文摘

低分化甲状腺癌是一种罕见的甲状腺癌;他们显示一个中间行为之间的分化良好型的和未分化甲状腺癌。PDTCs更激进的分化良好型的,但比未分化或未分化不那么咄咄逼人,形式。没有临床特征可以准确地诊断低分化甲状腺癌。因此,组织细胞学结果、免疫组织化学和分子遗传学检测有助于诊断。鉴于低分化甲状腺癌的侵犯和穷人存活率仅在接受手术的病人,需要多峰性治疗方法。我们进行了全面审查,目前诊断和治疗工具在低分化甲状腺癌患者的管理。

1。介绍

甲状腺癌分类沿着一个连续体,通常基于肿瘤实质细胞模拟的程度相应的正常的薄壁组织的细胞,在细胞形态和功能(1]。在一个极端,高分化甲状腺癌(WDTCs),乳头状和甲状腺滤泡形式(ptc和联邦贸易委员会),通常具有良好的预后。然而,在光谱的另一端,未分化癌,甲状腺未分化癌(atc),咄咄逼人,迅速死亡。低分化甲状腺癌(PDTCs)表现出一种独特的组织学结构和形态变化,导致肿瘤行为更积极比WDTCs但不那么咄咄逼人的atc (2- - - - - -4]。虽然文学集体他PDTCs的临床意义和存在形态细胞特性诊断PDTCs仍然是一个争议的话题。

“PDTC”一词被引入和定义在1980年代,坂本等。5)和Carcangiu et al。6]。这两组描述肿瘤肿瘤相似,但不同的诊断标准。这个问题仍然适用:一些作者独特的组织学结构的基础上定义PDTCs增长模式(岛、小梁或固体);其他作者的基础上积极组织学行为(坏死、有丝分裂率增加和血管侵犯)。最近,几项研究统计验证诊断PDTCs生物行为的基础上(而非增长模式)展示了更大的临床和预后意义4,7]。

根据PDTCs临床意义的增加以及缺乏统一的诊断标准,专家组成的一个财团在都灵,意大利,2006年,提出了PDTCs(一组同质的诊断标准3]。很大程度上,他们回顾了标准根据组织学建筑品位和cytomorphologic甲状腺肿瘤细胞的特性。建立标准帮助澄清和加强PDTCs的原则是一个独特的和独立的病理过程,这类患者需要不同的临床护理WDTC病人。

我们进行了全面审查,目前诊断和治疗工具管理的低分化甲状腺癌。

2。组织细胞学

从技术上讲,PDTCs来自滤泡或乳头状上皮细胞,通常揭示小梁,孤立,和/或固体(TIS) histomorphologic模式(3]。PDTCs典型表现为孤立的增长模式,第一次被Carcangiu et al .,显示大与小圆细胞巢核通常被维管组织的网络(2,4,8- - - - - -11]。这些可分为两个主要的亚型,孤立和insular-like癌。此外,PDTCs可呈现三种模式的混合或作为一个独立的模式。然而,纯粹的岛癌是罕见的;insular-like癌以小梁或固体结构更为常见8,12]。大多数作者认为苏木精和伊红染色结果仅仅展示上述histomorphologic模式PDTC不足以建立一个诊断;必须识别更多的形态学特性。

许多研究人员试图定义PDTCs细胞学检测,因为它们增加了临床预后价值。PDTCs通常细胞,胶质不足,缺乏高档异型性和核多型现象(8,9]。此外,有丝分裂,核质(N / C)比值高,细胞极性,hyperchromasia PDTCs是常见的细胞学的特征(1,8,9]。32 cytomorphologic特性的统计分析40例经病理组织切片证实PDTC, Bongiovanni等人证明了以下4细胞特性从一个细针吸活检PDTC (FNA)预测:一个是增长模式;高N / C比值;一个单细胞的模式;和严重的细胞聚集8]。此外,在58例临床病理的研究,经纪人等人表明,坏死和有丝分裂特性能更好地分层患者独自到不同的预后比增长模式类别(7]。

