文摘
阐明肾上腺素泛音是否参与的病理生理学的男人终生(LL)早泄(PE),我们研究了不同反应性充血指数(开展)反应通过外周动脉张力测定法(PAT)。20人LL-PE(18-40年)为8周,双盲,安慰剂对照,交叉研究,相比之下,10没有LL-PE年龄组。主要终点是帕特的修改由伐地那非10毫克。二次端点是改善阴道内的射精延迟时间(IELT)按秒表测量技术和焦虑分数的变化在Stai-X1状态焦虑和特质焦虑Stai-X2。在基线,男性LL-PE显示更高的开展变化(),Stai-X1和污渍X2分数(、职责),和催乳素水平()与控制。伐地那非治疗显著降低男性开展的变异与LL-PE (与安慰剂组相比)。意味着改变几何IELT高后服用伐地那非(0.6±0.3和4.5±1.1分钟,与安慰剂组相比)。STAI-X1和STAI-X2分数落在正常范围内与伐地那非治疗后()。伐地那非是一种有效的治疗与LL-PE男性;改进IELT增加可能是由于没有生产能够降低肾上腺素过度活跃和焦虑水平。
1。介绍
终生早泄(LL-PE)被定义为一个“男性性功能障碍”表现为射精总是或几乎总是发生之前或在大约一分钟的阴道和无法延迟射精在所有或几乎所有的阴道穿透及个人的负面后果,如痛苦、烦恼,挫折,和/或逃避性亲密的1]。发射阶段所涉及的器官包括附睾、输精管、精囊、前列腺、前列腺尿道和膀胱颈部。器官参与驱逐阶段包括膀胱颈和尿道,以及盆腔横纹肌。中央射精神经回路包括脊髓和大脑区域,形成一个高度互联网络。脊柱中心、交感、副交感神经和躯体感觉的影响下生殖器和脑刺激脊髓水平的整合处理,在协同指挥生理事件发生在射精。大数量的神经递质,包括5 -羟色胺(5 -),多巴胺,催产素,γ-氨基丁酸(GABA)、肾上腺素、乙酰胆碱、一氧化氮(NO),已被证明参与射精的规定。自1984年以来,非选择性治疗酚苄明是证明人类能够改善早泄(2]。后续的动物研究表明选择性α封锁的影响是通过抑制大鼠精囊的收缩反应电神经刺激(3]。进一步的证据表明,人类精囊的收缩性的控制下NO-cGMP通路,从而使使用的理由没有捐赠者PE的药物治疗4]。
基线脉冲幅度在指尖水平高度依赖数字血液流动和同情的语气,是显示在数字脉冲幅度明显降低去甲肾上腺素的政府,一个血管收缩剂代理者(5]。测量外围血管舒张反应的指尖脉冲幅度张力测定法(PAT)设备正成为一个有用的方法来评估血管功能(6,7]。充血反应流、数字脉冲幅度的增加,响应不被证明部分取决于合成(5]。增加脉冲幅度的手指充血反应是一个复杂的缺血,既反映了变化数字流和数字微血管扩张,钝化的存在增加了同情的语气。
在这项研究中,我们调查了在第一个60秒脉冲幅度充血反应男性有终身体育没有血管危险因素可能是交感泛音的标志,并与同龄正常科目。然后,在一个随机、双盲、安慰剂对照交叉研究中,我们调查的影响,伐地那非固定剂量反应性充血指数(开展)变化和阴道内的射精延迟时间(IELT)。
2。方法
2.1。入选标准
伐地那非天真的18到40岁的男性包括如果他们遇到ESSM LL-PE的定义,是一个“持续或复发性射精之前用最小的性刺激,,或插入后不久之前,希望它。“患者包括如果他们分数≥11早泄的诊断工具,5-item问卷(得分从0到4根据进步射精功能障碍的严重程度)来识别男人可能过早射精的问题在性活动(8]。他们进入一个四周试车期间,在此期间所有性活动的日记了。受试者报告每周至少一个性交集和IELT≤1分钟在90%的秒表性交尝试在试车期间登记和随机分配接受伐地那非或安慰剂8周的双盲、安慰剂对照交叉试验(图1)。IELT被定义为渗透和射精之间的时间,和一个射精发生渗透之前分配一个IELT 0分钟。患者必须保持在一个稳定的,单身的配偶关系,至少有一个在整个治疗期间每周性交一集。
2.2。排除标准
