处理地区肽改善胰岛素抵抗而不是β细胞功能与钠L-Glutamate雄鼠新生地对待

文摘

处理地区肽(合),这被认为是一个拦截器(pro)肾素受体((P) RR),可能会阻止(P) RR的功能。本研究的目的是调查的影响合大剂量的1毫克/公斤/ d葡萄糖状态的大鼠治疗新生地与味精L-glutamate(味精)。8周时,味精老鼠被随机分为对照组味精,合治疗组与微型真空泵(MSG-HRP集团)、洛沙坦治疗组(MSG-L组)和合和洛沙坦cotreated集团(MSG-HRP-L组)和美联储4周的高脂肪饮食。洛沙坦但不是合的水平增加胰岛素的释放,改善葡萄糖地位虽然洛沙坦和合改善胰岛素敏感性。一方面,合和洛沙坦降低水平的胰腺局部Ang-II和NADPH氧化酶活性以及它的子单元。另一方面,洛沙坦但不是合下降α细胞质量和数量的PCNA-positive细胞位于外围小岛和减少picrosirius红染色区域的小岛。合改善胰岛素抵抗而不是β细胞功能导致高血糖症男性味精老鼠,最后合和双字符可能部分解释了这一现象。

1。介绍

最近的临床研究显示,治疗与血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)阻滞剂或血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂预防高血压患者胰岛素抵抗的形成和新发病的糖尿病患者“高危”,表明肾素-血管紧张素系统(RAS)特别是组织RAS可能导致葡萄糖代谢的调节1- - - - - -4]。这些功能局部ras被发现在不同器官系统(5),如胰腺(6- - - - - -8,心9,10)、肾(11),脉管系统(12),脂肪组织(13,14),和骨骼肌15]。

(pro)肾素受体((P) RR)在2002年克隆被报道在不同的组织中表达6]。其配体、prorenin是激活没有催化转换成成熟的肾素结合(P) RR和改变细胞外的激活signal-regulated激酶1/2 (ERK1/2) [6,7,16,17]。虽然理论上aliskiren将阻止这种prorenin-dependent Ang一代,另一种抑制方法和来源是(P)的注入RR拦截器称为肽(合)处理区域。其有效性体内是有争议的,部分原因是各种各样的剂量应用,从0.1毫克/公斤每28天到1.0毫克/公斤/天(18,19]。

此外,谷氨酸钠(味精)诱导肥胖大鼠模型与胰岛素抵抗有关,可能发生2型糖尿病的存在,这取决于年龄的动物进行了研究。味精新生大鼠结果管理独特的病变在下丘脑弓状核(ARC)神经元。神经元的损失损害胰岛素和瘦素信号和能量平衡的影响以及垂体和肾上腺活动(20.]。

本研究旨在确定合的效果与大剂量1毫克/公斤/ d葡萄糖状态味精的老鼠。

2。方法

2.1。动物

所有动物协议是汕头大学医学院伦理委员会的批准。时间怀孕Sprague-Dawley老鼠从汕头大学医学院实验动物中心。新生儿雄性老鼠皮下注射4毫克/克味精(西格玛奥德里奇,密苏里州,美国)或生理盐水(1.87%解决方案)控制。所有的动物都在3周年龄使断奶。对照组的老鼠有正常的饮食,而所有的味精老鼠有高能量饮食(445.5千卡/ 100 g, Slaccas,上海,中国。在8周时,MSG-treated老鼠被分成4组包括MSG-control集团(味精集团),合治疗组(MSG-HRP集团)、洛沙坦治疗组(MSG-L集团)和洛沙坦和合cotreated集团(MSG-HRP-L集团,)。然后(0天15)渗透微型泵(2 ml4 ALZET、钙、美国)异氟烷麻醉下植入皮下注入车辆(生理盐水)或合(NH2-RILLKKMPSV-COOH, Chinapeptides,上海,中国,1毫克/公斤/天,MSG-HRP和MSG-HRP-L集团)。MSG-L组和MSG-HRP-L组的老鼠有饮用水和0.45 g / L洛沙坦(默克公司、杭州、中国)21]。

