文摘

内源性大麻素及其受体g蛋白耦合(GPCR)是当前研究热点领域的肥胖是因为系统在食物摄取和葡萄糖和脂质代谢的作用。重要的是,超重和肥胖的人通常有较高的循环水平的花生四烯酸acid-derived内源性大麻素叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)和2-arachidonoyl甘油(2-AG)和受体表达模式的改变。因此,这将导致增加orexigenic刺激,脂肪酸合成的变化,胰岛素敏感性,和葡萄糖利用率,优惠能量储存在脂肪组织中。内源性大麻素膳食脂肪的产品,修改饮食摄入量可能调节水平,二十二碳六烯酸和二十碳五烯基础内源性大麻素能够取代花生四烯酸从细胞膜,减少AEA和2-AG生产。同样,油酰ethanolamide,油酸的产物,产生饱腹感,减少循环脂肪酸浓度,增加的能力β氧化,并能抑制AEA 2-AG在脂肪组织的作用。因此,了解膳食脂肪改变神经系统活动一个相关的研究领域是由于公共卫生信息宣传转向植物的脂肪,这是AEA和2-AG前体脂肪酸的丰富来源,可能会鼓励过度的能量摄入和体重增加。

1。介绍

超重和肥胖率达到全球流行的比例(1],因此被认为是最重要的两个医疗条件目前的天,因为不仅对一般健康和疾病进一步发展的影响(如二型糖尿病(T2D)和心血管疾病),而且财政负担的医疗系统(2]。多余的体重制定积极的能量平衡是必需的,通过能量消耗不足或过多能量摄入(3]。人口在发达国家目前消费30%以上的能量摄入的能量密度脂肪、膳食模式通常再加上过度摄入非常美味,干处理,方便食品,促进积累过剩的体重(4,5]。食物摄入量大大影响了食欲,自我平衡的食物的摄入量是为了增加食欲下降引发的能量可用性;相反,享乐食物摄入量是引发了兴趣对内源性和外源性刺激,常常发生在满足或餐后状态(6]。体内平衡摄入和享乐摄入导致循环增加神经递质,激素和糖皮质激素可能调节的活动数量的g蛋白耦合的受体(GPCR),包括大麻素受体(7,8]。

2。神经系统

神经系统与稳态和享乐食物摄入量(9),系统的激活导致饥饿的增加(10,11]。具体地说,叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)和2-arachidonoyl甘油(2-AG),衍生品的花生四烯酸(AA) (7,12,13),结合主要的两种受体,大麻素受体1 (CB1)和大麻素受体2 (CB2),导致激活途径启动食物摄入量的边缘系统(14),下丘脑(15,16和后脑17]。CB1和CB2通常属于GPCR的受体,信号通过 蛋白质,虽然慢性低水平刺激触发转向信号通过G年代蛋白质(18]。阿肯色州教育协会是CB的配体1(19),降低了CB的亲和力2(12),而2-AG结合这两种受体(20.- - - - - -22]。尽管有glycerol-based和之间的结构差异N-acylethanolamine——内源性大麻素(美国),他们有共同的受体途径和功能,与所有化合物参与食欲和新陈代谢的调制信号通过GPCR或改变GPCR信号(21,23,24]。

