文摘

介绍。甲状腺髓样癌(MTC)的流行病学研究表明,舞台上的变化诊断和改善生存已经发生在过去的30年。检测患者血清降钙素和临床上没有明显疾病,仔细搜索局部复发,和节点或远处转移,应该执行。传统成像方法之前不会显示任何疾病基础血清降钙素是至少150 pg / mL。这项研究的目的是目前第一个经历贴上glucagon-like peptide-1 (GLP-1)模拟[赖氨酸40(Ahx-HYNIC -99米Tc /埃达)北半球2]-exendin-4矿渣MTC的可视化。材料和方法。四个病人22 - 74岁(两个与零星的和两个MEN2 syndrome-related传播MTC)是参与这项研究。在所有患者中,GLP-1受体进行成像。结果。在所有患者获得高质量图像。所有已知的矿渣MTC病变已在GLP-1显像。此外,一个额外的肝脏病变中检测出零星的矿渣MTC男性病人。结论。GLP-1受体显像与赖氨酸40(Ahx-HYNIC -99米Tc /埃达)北半球2]-exendin-4能够检测矿渣MTC病变。glp - 1在矿渣MTC闪烁法可以作为测试诊断病人,在他其他成像过程不一致。

1。介绍

甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌肿瘤起源于parafollicular细胞,或甲状腺C细胞。它占了近5 - 10 %的甲状腺恶性肿瘤。在几乎所有的矿渣MTC情况下,肿瘤细胞分泌降钙素,一个特定的和高度敏感的biomarker-its测量中发挥着重要作用的诊断和术后随访的患者(1- - - - - -3]。大多数的矿渣mtc是零星的,但多达25%的情况下细胞激活突变的结果受潮湿腐烂protooncogene [4,5]。世袭的矿渣MTC发生在多发性内分泌瘤的设置(男性)综合征2型(2或2 b)或家族的矿渣MTC (FMTC)——变体MEN2A综合症。最常见的遗传性MTC是男性2(约80 - 90%的患者遗传MTC)。总的来说,矿渣MTC患者的预后是良好的。10年存活率为75 - 85%。大约一半的矿渣MTC患者出现疾病局限于甲状腺的10年存活率为95.6%。三分之一的患者出现局部侵袭性肿瘤或临床上明显的扩散到淋巴结。地区性疾病患者的5年总生存率75.5%。复发性疾病的发展大约50%的矿渣MTC患者(1,6]。颈部超声应该执行的每个新诊断患者的初始评价矿渣MTC。细针穿刺活检(FNA)不能总是区分MTC仅根据肿瘤细胞的出现,所以诊断通常由免疫染色证实或测量的冲刷流体从FNA)降钙素水平。这后一种技术似乎更敏感比细胞学和免疫组织化学(1]。

对矿渣MTC的主要治疗手段是手术切除。与中央的脖子的完整切除,全甲状腺切除术paratracheal,经常需要和上纵隔淋巴结。目前,对矿渣MTC手术切除是唯一有效的治疗方法。患者临床上明显的疾病最佳治疗至少总甲状腺切除术和双边中央颈部解剖(7,8]。后续应该开始2 - 3个月后获得新的基线降钙素水平。一个察觉基底血清降钙素水平是一个完全缓解的重要因素。生化缓解患者初始治疗后只有3%的复发的风险在长期跟踪(1,2]。

降钙素和降钙素水平刺激非常敏感检测残留或复发性疾病的方法。术后降钙素水平升高时,仔细寻找转移手术前必须进行探索。成像技术之前不会显示任何疾病基础血清降钙素水平超过150 pg / mL。患者血清降钙素低于150 pg / mL,疾病的定位应该关注小心使用颈部超声检查因为这样的降钙素水平通常与局部区域疾病有关。这个后续的最佳时机应该是基于降钙素和CEA(癌胚抗原)(DT)翻倍,这是强烈与疾病进展(9- - - - - -12]。

有一些MTC患者谁,尽管术后降钙素水平升高和/或五肽胃泌素测试结果异常,没有证据的疾病在传统成像技术。长时间延误疾病定位通常会导致治疗失败,即使肿瘤复发/残留终于发现。分子成像技术,基于示踪剂的发展是由矿渣MTC细胞或注定要MTC-specific受体,可以应用在这样的病人。因此,除了那些著名的和常用的放射性示踪剂的使用,如生长抑素类似物或mIBG标签,仍有临床试验执行寻找更具体的和敏感的物质。Glucagon-like肽1 (GLP-1)标记类似物已被认为是一个有前途的矿渣MTC的可视化的工具。生理上GLP-1 (glucagon-like peptide-1)受体被发现在胰腺等器官,血管,胃,或parafollicular C细胞。他们的表情也观察到在不同类型的肿瘤包括[[13]。这两个111年以标记GLP-1模拟([赖氨酸40(Ahx-DTPA -111年在北半球2-exendin-4和68年Ga / Tc标记glp - 1在胰岛瘤患者模拟exendin-4被成功使用(14- - - - - -16]。 Tc贴上GLP-1模拟,可以改善图像的质量和病人和工作人员的辐射安全,因为许多程序的优点与同位素物理性质有关。