患者被排除在外,如果他们总是经历过射精之前渗透或IELT≥1分钟90%的性交。患者进一步排除,如果他们有ED(得分< 22 IIEF勃起功能域的)或其他射精障碍限制反应的可能性导致伐地那非治疗共病是严重。IIEF勃起功能域是5-item问卷(IIEF5)调查勃起障碍的存在(每一项得分从1到5)根据能力获得和维持勃起成功的性交以及评估的信心和满意的性生活9]。病人也被排除,如果他们使用避孕套性交或自慰为了降低阴茎的敏感度或使用任何其他治疗PE。患者被排除在外,如果他们有血管疾病包括中风、心肌梗死、不稳定心绞痛,或危及生命的心律失常在过去6个月或使用有机硝酸盐或细胞色素P450抑制剂。此外,筛查甲状腺机能亢进(TSH、发生、FT4),性腺机能减退(总睾酮),催乳激素紊乱(PRL)和前列腺涂片检测急性或亚急性前列腺炎之前进行了研究。PRL和T与化学发光测定微观粒子免疫测定(CMIA,建筑师系统)(美国雅培,IL),检测范围为0.05 U / 0.07 L / L和0.6 ng / mL和0.28 nmol / L,分别;内部,interassay我们实验室的变异系数分别为3.5和4.2%,报5.8 ng / mL (PRL)和2.3和3.8%,报13.7 nmol / L (T)血清TSH浓度,发生,和FT4化学发光测定微观粒子免疫测定(CMIA,建筑师系统)(美国雅培,IL),检测的极限为0.0025 / L、1.536 pmol / L,分别和5.148 pmol / L。
2.3。程序
夫妇性交指示尝试四次以上四周基线期间和6次以上每月8周治疗期间(最低剂量的药物之间的24 h)和记录IELT第一事件在事件日志中的每一剂量的秒表技术。患者被随机分配在每个层1:1接受安慰剂或固定剂量5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5-i伐地那非)(10毫克)和有15剂研究药物(一剂是一片;平板电脑在所有组相同的外观自主动原则封装)每4周;一剂是被期待的性交前30分钟,不超过一个剂量被允许在一天之内。Ejaculation-delaying技术和行为疗法是要避免的。夫妇被指示不要使用避孕套或局部麻醉膏,不要暂停在性交,或打断了干涉。此外,他们要求不增加性交的频率,如果性交发生不止一次在一个会话中,只有第一个性交IELT测量。同意不改变类型的治疗的患者在研究期间。在8周治疗疗效评估。
2.4。心理评估
为了确定焦虑心理背景的研究主题,特质焦虑量表(污渍)测试,自行测试问卷,使用10,11]。它由两个不同尺度(STAI-X1和STAI-X2)的20个项目,与选择题答案(永远,有时,通常,总是这样)。Stai-X1是针对调查状态焦虑和提供了一个暂时的情绪状态的估计,随着时间变化强度和波动压力的函数侵犯个人的时候启动过程。Stai-X2针对相对稳定的个体差异在受试者变得焦虑在不同的情况下(12]。心理测试进行识别的存在状态焦虑(Stai-Xl)和特质焦虑(Stai-X2)之前和之后的治疗。污渍的阈值评分问卷选择根据以前公布的方法(13](正常范围为X1和X2 = 28-44和28-48形式、职责)。
2.5。主要结果测量
这项研究的主要终点是评估开展的反应差异的男性LL-PE和控制和评估开展的差异反应后伐地那非和LL-PE男性或安慰剂。此外,区别不同治疗后焦虑分数在基线和评估。次要终点是IELT在第八周。IELT被定义为性交的平均持续时间尝试自上次诊所访问(过去4周),阴道内的射精报道;射精发生渗透之前分配一个IELT 0分钟。筛选访问期间,参与者和合作伙伴收到指令IELT测量技术,合作伙伴在激活提供秒表在阴道性交和停止秒表在阴道内的射精或退出而不射精。秒表上的时间注意到此时性交持续时间的记录,直到射精或撤退。这种技术已经被验证其他地方(14]。
2.6。外周动脉张力测定法测定(PAT)
每个病人接受外周动脉张力测定法(PAT),新开发的专有技术的无创测量的大小和动态动脉外周动脉床语调变化。数字脉冲幅度测量,与帕特设备(Endo-PAT2000,伊塔玛医疗、该撒利亚、以色列),在禁食状态在仰卧位和双手在同一水平舒适、热中性的环境,包括气动体积描记器,适用于均匀的表面压力远手指(手指II、III或IV)每只手(同一手指双手),允许脉冲测量体积的变化的手指。从每个指尖基线脉冲幅度测量5分钟。动脉血流中断5分钟,袖口放置在哪个闭塞近端前臂压力会更高:200毫米汞柱或60毫米汞柱+收缩压。电子脉冲幅度被记录在两个手指和计算机分析,自动化算法(由伊塔马医疗)提供的平均脉冲幅度为每一个30秒的间隔后前臂袖口紧缩到4分钟。充血反应(称为帕特比)表达的自然对数的比值后基线脉冲幅度的通货紧缩充血除以相同的比率对侧的手指作为控制和用百分比表示(15]。
2.7。统计数据
