文摘

这个未来2年,单中心、随机、安慰剂对照、非盲的临床试验进行评估低剂量的睾酮的疗效undecanoate (TU)治疗骨矿物质密度(BMD)和老年男性骨质疏松症的骨代谢生化标记物的血清睾酮水平较低。总共186例老年男性骨质疏松症患者低血清睾酮被随机分为三组:低剂量你(每天20毫克),标准剂量涂(40毫克每天),24个月的跟踪和安慰剂组。自6月以来涂标准剂量组或12个月跟踪在涂低剂量组和在整个研究中,腰椎和股骨颈骨密度和血清游离睾酮水平的雌二醇、骨碱性磷酸酶显著增加。低剂量组之间没有明显差异你和标准剂量你的百分比变化18个月以来的这些数据跟踪和整个研究。没有副作用前列腺腺体包括前列腺特异抗原被发现。总之,低剂量涂(每天20毫克)可能是一个成本有效和安全协议与低血清睾酮治疗老年男性骨质疏松症。

1。介绍

随着人口老龄化,骨质疏松症男性正成为一个日益重要的公共卫生问题。老男人失去骨矿物质密度(BMD)每年大约1%的速度(1]。Johnell和蟹道2)最近更新的骨质疏松性骨折的全球流行使用数据发布的来源。五分之一的男性50岁以上的将遭受一个一生中骨质疏松性骨折。900万年年度发病率的骨折,39%是男性。髋部骨折发生在男性的百分之三十。髋部骨折是最主要原因导致死亡或残疾在各种骨折。

一样的女性,男性治疗骨质疏松症的支柱是磷酸盐。高危患者的骨折,使用teriparatide男性也被FDA批准的(3]。然而,血清睾酮水平降低百分之五十的髋部骨折发生在老年人。内源性睾酮及其代谢产物发挥作用在维持骨骼健康4]。关于睾丸激素的问题和/或肾上腺雄激素脱氢表雄酮(DHEA),治疗老年人的骨骼和肌肉的保护仍然是一个活跃的辩论和讨论。基于当前状态的不确定性对睾酮治疗老年男性,医学研究所建议,一系列的临床试验进行,以帮助确定睾酮的疗效几个重要成果,包括骨(5]。口服睾酮undecanoate (TU)是唯一的口头形式的睾酮替代疗法和在许多国家是可用的。由于最常见的药品不良反应(ADR)衰老的雄性的睾丸激素补充增加血清前列腺特异抗原(PSA),患前列腺大肿瘤的潜在威胁(6,7),有必要找出一种有效且安全的睾酮补充协议。然而,很少有研究报告评估低剂量的睾酮的效果和安全治疗老年男性骨质疏松症直到现在。所以我们执行这项研究评估低剂量的影响你治疗骨矿物质密度(BMD)和骨代谢生化标记物的老年男性骨质疏松症与低血清睾酮和观察低剂量的副作用你PSA和前列腺大。

2。材料和方法

2.1。包含和排除标准的参与者

参照世界卫生组织(世卫组织)定义(82.5),受试者的BMD SD低于峰值均值相同的性别( )被确定为骨质疏松性。男性(> 60岁)筛选,如果他们有一个t指数小于或等于−2.5(如果没有普遍椎骨折)或小于或等于−2.0(如果一个普遍椎骨折)股骨颈,全髋、转子、腰椎和超过−4.0网站。我们招收了186名老年男性骨质疏松症(平均年龄 与血清低血清睾酮(年) 毫微克/分升)。

排除标准是全身性疾病的临床或实验室证据;存在或椎的历史、臀部或手腕骨折;其他代谢性骨疾病;前列腺肿瘤大;癌症;糖尿病控制不佳与糖化血红蛋白 %;不受控制的高血压和血压 毫米汞柱;不受控制的甲状腺功能减退;不受控制的甲状腺机能亢进;甲状旁腺功能亢进;肝功能异常和丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)值> 2倍上限,或肾脏疾病血清肌酐> 2 mg / dL;HT的使用,选择性雌激素或雄激素受体调节剂,或降钙素的使用,慢性系统性皮质类固醇,或任何其他治疗影响BMD在前6个月;或任何使用二磷酸盐在之前的12个月。

