文摘
大多数血管周围脂肪组织。类似于动脉外膜,血管周围脂肪组织(PVAT)被认为是只有被动结构对脉管系统的支持,这是经常被孤立的血管研究。1991年,Soltis和黑醋栗首次证明PVAT收缩降低去甲肾上腺素在大鼠主动脉。从那时起,adipocyte-derived因素与生理和病理生理的一个重要数量已确定旁分泌血管活性的影响。PVAT肥胖发生结构和功能变化。在早期食源性肥胖,适应生产过剩的血管舒张因子发生在PVAT,可能旨在保护血管功能。然而,在建立肥胖,PVAT失去anticontractile属性增加收缩,氧化,和炎症因素,导致内皮功能障碍和血管疾病。本综述的目的是专注于PVAT障碍机制肥胖。
1。介绍
肥胖是一个独立的危险因素的发展内皮功能障碍和血管疾病、高血压、心肌梗死和中风(1]。患有心血管疾病的概率是高四倍在肥胖(体重指数> 30公斤/米2)比正常体重的人(身体质量指数≤25公斤/ m2)[2]。它不仅仅是多余的体重,但更确切地说这多余的分布,与心血管疾病的风险。事实上,腹部肥胖者,过量的内脏脂肪组织,往往比个人更高的血压值与外围的身体脂肪分布(3]。
脂肪组织作为一个内分泌器官分泌各种细胞因子信号,称为发病,影响能量代谢,胰岛素敏感性,炎症反应,血液流动。血管周围脂肪组织(PVAT)是血管周围脂肪组织。它被认为是直到最近才被动结构对血管的支持,这是孤立的血管研究定期删除。Soltis和黑醋栗4)在1991年首次证明PVAT收缩降低去甲肾上腺素在大鼠主动脉。这个初始的描述anticontractile PVAT效应被忽视,直到2002年,当Lohn et al。5再接近这个问题。这些研究者描述了PVAT在主动脉收缩的抑制作用不同的血管收缩剂,并演示了在一个优雅的生物测定方法,anticontractile行动被转移蛋白因子诱导脂肪细胞释放的(5]。作者称之为adipocyte-derived放松因素(ADRF)类比endothelium-derived放松因素(EDRF)描述了在1980年代6]。
PVAT现在被认为是一个高度活跃的内分泌器官,发布各种发病,炎性细胞因子,和其他因素影响血管的语气旁分泌的方式(7- - - - - -9]。在生理条件下,PVAT释放血管活性的物质,如ADRF [5,10- - - - - -13)脂联素(11),血管紧张素- (1 - 7)14),H2O2(15),瘦素(16),一氧化氮(NO) (17),引起净有益anticontractile影响血管功能和血管阻力的维护至关重要(7- - - - - -9]。
自从anticontractile PVAT是直接依赖于其数量的影响12,13,15]这在肥胖增加整个血管[18- - - - - -21),就可以想象认为anticontractile PVAT将增加在这些情况下的影响。然而,现在知道肥胖引发PVAT结构和功能变化,似乎与内皮功能障碍和血管损伤。事实上,肥胖患者和肥胖动物模型,改变发病的数量和表达式模式描述了导致不平衡的血管收缩剂和促炎症物质。这是一个方法简单保留动脉与周围脂肪组织了一个新的研究。本综述的目的是关注机制导致PVAT障碍和变更在肥胖(表的旁分泌作用1)。
2。肥胖Anticontractile PVAT丢失的影响
的损失anticontractile PVAT在肥胖的影响被描述在几个模型和条件(表2)。高et al。22]证明了anticontractile PVAT效果是迷失在肥胖动物模型,尽管大量的血管周的脂肪。同样,新西兰肥胖(NZO)小鼠严重代谢综合征和更高的血管周的脂肪量减少anticontractile PVAT效应(11]。这些研究表明,在肥胖,除了PVAT数量的增加,可能会有表达模式的变化PVAT-derived因素负责改变血管的功能。在这种背景下,最近的一项研究在肥胖Ossabaw猪(23]描述了变更186蛋白质与蛋白质组学概要文件的一个增广冠状PVAT收缩效应和潜在增加血管平滑肌钙2 +处理通过1.2通道,H2O2敏感的K+渠道,Rho-dependent信号(23]。所涉及的机制增加收缩了下面的段落。
3所示。ADRF在肥胖中的作用