2.2。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)

口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 16 h隔夜空腹后执行。葡萄糖(2 g / kg)的口服药物,和少量的血液(约100毫升)收集在0,从尾静脉胰岛素30、60、120分钟(ELISA、Cusabio、武汉,中国)和葡萄糖测量立即用一个(美国强生,新布伦瑞克)。对胰岛素耐量试验(ITT),禁食4 h后,老鼠给0.5 U /公斤的腹腔内注射人类胰岛素(诺和诺德公司、天津,中国),和葡萄糖测定立即与一个0,15日,30,90分钟。

2.3。收缩压(SBP)

约束条件开始前血压测量。SBP是测量在一天中不同场合一式三份,使用tail-cuff方法(美国康涅狄格州肯特科学Copporartion)在动物被牺牲了。

2.4。生理生化参数的测量

在12周的年龄、体重和长度测量,和李指数是根据公式计算:李指数=。OGTT的性能和ITT公司后,老鼠牺牲使用剂量的戊巴比妥钠50毫克/公斤体重。刺穿心脏的血液样本被收集到的EDTA管测量等离子体Ang-II浓度。胰腺迅速分析纵向平分,一半吸附在液态氮冷冻和储存在−80°C之前使用,而另一半在4%多聚甲醛固定石蜡和嵌入。

2.5。Picrosirius红染色

Four-micron石蜡从4%部分准备paraformaldehyde-fixed,石蜡包埋大鼠胰腺。部分沾0.1%天狼星红(西格玛奥德里奇,密苏里州,美国)在饱和苦味酸(picrosirius红色)1 h和安装。染色面积比整个小岛的面积计算使用计算机成像软件IPP6.0。

2.6。β细胞质量和α电池的质量

的表达式β细胞标记胰岛素和α细胞标记胰高糖素通过免疫组织化学方法研究了使用胰岛素抗体(1:1000;美国圣克鲁斯,TX)和胰高血糖素抗体(1:100;美国圣克鲁斯,TX),分别。幻灯片主要抗体孵育1 h在室温下。洗后,二次抗体(1:500年,biotin-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白;中国武汉博士德)在室温下申请了30分钟。染色面积的比率(β细胞质量和α细胞质量)使用IPP6.0整个小岛的面积计算。得到的值从三个小岛在每个部分从六个老鼠每组中。

2.7。胰岛细胞增殖

intraislet扩散进行免疫组织化学染色细胞增殖核抗原(PCNA)使用细胞核抗原抗体(1:100;美国圣克鲁斯,TX)。特定的免疫组织化学染色检测使用链霉亲和素辣根过氧化物酶和轻拍色原体。半定量的评估intraislet增殖是由确定的数量PCNA-positive每胰岛细胞部分。

2.8。NADPH氧化酶活动的分析和NADPH氧化酶亚基

胰腺组织获得和均质Tris-HCl缓冲区(pH值7.0)。NADPH氧化酶活性化验使用细胞色素C (GENMED、上海、中国)。NADPH氧化酶亚基的评估在胰岛的章节中,染色了(1:100;美国圣克鲁斯,TX)。幻灯片主要抗体孵育1 h在室温下。洗后,二次抗体(1:500年,biotin-conjugated山羊anti-rabbit免疫球蛋白;中国武汉博士德)在室温下申请了30分钟。积极细胞染色的平均灰度强度是衡量IPP 6.0。

2.9。当地胰腺Ang-II测量

约100毫克胰腺组织均质在50 L更易与三羟甲基氨基甲烷缓冲液pH值(7.4),150 moL / L氯化钠,特里同x - 100 1%, 1%钠脱氧胆酸盐、0.1% SDS,和一些抑制剂均质器在冰上然后离心机在12000 rpm 15分钟在4°C。结果收集上层的。蛋白质浓度测定采用BCA法。Ang-II的浓度是衡量ELISA (Cusabio,武汉,中国)和蛋白质浓度结果修正。