2.2。研究设计

本研究设计为两年,单中心、随机、安慰剂对照、非盲的临床试验。患者从湖南长沙城市及其周边地区。所有参与者被随机分为三组:标准剂量图组(A组),涂低剂量组(B组)和对照组(C组)。研究协议批准第二中南大学湘雅医院伦理委员会依照《赫尔辛基宣言》和良好的临床实践指南。

2.3。处理作业

每个主题的标准剂量图组(A组, 吃早饭时)把Andriol Testocaps(睾丸激素Undecanoate,默克夏普和Dohmo有限公司,中国)每天40毫克。每个主题涂低剂量组(B组, )把Andriol Testocaps 20毫克/天(每40毫克胶囊被分为两个平均胶囊)。剩下的科目(C组, 每天)把一个安慰剂胶囊。所有的病人也补充了钙(600毫克),维生素D3 (125 IU)。随访期间持续了24个月。参与者被要求保持他们习惯性的饮食和运动模式。

2.4。评价方法
2.4.1。区域骨密度评估

参数包括投影区域骨矿物质密度(BMD, g / cm2)是衡量测定仪使用4500年版的《四年防务评估》扇形波束骨密度计(Hologic Inc .)、贝德福德,妈,美国),根据制造商的推荐标准分析程序的PA腰椎和髋关节股骨颈(椎骨L2-L4)。一个长期(超过15年)变异系数(CV)对BMC和BMD不大于0.40%。

2.4.2。椎骨折评估

腰椎椎体骨折的x射线给参与者在基线和6、12、18、24个月后随机化。问题的脊椎骨折评估方法(9使用了)。

2.4.3。实验室测试

一夜之后快,静脉血液采样来确定血浆葡萄糖(台塑)、糖化血红蛋白A1c(糖化血红蛋白)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-CH)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-CH)、甘油三酯(TG)、肌酐(Cr)、ALT、AST基线和6,12、18、24个月(7600 - 020年自动分析仪,日立)。血清骨特异性碱性磷酸酶(软面包卷,贝克曼访问Ostase,富勒顿、钙、美国;interassay变异系数CV = 9%, intra-assay简历= 4%)和尿液收集尿液常规和键1型胶原(NTx,体外Immunodiagnostic产品,Ortho-Clinical诊断,白金汉郡,英国;interassay简历= 10%,intra-assay简历= 5%)检查基准和6、12、18、24个月。血清浓度的总睾酮(TT)、游离睾酮(fT),雌二醇(E2)分析了基线和6,12、18、24个月通过化学发光方法。

2.4.4。安全评估和不良事件

除了前面提到的实验室测试中,参与者的安全进一步监视B-ultrasonography前列腺大,采用化学发光法对血清前列腺特异抗原(PSA)。不良事件分类是根据身体系统。参与者被问及他们的症状在诊所每3个月。

2.5。统计分析

描述性数据给出平均值±标准偏差(SD)连续变量。对于连续变量,差异意味着百分比变化从两组间基线被学生的评估 以及。一个 值为0.05或更少的被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

在年龄没有显著差异,身体质量指数(BMI)、台塑,糖化血红蛋白,TC, TG, HDL-CH, LDL-CH, PSA, fPSA, lum-bar脊椎和股骨颈骨密度、TT,英国《金融时报》,E2、软面包卷,uNTX / Cr和前列腺体积大B-ultrasonography被发现在三组(表之间的基线1)。