在几项研究肥胖模型(8,11,22和病人20.],失去的anticontractile效果PVAT ADRF的差别归因于对这些。ADRF anticontractile效应在生理条件下被描述在几个种类5,7- - - - - -13,24- - - - - -26),是由不同的机制取决于血管床。一个endothelium-dependent [15和独立的放松5,15)在大鼠主动脉已报告。Endothelium-dependent放松通过一氧化氮(NO)介导的释放和随后calcium-dependent K+通道激活(15),而endothelium-independent扩张是由酪氨酸激酶通路的激活和开放ATP-dependent K+(K三磷酸腺苷)渠道5由H]或2O2形成(15]。相比之下,ADRF诱发endothelium-independent放松通过压敏电阻器K的激活+通道(Kv)在大鼠肠系膜动脉(12,13]。
一个重要的问题仍有待回答的问题ADRF的本质。的身份ADRF与脂联素(见下文)是有争议的。Lohn et al。5]排除了这种可能性,因为anticontractile PVAT效果仍存在于脂联素(APN−−)淘汰赛老鼠(12]。然而,在最近的一项研究中,肾上腺素能受体刺激PVAT基底下,noncontracted条件释放adipocyte-derived超极化因子可能是脂联素(27]。这个因素激活AMPK间接开放肌细胞BKCa和TRPM4通道。此外,它还没有解放也有助于PVAT-dependent肌细胞超极化(27]。最近的一项研究提出了棕榈酸甲酯(上岛)作为候选人ADRF以来它还引发血管舒张开压敏电阻器K+频道平滑肌细胞(26]。ADRF与瘦素(见下文)的身份也被丢弃,因为缺乏功能的瘦素受体在Zucker fa / fa老鼠没有修改anticontractile PVAT效应(5]。
4所示。一氧化氮和硫化氢:PVAT两种气体
一氧化氮(NO)在肠系膜PVAT C56 / Bl6老鼠有助于增强血管舒张反应(17]。在肥胖老鼠,HFD 32周后,以挪士,没有生产在PVAT下调到检测不到的水平(28]。此外,ob / ob小鼠缺乏瘦素不展览在血管周围脂肪细胞没有生产。有趣的是,这是恢复PVAT两周瘦素皮下输液后,表明没有释放PVAT似乎由瘦素(17)(图1)。
硫化氢(H2生产已经证明在啮齿动物主动脉和肠系膜PVAT [29日,30.并提出了ADRF [31日]。这是合成的胞质气体l半胱氨酸和在线粒体酶氧化(评论,看到31日])。H的影响2年代血管双重取决于其浓度,尽管它的净效应似乎是抗高血压。H2年代引发血管收缩和血管舒张在更高浓度较低(32]。尽管PVAT-derived H2年代生产尚未研究肥胖、阿托伐他汀治疗增加其生产预防线粒体氧化和提高PVAT anticontractile效应(33]。进一步的研究将需要评估H的角色2在肥胖。
5。在肥胖PVAT-Derived Adipokine失调
瘦素参与调节血管张力(审查,看34])。血管的影响瘦素似乎是两种不同的行为的最终结果:(i)直接血管舒张取决于一个完整和功能通过不同机制血管内皮床和(2)间接通过刺激血管收缩的交感神经活动在下丘脑水平(35]。瘦素激活内皮一氧化氮合酶(以挪士)在主动脉36,37),而它诱发释放endothelium-derived超极化因子在肠系膜动脉(37]。在活的有机体内实验表明瘦素灌注降低动脉压增加没有释放38]。此外,瘦素产生一种endothelium-independent anticontractile影响血管紧张素II-induced收缩(39]。
瘦素释放PVAT旁分泌作用在血管张力的调节。PVAT周围的大鼠主动脉和肠系膜动脉,以及人类隐静脉(40),释放瘦素在活性浓度,抒发一种anticontractile效果12,16]。此外,瘦素水平升高PVAT促进neointima形成独立于肥胖和系统性hyperleptinemia [41]。瘦素与代谢综合征Ossabaw猪,心外膜PVAT-derived增强通过PKC -加剧内皮功能障碍β端依赖途径(42]。同样,瘦素的upregulation主动脉PVAT由减少平行anticontractile PVAT的效果。在食源性肥胖的小鼠模型,瘦素水平的增加与PVAT-derived没有损失,以挪士(28]。它必须阐明,然而,如果这是一个高瘦素水平的有害影响的结果或瘦素抵抗。
脂联素诱发大鼠主动脉血管舒张,在小鼠肠系膜动脉通过内皮独立机制涉及Kv通道的激活(11]。其他作者表明,脂联素的增加没有从血管内皮细胞释放文化(43,44]。此外,脂联素似乎保护内皮功能通过抑制内皮细胞的激活45和炎症标记物的合成46]。的第一个证据的旁分泌血管舒张效应PVAT-derived脂联素等证明了格林斯坦。20.]。孵化与脂联素类型I-receptor阻断肽完全废除了anticontractile PVAT的属性在人体皮下和鼠动脉,表明脂联素是一种生理调制器的地方没有血管张力增加生物利用度。