问题管理的局部复发和禁忌症患者外科手术或传播疾病的患者尚未解决。患者只剩下很少的治疗选择。化疗是有限的价值。(17]。体外放射疗法(EBRT)只能用于控制当地疾病(7,8]。血清降钙素和CEA浓度EBRT后不正常,但长期稳定可能实现。转移性疾病患者可以从降钙素过剩有衰弱的症状,因此可能会受益于对生长抑素类似物治疗。由于矿渣MTC细胞生长激素抑制素受体表达,radionuclide-targeted疗法与标记octreotide及其衍生物是另一种治疗选择(17,18]。

分子靶向治疗是另一个在矿渣MTC治疗策略。的发现受潮湿腐烂protooncogene在矿渣MTC的发病机制及其积分作用,一种新的therapeutics-tyrosine激酶inhibitors-has开发(17,19,20.]。有必要开发其他替代治疗策略控制肿瘤生长,可能通过干扰各种细胞信号通路(17,19,20.]。

本文的目的是展示我们系的第一次经历新的放射性药物(赖氨酸40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4作为诊断工具在疑似或确诊患者复发或传播MTC和比较其性能与传统成像方法。

2。材料

4名患者(1女,3男性,22 - 74岁)参加这项研究。在所有这些,复发或传播MTC被怀疑,根据以往的成像结果和降钙素水平升高。在所有患者中,颈部超声进行细针穿刺活检的疑似病变3例。在两个病人,颈部和胸部计算机断层扫描(CT)和在一个案例中腹部CT也执行。所有的受试者都接受生长激素抑制素受体显像(SRS)。

患者1 (J.S.二)。零星的矿渣MTC患者接受全甲状腺切除术与完整的淋巴结切除颈中部,2004年paratracheal舱。2009年,基于CT和SRS的结果,病人被诊断为肝转移和资格肽受体放射性核素治疗(PRRT)。360病人收到13.32 GBq (mCi)90年Y-DOTA-TATE。治疗疾病的稳定。GLP-1受体显像进行比较结果与标准成像程序(美国、CT和SRS)。

病人2轮)。零星的髓样癌患者进行了总在2003年与颈部淋巴结切除甲状腺切除术。2008年,基于降钙素水平升高,颈部超声,细针穿刺活检,脖子和胸部CT和SRS传播到脖子和纵隔淋巴结被证实。病人从手术被取消。400病人收到14.8 GBq (mCi)90年2008年Y-DOTA-TATE,导致疾病的稳定。GLP-1受体显像进行比较的结果与传统成像方法(CT,我们和SRS)。

这个病人也被诊断为慢性淋巴细胞白血病,2009年诊断为结肠癌和运营,化生于2010年和膀胱的发育不良。2011年从结肠癌肝转移诊断和患者化疗了。

患者3 (kg。)。2人综合征患者接受总在2001年与颈部淋巴结切除甲状腺切除术。2009年,异常五肽胃泌素测试结果观察,但成像研究(哪些)没有发现任何损伤。2010年,病人接受了双边肾上腺切除术由于嗜铬细胞瘤。2011年,病变呈左侧颈部的u被超声显示,但是活检是负面的。甲状腺显像与 Tc和131年我是积极的,但SRS是负面的。GLP-1受体成像要求促进甲状腺残余和矿渣MTC复发之间的歧视。

患者4 (Z.P.)。男人2 b综合征患者接受总在1990年与颈部淋巴结切除甲状腺切除术,紧随其后的是重复1996年手术由于局部复发。1993年病人接受了右肾上腺和1997年左肾上腺肾上腺切除术由于嗜铬细胞瘤。根据胸部CT,病人被诊断为肺转移和局部复发。SRS是负面的。GLP-1受体显像被命令确认矿渣MTC复发病人与其他诊断不符的结果图像(积极CT,但消极的SRS)。