内源性大麻素产品的膳食脂肪酸(FA)和最初认为是生成的需求(25- - - - - -27),不过现在知道AEA可以存储在细胞内脂滴(28]。因此,调制大麻素受体的功能可以通过修改发生饮食足总摄入量。目前的膳食指南建议从动物脂肪的植物脂肪转移,为了减少饱和脂肪摄入量与心血管疾病风险,这导致了多不饱和脂肪酸(PUFA)的摄入量增加,特别是亚油酸(29日,30.]。亚油酸是人体AA通过轻松转换γ罂酸和eicosatetraenoic酸,路径依赖的行为两个desaturases和一个elongase [31日]。AA可以转化为AEA通过几个途径如图1,包括AA的凝结和ethanolamide由于反向脂肪酸酰胺水解酶的活性(FAAH),审查的Sugiura [32]。FAAH也是主要酶负责AEA崩溃,其行动也能够减少大麻素受体激活通过减少的可用性受体激动剂(33]。另一个合成代谢途径包括生物合成N-arachidonoyl磷脂酰乙醇胺(颈)造成的转移sn -1的位置由Ca AA从磷脂、磷脂酰乙醇胺2 +,依赖N酰基转移酶。颈背可以转换为阿肯色州教育协会和磷脂酸N酰基磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶D (NAPE-PLD)和被认为是AEA[的主要来源34,35]。同样有几种途径通过2-AG可以合成,如图2。这些途径包括甘油二酯转换之一2-AG通过二酰基甘油脂肪酶、甘油二酯是由磷脂酰肌醇,磷脂酰胆碱,磷脂酸,后两个是合成磷脂酶C和磷酸酶,分别(36,37]。磷脂酶C也能够将磷脂酰肌醇酮糖转化为甘油二酯和lysophosphatidylinositol 2-AG,不过这需要一个特定的磷脂酶C同种型(38]。磷脂酶C (2-AG合成的关键酶)是下游GPCR信号的一部分,生产甘油二酯,它已经发现,其他GPCRs,包括血管紧张素1受体,能够分泌transactivation CB的1(39,40),这可能表明2-AG合成可以受到激活coexpressed GPCRs。


图1
叫花生四烯酸乙醇胺合成途径。通路参与合成的anandamide饮食亚油酸、花生四烯酸,通过添加ethanolamide磷脂或ethanolamide,后者也导致磷脂酸生产。改编自萨勒姆等人的作品。31日],Sugiura [32),Cravatt et al。33),每et al。34冈本,et al。35]。

图2
2-arachidonoyl甘油合成途径。通路参与的合成2-arachidonoyl从饮食亚油酸和花生四烯酸甘油,以及磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇酮糖,磷脂酰胆碱,磷脂酸。改编自萨勒姆等人的作品。31日),Venance et al。36),近藤et al。37),和堤等。38]。

膳食脂肪是FA内源性大麻素的合成所需的唯一来源,它可能是能够调节循环神经的消费水平,从而影响GPCR信号在急性时间框架和影响食欲和随后的食物摄入量。特定的FA, AA等积极纳入磷脂与甘油三酸酯(41),进一步影响他们的命运在神经方面由于其合成细胞位置;然而,存储在膳食脂肪和后来的急性影响神经的合成需要进一步调查。

3所示。超重、肥胖、和神经系统

清晰的体重之间的联系和发现了神经系统的调制。最常见的是循环2-AG水平显著增加肥胖的个体相比,精益控制(42,43]。此外,2-AG之间有正相关性和身体质量指数(BMI)(公斤/米2)[44)、腰围和腹内的肥胖(43,45]。这可能是由于monoacylglycerol脂肪酶的活性(球型),它们主要降解2-AG,不增加体重指数(43,45]虽然FAAH的表达,也能打破2-AG [46),并增加与BMI (47]。2-AG的增加也可能导致增加二酰基甘油脂肪酶在肥胖,已经证明了在两种动物(48,49)和人类脂肪细胞(50,51],虽然这可能是网站特定[50)和受膳食成分(52]。增加FAAH被发现导致减少肥胖受试者的皮下脂肪组织2-AG水平相比,精益控制(53),与内脏CB 2-AG也呈正相关1基因表达(42]。体重也被发现影响大麻素受体表达,发现CB与重要的关联1表情和身体质量指数(54],体脂百分比[42),代谢综合征的存在(BMI)独立的54]。之间的相关性在肥胖者也被发现循环胰岛素和内脏脂肪组织增加CB1表情,加剧了代谢综合征的存在,保持内脏脂肪生成由于CB的角色1在促进能源储存在脂肪组织54]。