PDTCs可以开发从WDTCs或新创实体(图1)。因此,很难确定有多少的是模式上都需要一个FNA)样本的诊断PDTC [3,13]。Bongiovanni Faquin发现WDTCs 10%或更大的是组件带来更积极的临床病程和预后差比WDTCs没有PDTC特性(9]。一些研究提出了参数的架构模式> 10%,> 40%和> 70%建立PDTC的诊断;然而,一个标准的最小截点尚未确定或建立10,14]。值得一提的是,轻快的et al ., 183年一项研究模式,患者没有找到一个统计上的显著差异在患者的总体生存率只有一个小TIS组件(10%到50%)和一个有利患者是组件(50%到75%)或一个几乎“纯”是组件(> 75%)4]。尽管存活率无足轻重,未成年患者是体系结构组件有一个更有利的趋势预测(4]。此外,在40-patient系列,Pulcrano等人没有找到一个特定PDTC建筑亚型之间的相关性和metastasis-free生存15]。

尽管cytomorphologic特征上定义PDTCs便宜,国际上可行的,且相对可靠,免疫组织化学染色和分子遗传学现在玩在诊断PDTCs增加的作用。因此,考虑到世界各地的各种医疗机构的资源有限,2006年的都灵提议,可以说,最公认的统一和包括PDTCs诊断标准。根据这项提议,PDTCs定义为:(1)一个是架构的存在(2)和至少一个的以下特性:复杂的核;有丝分裂活性大于3每10大功率领域;或肿瘤凝固性坏死;和(3)缺乏传统核特性的乳头状甲状腺癌(3)(图2)。

3所示。免疫组织化学

免疫组织化学染色已经被许多作者普遍认为增加诊断PDTCs的可预测性。没有特定的分子标记或免疫组织化学染色是特定于PDTCs的检测,然而,测试结果可以排除其他甲状腺癌(8,13]。例如,PDTCs负免疫反应性的降钙素,癌胚抗原(CEA)、chromogranin, synaptophysin;这样的结果可靠地排除甲状腺髓样癌和神经内分泌肿瘤8,9]。同样,PDTCs不免疫反应性的造血细胞标记,如淋巴球抗原(CD19和CD20)和浆细胞标记(CD138);这些结果有助于排除淋巴增生症(8]。

在一个小案件系列,Bongiovanni等人表明,PDTC样本强烈免疫组织化学反应性甲状腺球蛋白(Tg),甲状腺转录因子1 (TTF-1)和细胞角蛋白鸡尾酒(13,14]。从其他甲状腺癌,进一步区分PDTCs Patel等人表明,atc不免疫反应性的甲状腺球蛋白(14]。PDTCs也可能弱免疫反应性的(< 50%的病例)HBME-1 galectin-3, CD44v6、和bcl - 2。然而,这样的污渍无法明确区分PDTCs WDTCs [13,16]。但独特的钙粘着蛋白/连环蛋白的遗传行为复杂区分PDTCs和WDTCs提高了能力。

钙粘蛋白帮助细胞间粘附;失去附着力与损失的增加在大多数癌来源于上皮细胞分化[17]。罗查等人发现WDTCs保留钙粘蛋白/连环蛋白表达,而PDTCs显示异构的钙粘蛋白和留存连环蛋白(17]。此外,罗查等人得出的结论是,进步的钙粘蛋白(而不是先前认为基因突变在连环蛋白)是更“关键事件”在决定水平的分化甲状腺癌(17]。不过,根据许多其他研究,β连环蛋白突变PDTCs-present明显更具体,平均而言,在PDTC病例的25%(范围,20%到32%)16,18,19]。

Ki67抗原是另一种免疫组织化学标记有助于诊断PDTCs [15,17]。Ki67核蛋白质,一个重要的角色在细胞增殖通过核糖体RNA转录。自PDTCs有很高的有丝分裂活动,Ki67抗原标记不仅可以帮助诊断PDTCs还列举参与有丝分裂的程度(15,20.]。