表1
特征的病人(意味着±SD)的条目。
3.1。BMD的变化百分比和脊椎骨折在24个月的治疗

在基线、腰椎和股骨颈骨密度在三组相似(表1)。自6月以来,A组或后续12月跟踪在B组和整个研究中,腰椎和股骨颈骨密度显著增加( )与基线相比,C组(图1)。此外,在12个月跟踪,腰椎和股骨颈骨密度变化的百分比显著( )在A组高于B组和C(图1)。自从18个月跟踪和整个研究中,变化的百分比的腰椎和股骨颈骨密度明显高于( )组织比在C组(图A和B1),A和B组之间没有显著差异被发现从那时起(图1)。没有一个病人椎骨折在治疗两年的你。

(一)
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(b)
(b)
图1
腰椎和股骨颈骨密度的变化在24个月的治疗。注:数据意味着±SD。弹道导弹防御:骨矿物质密度;*: 与基线,B和C组;∧: 与基线和组c♦: A组,涂标准剂量组;■:B组,涂低剂量组;▲:C组、安慰剂组。
3.2。骨代谢指标

在基线,骨代谢的生化参数在三组相似(表1)。血清BAP浓度显著( )增加集团自6月跟踪和整个12个月以来的学习和在B组跟踪和整个研究(图2)。经过18个月的治疗,BAP浓度增加的比例较高( A和B)的组织,没有任何区别,C组(图2)。uNTx / Cr持平的水平在整个研究期间所有组(图2)。

(一)
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(b)
(b)
图2
改变血清BAP和uNTx / Cr在24个月的治疗。注:数据意味着±SD。软面包卷:骨特异性碱性磷酸酶;uNTx / Cr:尿液键1型胶原蛋白/肌酐;*: 与基线,B和C组;∧: 与基线和组c♦: A组,涂标准剂量组;■:B组,涂低剂量组;▲:C组、安慰剂组。
3.3。性荷尔蒙

无显著差异在自由T和E2被发现在所有组(表的基线1)。无血清T、E2水平明显( )增加集团自6月跟踪和整个12个月以来的学习和在B组跟踪和整个研究(图3)。经过18个月的治疗,增加的比例免费T、E2水平较高( A和B)的组织,没有任何区别,C组(图3)。

(一)
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(b)
(b)
图3
血清水平的变化自由T和E2在24个月的治疗。注:数据意味着±SD。T:睾酮;E2:雌二醇;*: 与基线,B和C组;∧: 与基线和组c♦: A组,涂标准剂量组;■:B组,涂低剂量组;▲:C组、安慰剂组。
3.4。副作用和辍学

在中国开放的观察,同样剂量的你都容忍,他们的安全性与安慰剂相似。没有报道称,恶心、呕吐或腹泻研究患者。所有患者血清PSA水平的监测,B-ultrasonography fPSA,和前列腺癌。没有这些观察到的变量上的差异。没有副作用观察前列腺腺体。也没有显著差异之间的所有实验室异常的发生率3组。

取款的数量在三组相似(五、四、四人一组,B和C),辍学是由于缺乏遵守这些患者的治疗。

4所示。讨论

尽管有相当大的进步在我们理解和管理选项为男性骨质疏松症,有许多重要的知识空白的(10]。本研究的结果显示第一次低剂量的影响你在老年男性骨质疏松症的骨密度较低血清睾酮。我们的结果表明,24个月的治疗后,腰椎和股骨颈骨密度和血清BAP水平显著增加在低剂量涂(20毫克每天)或标准剂量涂(40毫克每天)治疗组。低剂量组之间没有明显差异的百分比变化的你和标准剂量你腰椎和股骨颈骨密度和血清游离睾酮水平的雌二醇,BAP自从18个月跟踪和整个研究。然而,没有差异uNTX水平在所有的群体。老年男性患者容忍两剂涂得很好。不良反应是相似的和轻微的两组。没有副作用前列腺腺体包括PSA被发现。没有患者椎骨折两年期间你治疗。