自以挪士的最后一步是瘦素和adiponectin-induced没有释放,改变这种酶可能与肥胖引起的内皮功能障碍有关。在这种背景下,eNOS-mediated损伤的血管舒张AMPK / mTOR的差别通过对这些通路在肥胖老鼠已被证明19]。因此,血管功能障碍在肥胖的结果adipokine的差别的不平衡以及对这些信号通路。
6。氧化应激和炎症在PVAT增加肥胖
建议一个机制来解释的损失anticontractile PVAT效果的增加氧化应激中观察到肥胖。活性氧(ROS),如超氧化物阴离子和过氧化氢(H2O2),扮演着重要的角色在船舶PVAT-mediated调制函数。NADPH氧化酶,代表在脉管系统超氧化物阴离子的主要来源,也是表达PVAT鼠肠系膜动脉(15]。在这些船只,PVAT-derived超氧化物阴离子动脉收缩反应增强了血管周的神经刺激激活酪氨酸激酶和MAPK / ERK通路。超氧化物阴离子快速转换的超氧化物歧化酶(杆)H2O2,这是一个cell-permeant和高度稳定的ROS (47]。表达的三个SOD亚型,铜-锌超氧化物歧化酶(SOD)(铜/ Zn-SOD)的锰超氧化物歧化酶(SOD) (Mn-SOD)和细胞外的铜/ Zn-SOD (ec-SOD),已经在小鼠中发现肠系膜PVAT [28]。
H2O2已被证明是一种血管活性的物质,诱发血管收缩和松弛剂反应通过不同的机制根据船舶类型,收缩状态,它的浓度,动物物种(47]。收缩效果由H2O2是由于直接环氧酶激活和增加细胞内钙2 +(48,49]。有趣的是,它最近表明,细胞外的H2O2可以输入血管平滑肌细胞刺激Nox1氧化酶和超氧化物阴离子生产(50]。H2O2也引发endothelium-dependent放松的结果没有释放二次增加内皮K+通道激活(48]。此外,H2O2通过(i)诱发endothelium-independent放松平滑肌的直接开放K+渠道的半胱氨酸残基的氧化,以及(2)通过直接激活平滑肌可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司)15,51]。
由于超氧化物阴离子促进血管收缩,而H2O2诱发其放松,最终结果将取决于他们的相对PVAT生产/释放平衡,和活动杆PVAT可能是至关重要的28]。Ketonen et al。52)显示在C57 / Bl6非常高脂肪饮食的老鼠(60%卡路里来自脂肪)的8周endothelial-dependent松弛是由于PVAT-derived增加氧化应激的特点是增强超氧化物阴离子和过氧化氢的生产。另一项研究在长期高脂肪饮食的老鼠(45%卡路里来自脂肪32周)显示肠系膜上加重内皮功能障碍在PVAT [28]。NADPH氧化酶活性增加,超氧化物阴离子生产,连同ecSOD表达式和总SOD活性,减少在PVAT被发现。这些变化是伴随着以挪士表达减少,没有生产PVAT从这些肥胖的老鼠28]。同样,在NZO老鼠,受损H2O2在PVAT生产,增加的结果· 形成和SOD表达减少,导致血管功能障碍通过减少anticontractile效应(53]。Ossabaw肥胖的猪,H2O2介导的血管舒张是明显减毒的存在冠状动脉PVAT [24]。
一个有趣的问题,值得进一步调查是脂肪酸的影响(FA)组成的饮食在PVAT氧化压力的增加。fructose-rich饮食减少不饱和FA,增加饱和和不饱和FA PVAT [54]。足总成分的变化由抗氧化酶减少平行,减少谷胱甘肽的含量,改变血管的功能。
肥胖还与慢性低度炎症状态有关,可以检测到系统和在特定组织。炎性细胞因子的增加已被证明在PVAT周围小动脉从肥胖与代谢综合征相关学科与氧化应激升高(20.]。高脂肪食源性肥胖促进明显促炎转变的分泌细胞因子和趋化因子与氧化应激在PVAT [55]。PVAT NZO小鼠炎症和氧化应激增加,导致内皮功能障碍,后者由于减少没有和增强超氧化物由非耦合内皮生成合酶(53]。
此外,HFD原因增加的表达瘦素和MIP1alfa关联与脂联素的降低,PPARy, FABP4 [56]。这是平行的增强表达CD3 PVAT CD68水平没有变化(56]。在另一项研究中,肠系膜PVAT食源性肥胖增加小鼠的巨噬细胞内容和血管氧化应激(57]。人类脂肪细胞显示增加促炎状态(il - 6、引发和MCP-1)和减少adipocytic分化(56]。这些数据表明,由PVAT能够吸引巨噬细胞炎性细胞因子释放得宝进一步加重炎症和PVAT功能障碍。炎症细胞的关键作用PVAT-aggravated内皮功能障碍是在老鼠缺乏P-selectin糖蛋白ligand-1 (Psgl-1),炎症粘连分子使白细胞与内皮的招聘。Psgl-1缺乏预防PVAT炎症和内皮功能障碍(57]。与上述结果,费茨基布斯et al。58)提出,小鼠胸PVAT显示了一个非常低的炎症HFD 13周后,可能由于其与褐色脂肪组织表型相似性。这项研究表明,有吸引力的可能性促进PVAT蝙蝠表型在血管疾病发展可能有预防作用。