2.10。统计分析

数据显示为±SD方法。进行了方差分析和DSL-test,估计组之间的差别。皮尔森相关分析是用来确定变量之间的关系。的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。描述的示例

每组的基底特征如表所示1。体重是Con组和味精组之间没有统计学差异。MSG-L组和MSG-HRP-L组体重低于味精集团()。体长在味精集团相比减少诈骗集团和味精老鼠接受不同治疗之间没有显著差异。李的指数和腹腔脂肪组织湿重,反映肥胖的程度,增加味精集团与诈骗集团。收缩压倾向于增加味精组,但无统计学差异。MSG-L组和MSG-HRP-L组明显降低收缩压比味精集团(值均< 0.01)。血清Ang-II浓度没有显著区别Con组和味精集团和增加明显较味精MSG-HRP-L组和诈骗集团(值均< 0.01)。

3.2。葡萄糖状态测量

血糖的反应OGTT在第12周的实验周期如图1(一)和1 (b)。空腹血糖没有统计动物五组之间的差异。血糖是MSG-HRP组高于Con组葡萄糖负荷后30分钟。与味精味精组没有统计学差异大鼠接受任何治疗。血液中葡萄糖MSG-HRP组和MSG-HRP-L组均高于Con组葡萄糖负荷后60分钟(值< 0.01和0.05,分别地)和MSG-HRP组高于MSG-L集团()。Con组的血糖低于其他四组2 h后葡萄糖负荷和MSG-L组低于MSG-HRP组()。曲线下的面积(AUC) Con组的血糖低于味精集团MSG-HRP组和MSG-HRP-L集团(值< 0.05,< 0.01,< 0.01,职责。)和与MSG-L组没有统计学差异,而味精组低于MSG-HRP集团()和MSG-L组低于MSG-HRP组和MSG-HRP-L集团(值均< 0.05)。

血清胰岛素浓度的反应OGTT如图1 (c)和1 (d)。Con组空腹血清胰岛素浓度的地位,葡萄糖负荷后30分钟和60分钟,胰岛素的AUC是高于其他四组。胰岛素的AUC MSG-L组高于MSG-HRP组()。

胰岛素敏感性评估根据ITT和结果如图2。血糖的下降率较小的味精集团与诈骗集团在30分钟后胰岛素注射()。洛沙坦治疗合,合和洛沙坦相比有更高的血糖下降率与味精集团(值均< 0.05)。

3.3。β细胞质量和α电池的质量

小岛β细胞和α细胞是由胰岛素和胰高血糖素抗体标记抗体,分别根据免疫组织化学。量化的变化β细胞质量和α细胞质量,彩色各自区域的胰岛素和胰高血糖素的比率,整个小岛的面积被IPP6.0计算,结果如图3。的β在胰腺胰岛细胞质量减少味精老鼠相比,诈骗集团()。合治疗,洛沙坦,都增加了β细胞质量相比,味精集团(值< 0.05,< 0.01,< 0.01,职责)。为α细胞质量,味精组和MSG-HRP组没有统计学差异。洛沙坦洛沙坦和合治疗减少了α细胞质量相比,味精集团(值均< 0.01)。

3.4。胰岛细胞的扩散

细胞染色积极在胰岛细胞PCNA标记如图4。PCNA-positive染色细胞的数量统计在中心区域(70%的胰岛)的中心区域和周边区域(30%区域的外围区域的小岛)根据IPP6.0的小岛。大多数PCNA-positive染色细胞分布在小岛的边缘,依照的位置α细胞。与诈骗集团相比,增加数量(Con对味精:味精集团和,)。合治疗没有改变PCNA-positive染色细胞的数量(),而洛沙坦数量明显减少(治疗与味精集团相比,)。治疗与合和洛沙坦数量明显减少(与味精集团相比,)。无统计差异PCNA-positive染色细胞在中央的小岛。