超重和肥胖的人往往有一个外围组织的神经系统失调,影响葡萄糖和脂类代谢50,55,56]。证明这一点,使用成对的脂肪组织样本研究发现更大的CB1信使rna表达内脏比皮下脂肪组织,与内脏脂肪质量之间的负相关和FAAH mRNA表达(42]。同样,其他研究发现,基因参与2-AG, CB1在臀部,球型合成表达下调和调节腹部肥胖者的脂肪组织50,55]。CB的激活1结果在增加葡萄糖摄取57),这可能说明优惠能量储存在腹部脂肪组织。支持,在脂肪细胞葡萄糖摄取增加了治疗2-AG [58)或AEA(葡萄糖摄取增加2倍)59)与胰岛素抵抗脂肪细胞从肥胖老鼠显示增加合成酶和神经的表达减少降解酶(48]。此外,CB1在脂肪细胞分化过程中表达增加,是过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)表达促进脂质吸收和脂肪生成50,60),这两个被hyperglycaemic延续条件(61年]。同时,CB的激动1与赢55212 - 2 (62年)或胡- 210 (61年在培养PPAR脂肪细胞增加γ表情,脂滴的形成,和脂肪细胞的分化61年,62年]。PPARγ活动增加脂肪细胞的分化。在分化,CB1表达增加,随后增加CB1活动增加PPARγ表达式。因此,慢性刺激CB1可能会导致脂肪细胞的分化,从而进一步增加CB的恶性循环1表达式。相比之下,在体重正常野生型小鼠,CB的激动1胡- 210可以显著减少从骨骼肌葡萄糖摄取纤维(由于减少丝氨酸/ threonine-specific蛋白激酶(激酶)磷酸化)减少全身吸收(63年]。同样CB1激动与arachidonoyl-2-chloroethylamide瘦老鼠肌肉明显减少了基底和胰岛素刺激葡萄糖摄取[64年]。

4所示。急性神经系统的调制

研究急性神经系统的调制在人类膳食摄入量是极其有限的,通常关注的大量营养素的比例,而不是特定的足总摄入量。Gatta-Cherifi et al。(2011)和Matias et al。(2006)评估食物摄入量的影响在急性内源性大麻素的浓度61年,65年]。Gatta-Cherifi et al。(2011)相比,非糖尿病患者胰岛素抵抗肥胖受试者体重正常健康的参与者(尽管不是年龄或性别匹配(65年]),而Matias et al。(2006)相比健康的参与者(尽管平均体重指数 超重,分类根据世界卫生组织(61年肥胖糖尿病hyperglycaemic科目)。这些研究测试了不同的食物成分Gatta-Cherifi et al .(2011)用一顿饭由35%的能量来自脂肪,碳水化合物45%,蛋白质20% (65年),而Matias et al。(2006)利用高脂肪餐(44.15%的能量来自脂肪,碳水化合物39.25%,蛋白质16.6% (61年])。这两项研究显示肥胖受试者空腹血浆AEA和2-AG浓度增加,表明潜在的慢性大麻素受体过度刺激(61年,65年],Gatta-Cherifi et al。(2011)发现之间的正相关性AEA / 2-AG水平与BMI和腰围(65年]。阿肯色州教育协会之间的正相关关系也发现肥胖组和胰岛素水平(65年),表明CB1过度活跃在胰岛素抵抗个体。这项研究还发现,在小时后吃饭消费AEA只在精益学科水平下降,表明大orexigenic刺激肥胖者(65年),可能导致短期享乐食物摄入,因此多余的能量摄入。餐消费normoglycaemic参与者Matias et al。(2006)研究了瞬态高血糖症,引起显著的胰岛素水平增加和减少伴随的AEA水平(61年与从相同的研究结果)(评估唾液与等离子体)发现显著减少油酰ethanolamide (OEA) [66年]。