我们通过使用ANCOVA检测治疗组之间的差异。对于每一个30秒的间隔,帕特充血反应计算帕特比的自然对数转换在90 - 120秒postdeflation时间如下:ln ((Xh90−120 / xh120 - 150) / (120 / xc120 - 150 Xc90−)];在我们的研究中,帕特比是修改,并计算在30 - 60秒postdeflation时间如下:ln ((Xh30−60 / xh60 - 90) / (Xc30−60 / xc60 - 90)]与h表示充血的手指,X是脉冲幅度,与c表示控制手指。STAI-X1进行了多元回归分析和STAI-X2帕特的变化比率。一个值< 0.05±SD被认为是具有统计学意义。统计分析了使用计算机统计软件包SPSS / 10.0(美国SPSS,芝加哥,IL)和SAS / 6.4(美国NC SAS研究所卡里)。
3所示。结果
所有患者被认为与他们的合作伙伴和采访他们的性活动和患者的射精功能。总的来说,20名患者完成整个随机试验研究。没有病人在跟踪丢失。没有统计学差异在患者在基线特征的随机化(表1)除了PEDT分数和催乳素水平(表1)。
在基线,没有开展价值观的差异群体之间(图中被发现2(一个))当计算帕特比的自然对数转换后90 - 120秒通货紧缩;当我们计算差异奥镁,帕特比的自然对数转换后30 - 60秒通货紧缩(图2 (b)),一个在奥镁的变化被发现显著差异delta_RHI提出的计算(,图2 (c))。
(一)
(b)
(c)
所有患者接受帕特评价在一片假设(图3(图)或8周后按需治疗4)。没有发现奥镁值差异群体之间(图3(一个))当计算帕特比的自然对数转换后90 - 120秒通货紧缩;当我们计算差异奥镁,帕特比的自然对数转换后30 - 60秒通货紧缩(图3 (b)),一个在奥镁的变化被发现显著差异delta_RHI提出的计算(,图3 (c))。
(一)
(b)
(c)
(一)
(b)
(c)
按需8周治疗后,没有发现奥镁值差异群体之间(数据未显示);当计算帕特比的自然对数转换后30 - 60秒的通货紧缩,在奥镁的变化被发现显著差异所显示delta_RHI只计算在治疗组(,图4(一));当delta_RHI与安慰剂比较的治疗,两组之间的显著差异被发现(,图4 (b))。有趣的是,患者高delta_RHI基线显示更大的减少伐地那非8周治疗后(,图4 (c))。
在基线,Stai-X1分数不同组(,图5(一个))。也因此,Stai-X2分数显示组间显著差异(,图5 (b))。与伐地那非按需治疗8周后,明显降低Stai-X1和Stai-X2分数被发现(),与控制相比仍有意义。
(一)
(b)
有趣的是,delta_RHI和Stai-X1(之间的直接关系,;图6(一))和Stai-X2 (,;图6 (b))被发现。
(一)
(b)
基线(几何平均数±SD) IELT病人随机伐地那非或安慰剂分钟,分钟,分别(数据未显示)。在治疗结束时,IELT时间增加来(,数据未显示)来分别(ns)。在跟踪的时候,跨越病人安慰剂伐地那非显著改善IELT(从报道来分钟,数据未显示),而在另一只手臂,显著减少IELT被发现与研究(从的结束来,数据未显示);然而,后者IELT仍优于基准(数据未显示)。这是一个意味着改变每个病人分钟为病人服用伐地那非和分钟服用安慰剂的患者。因此,增加的大小与基线相比IELT统计学意义(数据未显示)。不良事件明显优势(伐地那非)(与安慰剂)治疗4周后,头痛(10%比1%)、冲洗(12%和0%),消化不良(10%比1%),往往最后消失的研究(数据未显示)。
4所示。讨论
据我们所知,这是第一个控制研究提供了一个可能的解释的可能行动伐地那非射精延迟时间。在基线,不同的帕特之间的反应被发现与终身体育和控制男人。发现男人有LL-PE PAT充血的血管舒张反应后期反应是非常新的。事实上,当我们评估意味着分数,开展组间没有差异。的确,一个更深层次的评价帕特反应诱导后第一个60秒内剪应力代表了一个新的可能的应用这一技术。在一开始,我们展示一个积极的关系拍充血反应获得伐地那非在60秒后,治疗期和焦虑水平;值得注意的是,没有发现帕特回应伐地那非健康对照组。有趣的是,IELT改善男性用伐地那非治疗虽然没有改变被发现安慰剂后,由我们小组以前在一个更大的研究报告(13]。
