细胞膜,caveolae-specific蛋白质相互作用;例如,呃身体和AR与Caveolin-1 [234年,241年),而VDR结合Caveolin-3 (242年]。需要绑定到窖蛋白的膜受体的定位(234年]。此外,绑定到窖蛋白激素受体可以启动快,具体nongenomic应对荷尔蒙的刺激。
3.1.2。感应的转导途径
与细胞膜受体结合后,小分子激素激活各种receptor-type-dependent转导通路的机制。通过激活磷脂酶C (PLC)和一代的二级信使肌醇1,4,5-trisphosphate (IP3),他们可能会激活细胞膜和肌浆网(最重要的Ca2 +存储)离子通道。这种激活导致细胞内钙的浓度的增加2 +许多细胞功能,另一个二级信使至关重要。Ca2 +激活等RAS / RAF MEK / ERK激酶蛋白激酶C (PKC)和蛋白激酶A (PKA)。因此,激活激酶磷酸化和激活大量的细胞质和核蛋白质,包括激素受体、转录因子和辅活化因子。这反过来调节细胞质中的各种生物过程和影响基因的转录受新磷酸化激素受体和转录因子。Cell-membrane-located小分子激素受体相互作用与G蛋白也可能激活腺苷酸环化酶,导致生成另一个二级信使,营地,在cAMP-dependent蛋白的激活,如PKA、他们的基板(243年- - - - - -247年]。通过nongenomic机制、小分子激素调节离子通道的活动,影响cross-membrane Na的运动+H+,Cl−K的,+(245年,248年,249年]。
小分子激素也存在于细胞质中蛋白质结合;通常,这种蛋白质是核受体细胞质分数。激素结合时,受体与大量蛋白质,元素的各种信号转导途径,如上所述,可能也被激素激活“高”级别,即细胞膜受体。例如,hormone-activated TR,呃,RAR p85绑定亚基的磷脂酰肌醇3激酶。激酶激活IP3的产量增加,反过来,激活增殖蛋白激酶(MAPK)途径250年- - - - - -252年]。Hormone-activated AR、公关和ER绑定SH3或SH2亚基的c - src酪氨酸激酶本地化接近细胞膜。这种绑定激活c - src,随后,激活MAPK和RAS /皇家空军/ MEK / ERK通路导致不同细胞质和核受体的磷酸化(253年- - - - - -255年]。
3.2。核激素受体与钙调蛋白结合
注意的是核激素受体结合的凸轮,是肺癌的一个例子的激素信号与其它信号转导途径。这些绑定已经证明了ER(但不是ER),基于“增大化现实”技术,孤儿受体犯错等(85年- - - - - -87年,256年- - - - - -258年]。它导致的增加稳定受体由于CaM-dependent保护从退化85年- - - - - -87年]。ER的凸轮促进二聚作用没有17雌二醇(86年]。绑定深刻影响受体功能:凸轮需要正常transactivation ER消除或堵塞以来拮抗剂防止17雌二醇诱导转录活性的受体(256年,257年]。同样,凸轮刺激转录活动的AR(自对手若块AR-dependent前列腺特异性抗原的表达)和犯错(258年,259年]。
3.3。激素结合Nonreceptor蛋白质
小分子激素也可以绑定到另一个地方,nonreceptor类型细胞质蛋白质。例如,125 (OH)2D3、脱氢表雄酮(DHEA)和地塞米松绑定到PKC,PKC,PKC在酶激活PKC亚型,这结果。此外,PKC同种型也直接激活醛固酮和17雌二醇,PKC同种型是由17个激活雌二醇(260年,261年]。
3.4。在线粒体小分子激素行动