Monteleone et al .(2012)的一项研究调查了急性(2小时)享乐饮食在健康体重的影响满足患者两种不同的食物,一个主题发现非常美味,有相同的能量密度和营养成分是不认为是美味的9]。本研究的一个主要力量是,参与者使用尽可能多的美味食物,因为他们想要在10分钟内,然后被给予相同体积的nonpalatable餐吃第二个会话期间在相同的时间内,消除变量的时间吃和大量的摄取营养。消费后的120分钟没有食欲和饱腹感的两顿饭之间的显著差异分数。两餐引发重大AEA和OEA减少,虽然美味餐导致显著增加等离子体2-AG餐后2小时,伴随着在胃饥饿素显著上升9]。支持这一发现,一项研究评估2-AG老鼠的变化响应的高脂肪饮食发现水平增加控制美联储的动物相比,进而诱导偏爱高脂肪饮食(67年]。这也许说明享乐饮食之间的循环性质,或愉悦的食物的摄入,增加2-AG和orexigenic大麻素受体刺激。

一项研究调查涉及的乙醇对神经的影响水平测试的消费饭(21%的能量来自脂肪,碳水化合物62.9%,蛋白质16.1%)在一群19精益绝经前妇女68年]。这是唯一的研究到目前为止,作者的知识,来演示一个相关性血清FA和各自的内源性大麻素(2-AG不是以本研究)68年),本研究虽然是nonfasting队列中执行。本研究发现最强的相关性OEA及其前体,油酸,尽管AA和AEA之间的相关性被发现68年]。此外,循环之间的相关性被发现AEA水平和血清总自由FA和BMI三小时监测期间(68年),但不幸的是足总消耗之间的关系,循环血清FA和内源性大麻素没有调查。本研究中的患者是精益和正常血脂概要文件,这表明没有神经系统的调制肥胖、高脂肪食物可能仍然能够增加急性循环AEA因此CB1刺激,可能保持进一步的食物摄入,优惠脂肪组织能源储存和脂肪生成。

5。高脂肪饮食对神经的合成的影响

在世界范围内,高脂肪饮食(~ 40%的能量)的流行日益由于成本低脂肪,还由于其适口性(69年,70年]。高脂肪的饮食能够调节内源性大麻素的水平无论它们的FA组成(71年- - - - - -73年]。在动物中,高脂肪饮食引发暴饮暴食模式(67年和导致显著增加肠道蠕动56)和AEA和2-AG水平(74年,75年大麻素受体)可能增加刺激。高脂肪饮食也导致增加FA合成部分由于慢性CB1脂肪生成的转录因子的激活增加表达固醇调节元件结合protein-1c (SREBP-1c),引发更大的生产乙酰辅酶a carboxylase-1和脂肪酸合酶(75年]。水平的提高AEA和2-AG高脂肪饮食动物被发现发生由于球型和FAAH活动降低,增加NAPE-PLD行动76年),无论摄入发生,证明了虚假的喂养研究[73年,77年]。更可怕的是,高脂肪饮食当hypercaloric和等热量的饮食的一部分被发现减少OEA NAPE-PLD独立的活动水平,进一步推动食物摄入量(72年]。

6。食用饱和脂肪摄入量的影响神经的生产

研究饱和脂肪对神经系统的影响是极其有限的除了软脂酸和硬脂酸。然而,一项研究使用药理剂量的硬脂酰ethanolamide,表明减少食物的摄入在饥饿的老鼠进行静脉注射(78年]。棕榈酸的水平基于棕榈酰ethanolamide(豌豆),然而,并不是认为是受到饥饿/重新喂料或极大地受到任何特定的营养素的摄入量79年]。然而,水平的豌豆已经发现了老鼠的大脑,肝脏和小肠当二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的口服药物药理数量(80年]。作者的知识只有一个研究发现豌豆调节食欲(81年),虽然它已被证实能够激活PPARα(82年),也可以绑定到GPR55 [83年];然而,需要进一步的研究证实这些观察。