交感神经激活导致拍信号的衰减,表明血管收缩,加上脉搏加速除了典型的变化由血氧定量法(16]。这种技术被广泛用于睡眠呼吸暂停的诊断方法,通过给附加信息的变化在睡眠期间的交感神经和副交感神经的语气。基于这些知识,我们这种技术应用于男性LL-PE为了识别差异在外围血管的自主控制和关联的存在焦虑。帕特软件使用算法基于加权拍信号的两个特性,其中每个表示同情飙升:振幅衰减(反映血管收缩)和脉搏率增加(与心率增加)17]。获得的结果呈现在这篇文章中,即使在一个小的人口,是一致的和富有同情心的泛音的存在的可能原因之一PE的年轻人在这个子集。RHI奥镁的重大修改(表示为δ)意味着伐地那非治疗能够改善血管舒张通过一氧化氮(NO)介导的通路。鉴于射精功能改进意义与PE和他们的伴侣,男性缺乏副作用,起效快,伐地那非可能作为治疗选择在许多男人PE与实质性的心理效果的例子,人际关系压力,减少自信,和关系困难障碍的发病机制中发挥重要作用。事实上,体育的心理原因,增加表现焦虑,体育是众所周知的原因,通常用性心理疗法治疗(18]。此外,有一个真正的可能性的动机两PDE5-i药物治疗和行为的组合技术在IELT可能产生更大的改进。
胸腰椎交感神经和骶副交感神经和躯体脊髓射精中心(Onuf核)在射精,因为他们发挥关键作用集成外围和中央信号和协调输出发送到pelviperineal解剖结构,允许正常射精过程发生(19]。PDE5i可能集中和外围地施加影响。没有/ cGMP途径似乎在性行为中发挥作用通过中央效应(20.,21]。一些作者已经证明没有减少中央同情输出通过cGMP-dependent外围或通过与其他神经递质之间的互动机制。具体来说,同情音调的降低没有MPOA活动相关抑制射精的22]。此外,PDE5i可能会增加性兴奋通过中枢神经系统外,在一定程度上由中脑边缘多巴胺能神经元的激活(23]。许多证据支持的存在和活动没有/ cGMP和/营信号通路在输精管(VD)、平滑肌、前列腺和尿道。因此,这些通路可能负责的外围影响PDE5i阴茎下士平滑肌的松弛,也会影响VD的平滑肌,精囊(sv)、前列腺和尿道。最近的一项研究表明,相位的收缩活动通过电场刺激诱发的SV组织最有效地抑制PDE4抑制剂rolipram和PDE5抑制剂西地那非和伐地那非24]。这些观察结果与前面提到的研究的结果一致,表明PDE5抑制剂可以废除人类SV孤立的收缩性。总的来说,这些发现都同意中央和周边的行为伐地那非性行为和射精。
的荷尔蒙控制射精和PE的病理生理学还没有完全理解。电晕等人报道,睾丸激素,PRL、TSH,明显和独立导致报道IELT变化在人口众多的男性抱怨的性功能障碍(25]。特别是低PRL和高睾酮水平与体育的风险更高,即使调整了混杂因素,包括年龄、体重指数、药物,和吸烟习惯。催乳素水平也被发现呈正相关,射精延迟(从严重早泄anejaculation),排除男性病理hyperprolactinaemia和调整使用SSRI (26]。这些联系必须强调,在人群中被发现的病人没有具体的使用秒表IELT量化的方法,因为它是评估本研究中PRL水平LL-PE组高,但在正常范围内。此外,我们可以推测,更高的PRL水平可能是结果,而不是原因,射精的损失控制在我们的研究人群因为存在的高焦虑特质。
体育有启发性的证据,男人更有可能支持问卷条目表示焦虑。鉴于PE可能是心理性的,至少在某种程度上,并可能与焦虑有关,而定义的一部分,是缺乏控制射精的感觉,麻烦,和痛苦;有相当大的空间安慰剂效应在所有研究体育的管理。在目前的研究中,我们观察到的不一致的安慰剂效应可能被认为是一个扩展的设计交叉的一段时间。我们首先证明PAT充血反应是最强的30 - 60秒的间隔指尖流后恢复。帕特比的对数转换和选择的30 - 60秒的时间间隔增加了整体与基线的存在狭隘的动脉,暗示这可能是最优的方法评估交感神经过度活跃的存在。所选时间包括充血反应的部分是为了部分取决于没有生产。在较大的人口需要进一步的研究来验证的可能性PAT充血反应是减少男性LL-PE和验证使用帕特作为诊断工具来识别可能的反应PDE5-I在临床设置。
总之,固定剂量伐地那非10毫克是一种安全有效的治疗ED的缺失与LL-PE年轻人和高焦虑分数。伐地那非影响IELT和帕特是鼓舞人心的反应;即使这是一个试点研究,这是间接证据表明,神经生物学的体育模式仍需调查。进一步更大的人口控制的研究证实伐地那非的有利影响是必要的。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。