在最近的一项研究中,奈尔和他的同事们(11)进行了2年的安慰剂对照、随机、双盲研究涉及87名老年人硫酸脱氢表雄酮和可利用睾酮水平较低(定义为以下15百分位年轻正常男性)。超过2年的治疗,男性接受睾酮经皮肤或脱氢表雄酮适度(~ 2%)增加股骨颈骨密度,但不是在脊椎,全髋或半径。既不治疗有重大不利影响,包括前列腺特异性抗原水平。这些发现使用皮肤睾丸激素剂量,只有适度影响血清睾酮水平与先前的研究相比,使用im睾酮管理和实现更高的睾酮水平循环(12]。后者,睾酮治疗与临床骨密度显著增加。

与年龄相关的睾丸激素水平下降的原因主要是由于两个因素,这是睾丸间质细胞的变性和SHBG水平随着年龄的增加13]。体外研究表明,雄激素可能增加成骨细胞的增殖,减少细胞凋亡,通过调节蛋白激酶B (14]。它还在矿化的过程中发挥了至关重要的作用,这是成骨细胞的分化后期阶段(15,16]。雄激素还阻止parathyroid-induced破骨细胞形成(17),减少破骨细胞的骨吸收活动通过溶酶体酶的失活18]。

另一方面,传统的观念,维护女性的雌激素只有重要的骨骼系统,而睾酮对男性骨骼系统现在挑战至关重要的几个实验的本质。雌激素被发现明显与骨骼健康老年男性的地位在几个大型的流行病学研究。弗雷明汉的研究发现年龄雌二醇水平较高的男性有更高的BMD, BMD第一四分位数之间的差异和第四象限相当于十年的老骨头(19]。积极和重要的雌二醇水平和一些时髦的强度参数之间的关系,特别是横截面积的骨头,也观察到在波士顿骨骼健康研究(20.]。男人是通过转换产生的雌性激素睾丸激素,雌激素通过芳香化酶酶(细胞色素19)(21]。大约15%的男性雌激素来源于睾丸,而另外85%来自外围组织包括骨。此外,芳香化酶酶被发现在成骨细胞、骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞而不是破骨细胞(22]。因此,它是合理的假设,雌激素在男人的骨旁分泌或intracrine生产函数(23]。

然而,有报道称,转移性前列腺癌睾丸激素后管理(老年人)男性24,25]。这睾酮替代疗法的担忧,对应该给老男人没有相当高的患前列腺癌的风险。目前内分泌学会指南开发呈现男性体内的睾丸素政府老年人可接受的安全治疗在没有之前的历史窝藏前列腺癌的前列腺癌或没有证据(26]。工作组的成员同意,因为TT和英国《金融时报》规范范围的健康年轻人不同实验室和化验(低TT限制:280 - 300毫微克/分升;降低英尺范围:5 - 9 pg / mL) [27),临床医生应该使用正常范围的下限健康的年轻人在他们的实验室。工作组的成员不同意在T浓度低于睾酮补充应该提供与老年男性性腺机能减退症状。工作组建议T补充的一些成员在老年男性TT水平低于300毫微克/分升,症状可能是由于低睾酮;别人推荐T补充只有在那些TT水平低于200毫微克/分升,因为更高的预处理T值降低的有利影响治疗。在全世界1438人的样本进行的一项研究发现,最常见的药物不良反应注射你治疗男性性腺机能减退的血清PSA与潜在威胁的增加患前列腺大肿瘤(7),因此开发一种有效和安全的睾酮补充协议是至关重要的。

5。结论

用低剂量治疗你(每天20毫克)在老年男性骨质疏松症与低血清睾酮有效增加腰椎和股骨颈骨密度,改善骨代谢,类似于标准剂量治疗你(40毫克每天)。没有副作用前列腺腺体包括前列腺特异抗原被发现。低剂量的你可能是一个具有成本效益和安全协议治疗老年男性骨质疏松症。进一步大样本的临床试验,多中心,长期低剂量的睾酮的疗效和安全性undecanoate治疗老年男性骨质疏松症与低血清睾酮是需要的。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突与本文有关。

确认

这项工作是由中国卫生部的基础(没有。201302008),中国国家自然科学基金(没有。30871191),湖南省自然科学基金(没有。09年jj3037)。