7所示。在肥胖PVAT缺氧的作用
众所周知,脂肪细胞面积的增加和质量,发生在肥胖导致缺氧(59- - - - - -61年)(表3)。然而,有争议的结果在PVAT缺氧的作用。Maenhaut et al。61年)表明,缺氧增强小鼠主动脉的放松PVAT独立于血管收缩剂剂的存在。这种效果是由一种基底ADRF[因素满足标准发布7,10];也就是说,通过K (i)它三磷酸腺苷渠道,(2)它是独立的和内皮功能,和(3)与乳酸的相似性,有限公司H2年代,前列腺素类、腺苷、瘦素、脂联素已被排除在外。然而,在肥胖病人,缺氧也取消了anticontractile PVAT效果,与氧化应激和炎症增加PVAT [20.]。
8。肥胖PVAT老化的作用
肥胖老年人以惊人的速度在增加,而且有证据表明这个群体更容易受到比年轻个体肥胖的有害心血管效应(62年]。的幼茎、成熟脂肪细胞的旁分泌作用对血管平滑肌细胞增殖所描述的Barandier et al。63年]。这些作者很好地显示增殖adipocyte-conditioned介质的影响显著增加24-month-old和HFD WKY大鼠与年轻三月大的动物。老化也会加剧内皮功能障碍和血管炎症HFD老鼠由于增加氧化应激,炎症和巨噬细胞浸润在periaortic脂肪组织(55]。这些研究表明年龄之间有协同作用,与肥胖相关的改变PVAT破坏血管壁。然而,更多的研究有必要深入描述老化的机制和影响在肥胖PVAT的旁分泌作用。
9。减肥对PVAT功能障碍的影响
减肥的显著不同的方法与改善血压,左心室质量,运动能力和葡萄糖耐量64年]。减肥手术的胃旁路手术已经被证明可以减少白色脂肪组织炎症诱导巨噬细胞显著减少内容,MCP-1,缺氧诱导因子- 1α(65年]。有趣的是,减肥手术也逆转obesity-induced损害PVAT anticontractile函数通过减少脂肪细胞肥大,PVAT炎症和增加PVAT-derived没有和脂联素可用性(66年]。本研究打开一个新的管理方法PVAT功能障碍有关的血管损害。
10。超重和肥胖:PVAT适应变化
出现高脂肪后,喂养改变PVAT以顺序的方式发展。食源性肥胖的早期阶段(戴奥)的特点是增加肥胖(超重而不是肥胖)和温和hyperleptinemia但保留边缘响应瘦素,以及正常餐后脂联素的值,胰岛素、葡萄糖、甘油三酯,free-fatty酸(67年]。众所周知,fat-enriched饮食引发脂肪组织的初始补偿机制旨在防止器官损伤和lipotoxicity68年]。在这种背景下,我们组最近表明,适度扩大PVAT在早期戴奥与这个组织没有生产过剩和改善血管功能(28]。
我们因此建议HFD PVAT扩大的结果反应可能是双重(图2)。最初,一个温和PVAT扩大可能是有益的,作为一个适应反应可能旨在保护血管功能等情况下适度超重,怀孕,或冬眠。然而,在建立肥胖,改变PVAT数量和发病的表达模式和其他PVAT-derived因素可能转变的旁分泌影响PVAT prooxidant于净anticontractile效应,促炎和收缩环境。这种不平衡对血管收缩剂的优势和炎性因素肥胖可以提供之间的联系肥胖、心血管功能和结构的改变和心血管疾病。
需要解决几个问题关于PVAT障碍在未来年:(1)确定新的PVAT-derived到达血管壁的因素,(2)确定时间点时,平衡变化从防护有害的旁分泌作用PVAT期间体重增加,(3)描述不同发病之间的相互作用(行动和时间进程),和(4)来评估饮食或药物干预的影响PVAT-derived adipokine表达谱和血管功能。更好的理解PVAT功能障碍可能导致心血管风险管理新方法预防肥胖。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
这项工作是支持由Ministerio de Ciencia e Investigacion (saf2011 SAF 2009 - 09714 - 25303),降UCM (gr - 921641), Fundacion大学联盟San pablo ceu Fundacion Mutua Madrilena,和SESCAMET。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表或论文的准备。