总结了病人的详细数据表1。

表1
患者临床资料。

所有患者把他们的书面知情同意当地医学院伦理委员会批准的协议。

3所示。方法

3.1。GLP-1模拟闪烁扫描法

患者液体饮食的开始考试前1天,禁食的日子示踪剂注入。每个人都是仔细检查任何不良反应。由于自然的活动GLP-1刺激胰岛素分泌,血压和血糖值监测注射前后复合的几个时间点。

3.2。准备(赖氨酸40(Ahx-HYNIC -99米Tc /埃达)北半球2]-Exendin-4

锝99 m标签(赖氨酸40NH (Ahx-HYNIC /埃达)2]-exendin-4得到从冻干设备由原子能研究所的放射性同位素POLATOM中心。Exendin-4 (20 g)与赖氨酸改性c端40nh2,其中赖氨酸侧链与Ahx-HYNIC共轭(Ahx aminohexanoic酸)。Tricine和埃达coligands Tc是补充道。核医学的放射性药物的制备进行了内分泌部门单位,克拉科夫大学医院,在无菌条件下进行。Two-vial冻干设备被用于radiolabelling 0.3 - -1.5毫升pf99年Mo / Tc发电机洗出液(0.37 - -1.85 GBq)紧随其后20分钟孵化在80°C。TLC(薄层色谱法)方法用于评估放射化学纯度的化合物。平均740兆贝可注射活动。

3.3。成像技术

GLP-1受体显像与赖氨酸的使用40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4进行的核医学单位内分泌部门在克拉科夫大学医院。开始时,图像是双头,大视场E。凸轮与低能γ相机分辨率(莱尔)准直仪(西门子医疗,2000)。从2010年所有考试进行使用Symbia TruePoint t16.1混合动力系统也与莱尔准直仪(西门子医疗,2007)。

SPECT研究进行2次点,3 - 4 h - 5 - 6 h后注入示踪剂的。SPECT检查是用128×128矩阵,64张图片,30秒/图片,一步,拍摄模式,非圆形轨道,双能窗口散射修正。获得的数据使用OSEM Flash 3 d重建迭代重建方法与8和10个子集迭代。安装新的混合设备的单位,SPECT / CT研究进行了在所有患者SPECT相同的设置研究的一部分。

在所有情况下低剂量CT成像进行衰减校正和改善定位的病理示踪剂的吸收。

获得的图像是由经验丰富的核医学专家评估的。

4所示。结果

的平均放射化学纯度管理化合物,准备根据制造商的指示和决定通过TLC,高于90%。

获得了赖氨酸的质量40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4图像是由核医学医师评估非常良好。

在所有患者的结果闪烁扫描法(赖氨酸40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4与先前执行的成像检查的结果。

在第一个病人(J.S.二人) Tc-GLP-1受体显像显示在同质肿物肝脏摄取和增加了示踪剂吸收以前确诊肝转移(图的位置1)。此外,额外的肝脏病变未见SRS,被检测到。患者1仍然是用于跟踪PRRT后与稳定的疾病。

(一)
(一)
(b)
(b)
图1
glp - 1在一个受体显像阳性结果的74岁的病人与零星的矿渣MTC (J.S.二);病理示踪剂的吸收肝转移是可视化。(一)轴向片和(b)冠状切片。

在第二个病人(轮), Tc-GLP-1受体显像表现PRRT透露小焦吸收后脖子。这张照片是比得上SRS的发现。

在病人的kg。(病人3), Tc-GLP-1受体显像显示焦点示踪剂摄取ultrasonographically发现病变的位置在左边的脖子。病人的手术做进一步的限定。