前体的一项研究调查了月桂酰ethanolamide月桂酸,发现它能够阻止AEA合成在培养大鼠嗜碱性的白血病和神经胶质瘤细胞84年]。这是由人类研究发现intraduodenal注入月桂酸降低食欲和能量摄入(85年,86年)它有后续影响食欲和能量摄入大于一个油酸注入相同的负载(87年),尽管这些研究没有调查神经系统的参与。

7所示。饮食油酸对神经的生产的影响

主单不饱和脂肪酸(MUFA)调查与神经合成油酸,橄榄油的主要FA (72年]。这是由于为OEA油酸作为前体,合成是依赖于膜FA运输车CD36 [88年]。《奥亚报》现已被发现减少饥饿激素和神经肽YY (89年),随后食物摄入量(90年]在饥饿大鼠静脉注射管理(91年,92年]。口服的高脂肪饮食对小鼠导致增加FAAH和脂联素基因表达,导致减少食物摄取和脂肪组织大规模的减少CB的说明1激动(27,93年]。口服也能减少肝细胞脂质含量、血清甘油三酯和胆固醇(94年)、胃排空和肠蠕动(76年]。此外,通过激活PPAR OEA增加饱腹感α(95年)以及增加PPARα调控基因表达,包括PPAR的α移位酶、脂肪酸、脂肪酸运输蛋白1 (96年)、肝脏脂肪酸结合蛋白,解偶联protein-2 [94年]。这因此增加β氧化能力和减少循环FA (97年,98年)可能对神经前体合成或有助于减少葡萄糖吸收由于lipotoxicity [99年]。OEA的贪食的行为是由GPR119,导致增加环磷酸腺苷和腺苷酸环化酶,被认为发生 耦合(23]。此外激活PPARα据信由OEA减少诱导一氧化氮合酶(间接宾语)基因表达,引发一氧化氮减少,从而减少迷走神经传入的刺激,因此食欲(23]。油酸、油酸酰胺被发现有类似的行动培养小胶质细胞,通过抑制脂多糖(LPS)诱导伊诺激活,减少一氧化氮生产一种蛋白激酶的磷酸化以及增殖蛋白激酶(MAPK) p38 [One hundred.,101年),也都是GPCR信号级联组件。

它也发现OEA增加FA以剂量依赖的方式释放脂肪细胞和骨骼肌FA吸收和氧化而不影响葡萄糖利用率(102年,103年]。此外,OEA可以减少脂肪组织葡萄糖摄取,介导通过MAPK p38和c-Jun n端激酶(物)通路(104年],它的行为抑制AEA 2-AG在脂肪组织和AEA-induced摄食过量时都进行静脉注射(105年]。这或许可以解释这个发现的脂肪组织MUFA含量和逆相关性程度的肥胖(基于BMI和体脂百分比)和中央脂肪组织分布(106年]。

8。饮食二十碳五烯和二十二碳六烯酸的影响神经的生产

饮食EPA和DHA的作用在神经调制合成已被广泛研究由于磷脂膜取代AA的能力和降低其合成107年- - - - - -109年),导致更大的生产eicosapentaenoyl ethanolamide (EPEA)和docosahexaenoyl ethanolamide(脱氢表雄酮)从前体(EPA和DHA) [109年]。虽然EPEA和脱氢表雄酮不似乎直接影响食欲,他们已经证明降低小鼠脂肪细胞白细胞介素- 6和单核细胞趋化蛋白1生产,表明抗炎作用[110年]。