3.5。胰腺局部Ang-II水平

胰腺组织的蛋白质提取,Ang-II被ELISA(图测量5)。胰腺局部Ang-II显然增加了味精集团与诈骗集团()。合的味精老鼠接受了治疗,洛沙坦,合和洛沙坦降低当地的水平Ang-II显然与味精集团(值均< 0.01)。

3.6。胰岛细胞的纤维化

胰岛细胞的纤维化是评估根据picrosirius染色(图6)和染色面积比整个小岛的面积计算。味精的比例明显增加集团()相比,诈骗集团()。味精老鼠收到洛沙坦()和洛沙坦和合()治疗相比比例明显减少味精集团(值均< 0.01),而味精老鼠接受了合治疗()与味精组无统计学差异。

3.7。胰腺氧化应激

免疫染色的在五组胰岛细胞的动物是如图7(一)- - - - - -7 (e)和平均灰度强度如图7 (f)。免疫染色的增加在味精组相比,诈骗集团()。洛沙坦治疗、合和免疫染色的平均灰度强度降低(值< 0.05,< 0.01,< 0.01,职责)。NADPH氧化酶活性在胰腺组织图所示8。味精NADPH氧化酶活性在胰腺组织中增加大鼠与对照组相比。治疗losatan合,降低NADPH氧化酶活性在胰腺组织(与味精集团相比,值均< 0.01)。NADPH氧化酶活动增加有密切关系的当地Ang-II胰腺组织(,)。

4所示。讨论

大型L-glutamate钠注射生成新生SD大鼠神经细胞的坏死和弓状核丘脑腹内侧核结果,老鼠发达多食症、肥胖、和能源监管障碍(22- - - - - -25]。我们的研究结果表明,味精老鼠给高能量饮食从3周年龄12周导致肥胖、胰岛素抵抗和葡萄糖负荷后血糖水平升高。然而,水平的胰岛素释放葡萄糖负荷后刚好达到大约一半的正常SD大鼠。上述结果表明,味精鼠与胰岛素抵抗和一个模型β细胞损伤。内梅萝芙等人表明,味精老鼠小内分泌的器官如垂体、睾丸、卵巢、肾上腺和甲状腺激素水平低(22),给了我们一个提示β细胞损伤可能是由于胰腺胰岛的发育不良。虽然血清胰岛素浓度明显低于正常SD大鼠,味精老鼠葡萄糖负荷后血糖升高但保持正常空腹血糖在12周时,可能由于胰岛素相对低水平的对抗作用的激素糖皮质激素、甲状腺激素等。味精老鼠的血糖状态的特点为我们提供一个理想的模型研究。

几个关键的RAS组件发现在胰腺组织。梁等人表明,大鼠胰腺表示主要的RAS基因组件,特别是血管紧张肽原和肾素,细胞内形成所需的血管紧张素ⅱ(26]。塔玛色比et al。16和林和梁27证实AT1受体的存在,at₂受体、血管紧张素和(pro)肾素在人类β胰岛的细胞。我们的研究结果显示,(pro)肾素、血管紧张素,和(P) RR检测胰岛细胞,和水平的本地Ang-II Ang-II是独立的系统。

局部RAS的组件响应各种生理和病理生理刺激,如高血糖和导致胰岛功能的恶化反过来28- - - - - -33]。激活胰腺局部RAS增加不同的2型糖尿病动物模型包括db / db老鼠,二台老鼠,OLETF大鼠。我们的研究结果显示,胰腺局部Ang-II说增加水平味精老鼠。动物研究表明,RAS抑制剂改善胰岛功能。预处理孤立的db / db小岛与洛沙坦之前的血管紧张素ⅱ(100 nmoL / L)不仅完全救glucose-induced胰岛素分泌也倾向于增加胰岛素释放到一个更高的水平(31日]。培或irbesartan疗法治疗显著提高第一阶段胰岛素分泌在ZDF动物(30.]。雷米普利治疗显著降低体重和血糖曲线下的面积(28]。Liskiren减少体重和血糖水平和血浆胰岛素水平增加美联储条件(34]。我们的研究结果表明,洛沙坦的含量增加后的胰岛素释放葡萄糖负荷和AUC降低血糖。令我们吃惊的是,合改善胰岛素敏感性但没有增加胰岛素的释放和没有改善血糖状况。