在病人Z.P.病人(4), Tc-GLP-1受体显像显示示踪剂摄取颈部和胸部位置的病变在CT。然而,由于心脏衰竭病人取消手术。

示踪剂注入后没有观察到的不良反应。

5。讨论

矿渣MTC仍然是最具有挑战性之一内分泌医生和病人的癌症。在一些矿渣MTC患者,尽管术后降钙素水平升高和/或五肽胃泌素测试结果异常,没有疾病的证据标准成像程序。因此寻找新的目标放射性同位素诊断是十分必要的。 Tc (V) -dimercaptosuccunic酸(DMSA)被认为是由许多作者选择的代理在矿渣MTC的术后检查。敏感性从50%到85%不等的报告在原发性和复发性矿渣MTC患者使用平面扫描。SPECT病变检测的敏感性增加。Shahram报道, Tc (V) -DMSA已检测的敏感性91%,特异性75%肺矿渣MTC相比,血清降钙素作为黄金标准(21]。另一种诊断方法是闪烁扫描法 Tc-MIBI。总体敏感性和特异性的代理范围从36%到89%和89%到100%,分别为(22]。Uğur等人相比的敏感性 Tc-MIBI,201年Tl, Tc (V) -DMSA,它们可能是47%,19%,和95%,分别为(23]。MIBG贴上了123年我或131年我,尽管其高特异性(> 95%),与报道的临床效用的敏感性(30%24]。结果与单克隆抗体包括成像123年我,,131年我,,111年In-labelled东航,全抗体和片段,和111年anticalcitionin抗体In-anticalcitionin抗体不同,从0%到78%131年I-anti-CEA抗体(25]。生长抑素受体显像结果(SRS)使用一个octreopeptides贴上111年In-DTPA或 Tc-EDDA / HYNIC矿渣MTC患者在文献中已经报道也极其变量。的总体敏感性111年In-pentetreotide闪烁扫描法检测的35 - 70%矿渣MTC变化不同的研究。Krenning等人报道检测灵敏度65%矿渣MTC octreoscan病变,虽然肝转移的敏感性降低由于特异性的肝摄取[26]。根据其他作者,闪烁扫描法111年In-DTPA-octreotide显示50 - 75%的敏感性高于放射性标记MIBG [27)和相似或略优于 Tc (V) -DMSA [28]。18尤其是检测颈椎正更敏感,锁骨上,和纵隔淋巴结,但未能发现小病变在肺和肝脏29日]。然而,其他研究显示的敏感性较低18正与CT(相比30.]。数据从Ong和同事的研究建议18摄影是有用的治疗主要是在患者降钙素水平超过1000 pg / mL敏感性(78%),而价值有限的患者降钙素水平低于500 pg / mL(敏感性20%)[31日]。初步数据显示,18F-L-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴)宠物可能提供更好的损伤检测18F-FDG矿渣MTC病变。Beheshti说等人发现18F-DOPA正确显示81%的矿渣MTC病变相比,58%检测18F-FDG [32]。Hoegerle等人报道整体灵敏度为63%18矿渣MTC患者F-DOPA宠物在11个,低于与CT / MRI观察(应该强调作者使用一个独立的宠物系统,而不是一个混合PET / CT系统),但高于观察18F-FDG和111年In-DTPA-octreotide扫描(33]。

上述差异的敏感性和特异性,不同成像模式用于怀疑患者复发或传播矿渣MTC强调寻找新的更精确的诊断工具的必要性。

作者的知识,介绍了第一个与赖氨酸的临床经验40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4检测的复发或矿渣MTC的传播。获得的图像的质量高;然而,图像融合在所有报告病例是强制性的正确诊断。

到目前为止,glp - 1在矿渣MTC应用知识从实验研究出现了。GLP-1受体蛋白表达是定性和定量调查在许多肿瘤和非肿瘤的人体组织与放射自显影法方法Korner et al。34]。他们发现glp - 1在28%的甲状腺髓样癌检查受体表达和6%的正常人甲状腺腺体。GLP-1矿渣MTC细胞受体密度等于1326±264金刚石/毫克组织受体阳性病例。根据作者,甲状腺髓样癌表现出显著的,但低,GLP-1受体表达与,例如,嗜铬细胞瘤。最近论文检查甲状腺层面等人从12人获得GLP-1受体蛋白的免疫染色(35]。glp - 1在大约10 - 30%检测到受体免疫反应性的肿瘤细胞在五矿渣MTC的病例。然而,有明显的异质性,许多降钙素免疫反应性的C细胞被负面GLP-1受体。作者指出,这些研究与工作的协议Korner et al。34]。

考虑到glp - 1在矿渣MTC受体发病率和密度,似乎GLP-1受体成像不应作为一线这组患者的诊断过程。不过不清楚患者或其他成像方法的负面结果,但由于矿渣MTC复发的临床症状和/或降钙素浓度升高,这种方法使本地化的癌症组织的机会。的确,在我们的组患者中,glp - 1在两例因为受体进行了成像诊断测试执行的结果之间的差异,并导致确认矿渣MTC传播。

总结了GLP-1 receptor-expressing肿瘤等也申请者是体内定位和赖氨酸的潜在候选人40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2-exendin-4。

6。结论

探讨与赖氨酸40(Ahx-HYNIC - Tc /埃达)北半球2]-exendin-4能够探测到矿渣MTC病变。它提供了一个新的诊断工具来评估复发和疾病的分期矿渣MTC患者。GLP-1受体成像应由临床医生特别是视为另一种选择的矿渣MTC患者谁标准成像技术失败。然而,在这个问题上需要进一步的研究。

承认

本文得到了波兰科学研究项目内N N402 445039。