治疗的小鼠脂肪细胞与EPA / DHA结合不同自由FA发现DHA能抵消AA的转换AEA,重要的是还能阻止AA的转移sn1位置的磷脂,AA可以转化成AEA [111年]。补充在人类和动物的研究发现,EPA / DHA减少2-AG [112年,113年]和AEA [109年,113年,114年)水平与减少肥胖受试者血浆n / n-6比率(112年,114年)和减少NAPE-PLD FAAH, CB2信使rna表达(107年),导致受体减少刺激。动物和人类的研究也发现,补充DHA / EPA导致大脑2-AG水平下降(115年)、体重(116年),防止肥胖的发展(117年在小鼠模型中,进一步体重增加118年]。这可能是由于增加β氧化(119年和SREBP-1c下降120年),以及减少AEA 2-AG生产减少大麻素受体刺激,因此食欲和食物摄入量。也可能导致这是DHA和EPA全身胰岛素敏感性增加抑制LPS诱导物的磷酸化和核转录因子kappa-B退化,增加一种蛋白激酶磷酸化和葡萄糖转运蛋白4易位型,通过GPR120依赖途径(24]。

9。饮食亚油酸对神经的生产的影响

亚油酸可以调节神经的合成由于其能力转化为AA的人体(31日),虽然饮食对人类神经的亚油酸合成的影响还没有被调查。这是一个相关的研究领域将亚油酸含量的快速增长导致西方饮食转向植物脂肪和更大的大豆和玉米油脂在食品生产和制造29日,30.]。这些饮食的变化导致了在n - 3转向n-6 FA比,审查的Simopoulos [121年),超过84%的PUFA脂肪消耗的形式在美国被AEA前体亚油酸(122年]。高亚油酸饮食促进肥胖的动物和人类(123年,124年),与空腹血糖增加,空腹胰岛素(125年)和胰岛素抵抗126年在人类,这进一步研究的一个重要领域。

Alvheim et al .(2012)的一项研究复制西方饮食亚油酸增加老鼠饲料,表明提高能源从亚油酸1%至8%与60%的能源来自饮食脂肪导致肝脏和AA的增加红细胞。这导致2-AG和AEA和随后的三倍增加食物摄入增加,血浆瘦素,和肥胖,可能由于增加大麻素受体激活;然而,受体表达和激活没有调查研究[26]。这些变化被废除的n - 3 PUFA的1% 8%的饮食(导致水平与亚油酸1%的饮食),再次证明能力的n - 3 PUFA取代AA和降低神经的生产(26]。由相同的研究人员所作的进一步研究发现,与豆油替代鱼油鲑鱼饲料增加亚油酸,AA,阿肯色州教育协会,2-AG和减少DHA和EPA的鲑鱼肉和增加脂肪堆积在肝脏127年]。这些鱼然后喂老鼠导致肝脏亚油酸含量增加,AA,阿肯色州教育协会和2-AG DHA和EPA和减少,伴随着体重和脂肪组织炎症控制相比,美联储动物(127年]。这有效地演示了如何改变动物的亚油酸含量最终消费者消费产生负面影响。同样,Matias et al .(2008)的一项研究用老鼠高MUFA PUFA饮食尽早发现一段高罂PUFA饮食增加肌肉2-AG水平和诱导肥胖和高血糖症(血糖浓度远远超过MUFA饮食)(128年]表明神经系统过度活跃。最近Dipatrizio et al。(2013)发现,30分钟的口腔接触(通过虚假的喂养)亚油酸导致2-AG和AEA增加大鼠空肠,也引发了老鼠发展偏好对脂肪有亚油酸含量高,并没有发生在这些动物与CB预处理1受体激动剂AM6546和URB44777年]。

10。结论

饮食FA显示阳性结果的操纵神经调制和减少大麻素受体的活动,尽管大多数的研究已经在动物身上进行的。然而,这些研究表明,急性压力和持续饮食FA修改能够调节神经的大麻素受体,因此生产活动和食欲,由于其作用影响能量摄入,因此体重。肥胖率仍不断升级的患病率和膳食指南强调转向植物性脂肪,进一步的研究在这一领域的发展是至关重要的公共卫生信息指向超重和肥胖的预防和治疗及其相关并发症。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作已经被艾伦支持基金会(d·h·Hryciw和a·j·McAinch)和澳大利亚政府的合作研究网络(CRN)项目(a·j·McAinch)。