小分子激素调节线粒体的功能的机制。其中一个是基于他们的核受体转录因子的作用。每个线粒体有多个副本的DNA (mtDNA)编码37个基因,包括13个基因参与氧化磷酸化的蛋白质。缩短TR (mtTR的同种型1,所谓p43), RXR(mtRXR),PPAR2 (mtPPAR2),以及完整的GR, ER,呃受体存在于线粒体(109年,262年- - - - - -265年mtRXR等),它们形成二聚体/ p43 mtPPAR2 / p43、GR / GR和ER / ER或夫妇与其他转录因子。它已经表明,糖皮质激素、T3和17雌二醇,线粒体受体绑定到线粒体人力资源,激活mtDNA的转录,导致氧化磷酸化的活动增加。
在线粒体小分子激素行动的另一个机制是基于他们与其他蛋白的相互作用。例如,diiodothyronine (T2)结合细胞色素的弗吉尼亚州亚基氧化酶和激活这种酶(266年]。腺嘌呤核苷酸移位酶(ANT)——结合反式视黄酸(267年]。
此外,TR的最短同种型1、p28绑定到内部的线粒体膜(263年),最有可能的是,它刺激蚂蚁和解偶联蛋白的功能(规定)263年,268年]。孤儿核受体Nur77介导细胞凋亡与bcl - 2和交互诱导细胞色素释放(269年]。
线粒体小分子激素的调节2 +波活动在这种细胞器,如雌激素和T3所示(270年,271年]。
最后,激素受体可以直接绑定到线粒体膜和修改膜电位,如图所示,例如,对于压力激发了GR (272年]。
3.5。相互作用的激素核受体与RNA
它已经表明,RAR信使rna分子存在于细胞质可以绑定通过F c端领域,识别一个特定的目标信使rna序列。这种机制被形容为神经GluR1信使rna编码蛋白质,glutaminergic受体亚基。绑定GluR1 mRNA的无激素受体抑制的翻译结果。——的绑定反式视黄酸诱导受体构象的变化,减少其mRNA的亲和力;因此,受体信使rna分离(273年]。
3.6。与膜直接相互作用的小分子激素
非常快速的影响雄激素、孕激素糖皮质激素,和其他类固醇激素,激素政府明显几秒后,可能是由于非特异性,nongenomic小分子激素的作用机制,基于他们的交互与脂质影响。亲脂性的甾类激素分子可以直接与膜磷脂结合,通过这样做,调节其功能。这反过来影响膜蛋白的功能,如钙泵和其他通道蛋白,导致立即运输各种离子的改性。非特异性结合线粒体膜的类固醇激素可能增加质子漏(274年,275年]。
4所示。人类疾病与受体异常有关
医疗条件与超出范围的小分子激素水平被几十年来,相对常见,已经在众多手册详尽描述和文章。相比之下,更了解疾病由受体的异常。他们是罕见的,变量的各种症状和体征严重性(类型和相关站点内的遗传错误receptor-encoding基因或相关基因)可能会模仿其他疾病的症状和体征(如抗甲状腺激素可能错误地诊断为甲状腺机能亢进)。这些疾病的详细描述超出了本文的范围;然而,在表2读者能找到一个全面的总结和引用的审查和原创文章对于选择人类hormone-receptor-related病态。
Hormone-receptor-related疾病构成一个重要的诊断挑战。其中,单基因疾病引起由于突变最容易诊断,提供候选基因识别和排序显示突变。它是更加困难,评估表达式或功能改变的影响(例如,由于异常转译后的修改)受体的表型,尤其是多因子疾病如肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、神经退化等等诊断问题的原因是激素受体障碍通常仍然没有得到诊断和治疗的。然而,这种障碍的病理生理学两个罕见的重要性和常见疾病完全证明了努力阐明这些受体作用的分子机制。重要的是,这些机制的识别设计新的靶向治疗策略是至关重要的。
5。结论
小分子激素,通常相当简单的化学结构,有一个非常广泛的生物功能。的影响他们的行动是由于他们与各种受体、互动,通过进一步与其他蛋白质或DNA相互作用,激活不同的信号转导途径或调节众多目标基因的活性。尽管我们的知识关于这些nongenomic和基因组机制已经令人印象深刻,很多信息,首先,他们的相互依赖仍然等待着说明。