维护的专业架构胰岛和正常β细胞质量对持续的功能很重要。RAS抑制剂增加β电池质量。坎地沙坦增加β细胞染色强度质量和增加胰岛素的胰腺胰岛的db / db老鼠(33]。治疗aliskiren恢复了β细胞质量类似的非糖尿病患者的正常水平(C57BL / 6 j小鼠)(34]。我们的研究结果表明,洛沙坦增加β细胞质量和减少α细胞质量按照胰岛素释放试验的结果。胰岛细胞凋亡和增殖的规定是很重要的在维护正常的比率β细胞质量和α电池质量。我们的结果显示PCNA-positive染色细胞分布在小岛的边缘依照α老鼠细胞味精。洛沙坦但不是合PCNA-positive染色细胞减少、可能的原因合没有味精老鼠的血糖状态改善。

胰岛细胞很容易受到氧化损伤,由于内源性抗氧化活性较低。RAS的封锁与培或irbesartan显著降低染色的硝基酪氨酸ZDF老鼠(30.]。坎地沙坦降低染色强度的组件的NAD (P) H氧化酶,,和氧化应激的标记βdb / db老鼠的细胞(33]。洛沙坦治疗、合和免疫染色的平均灰度强度降低在胰腺组织和NADPH氧化酶活动。上面的结果支持这样的观点:RAS抑制剂改善胰岛功能通过减少氧化应激的活动。

纤维化是另一个因素,可以改变专业胰岛的架构。培和irbesartan降低了胶原蛋白的表达我和IV蛋白质ZDF老鼠30.]。胰岛纤维化和TGF -的表达β其下游信号分子显著降低胰腺的OLETF ramipril-treated组比对照组(28]。尽管Ichihara et al。35,36证明合减少胶原蛋白的表达我心中和第三第四和胶原蛋白在自发性高血压大鼠肾脏中,合状态并没有改善胰岛纤维化的味精老鼠。

从上面我们可以得出结论,合和洛沙坦有一些类似的影响在味精老鼠的小岛。洛沙坦降低当地Ang-II水平增加β细胞质量,减少氧化应激的活动。当然,这两个代理的不同的效果也明显。合没有影响α细胞质量和胰岛细胞增殖和地位并没有改善胰岛纤维化的味精老鼠。这些差异可能是由于肾素的特殊互动,prorenin, RR (P)。

肾素是一种天门冬氨酰蛋白酶,劈开血管紧张肽原成血管紧张素I级联中病原反应生成血管紧张素。两个肾素及其活动的前兆,prorenin,可以绑定到(P) RR。RR (P)是一个真正能够激活细胞内信号受体,和(P) RR prorenin是保持酶的活性构象变化的结果没有prosegment的乳沟。的阻塞(P) RR,合当地Ang-II水平下降,最后,减少氧化应激是Ang-II依赖。然而,是否激活ERK1/2 MAPK通路与扩散和纤维化被合需要进一步调查(37]。

5。结论

总之,一方面,合和洛沙坦降低水平的胰腺局部Ang-II和NADPH氧化酶活性以及它的子单元。另一方面,洛沙坦但不是合下降α细胞质量和数量的PCNA-positive细胞位于外围小岛和减少picrosirius红染色区域的小岛。合改善胰岛素抵抗而不是β细胞功能导致高血糖症男性味精老鼠,最后合和双字符可能部分解释了这一现象。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由中国国家自然科学基金(81170711和81170711号)和广东省自然科学基金、中国(没有。S2011010005103)。

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