的IMP3蛋白质也可能诊断价值PDTCs以及作为预后指标(21]。Asioli等人确定IMP3表达式PDTC患者是一个消极的预后指标与死亡风险增加有关,淋巴结转移、远处转移(21]。此外,Asioli等人指出,PDTCs往往伴随着HBME-1, Ki67,和p53,但这些标记的能力是有限的具体诊断PDTCs [21]。到目前为止,IMP3表达式的第一部小说免疫组织化学标记预测总体恶化PDTC患者的存活率(16,21]。

4所示。分子遗传学

在甲状腺滤泡细胞中基因改变,如点突变和易位,增加有丝分裂发生和甲状腺癌的发病机理。因此,欣赏的分子生物学PDTCs可以帮助找出更有针对性地治疗模式和更准确的诊断。如果不及时治疗,PDTCs(是否出现新创,或从ptc或ftc)可能最终进步去分化到atc(图2)。有趣的是,根据文献,这三个途径PDTCs总是由不同的基因改变(策划16]。

滤泡细胞的基因改变,导致致癌作用是由无对手的激活的增殖作用(MAP)激酶途径或phosphatidylinositol-3-kinase PI3K / AKT通路(1]。具体来说,MAP激酶途径(包含MEK和ERK激酶级联)由RET, RAS, BRAF基因。在BRAF和RAS基因点突变或RET / PTC易位可导致无对手的细胞增殖和致癌环境通过MAP激酶途径(1)(图3)。

BRAF基因改变(通常,valine-to-glutamate替换密码子600)出现在与ptc大约30%到45%的患者,平均在15%(47%)范围内,12%的患者PDTCs [1,16,18]。滤泡癌不容易BRAF突变;因此,必须BRAF-mutation-negative PDTCs起源于美国。BRAF基因标记的不良预后因素,包括疾病侵略性肿瘤复发,淋巴结或远处转移性疾病,和extrathyroidal扩展(1,18]。有趣的是,甲状腺癌与BRAF-mutations也与陷阱的能力下降有关放射碘(^131年我)18]。

RAS基因改变(通常,点突变在hra在密码子13密码子12或61和国家管制当局方面)存在于与ftc大约40%到50%的患者,平均在35%(40%)范围内,20%的患者PDTCs [1,16,18,22]。与BRAF基因,这是特定于MAP激酶通路的激活,RAS激活MAP激酶通路和PI3K / AKT途径。特别是PDTCs患者,致癌RAS激活是一个普遍的遗传改建及肿瘤去分化的标志和不良预后结果(10,18]。值得注意的是,RAS突变染色体不稳定和刺激,因此,可能使肿瘤去分化,也许解释RAS基因突变患病率的增加患者的atc (16,18]。然而,Nikiforov等人指出,RAS基因突变不太可能完全有能力开车去分化肿瘤,由于其高患病率(45%)在纯WDTC患者和那些良性甲状腺腺瘤(16]。相反,Garcia-Rostanet人说组织学去分化并不一定是由于BRAF单独或RAS突变,而是代表了多个基因改变的合作可能刺激去分化(10]。

TP53基因改变(273密码子点突变导致p53的失活)很少与WDTCs联系在一起;然而,他们是高度普遍PDTCs患者(约28%;范围内,17%到38%)和atc患者(64%;范围,20%到88%)[18,23,24]。被称为“分子警察”(1],p53一般具有三个主要功能,优先阻碍,甚至逆转,致癌效应:静止,衰老和细胞凋亡1]。有趣的是,在肿瘤组织样本包含WDTC和PDTC组件,p53基因的改变限制分化成分越少(24]。这些研究结果表明,与RAS和BRAF基因改变,p53突变拥有独家功能触发肿瘤去分化与进化PDTC和ATC (23,24]。

RET / PTC(列车自动控制系统)重组(10号染色体的臂内倒位或之间的相互易位染色体10和17),最终导致无对手的MAP激酶通路的激活。最常见,RET基因重组是专门用ptc(列车自动控制系统)的患者,通常这些历史的辐射暴露(例如,从1986年的切尔诺贝利核电站事故)(1,18,23]。这种重组几乎从不表达PDTCs患者(16,18]。

PAX8: PPARγ重组(染色体易位(2,3)(问题;p25))导致PAX8基因融合和过氧物酶体proliferator-activated受体基因,几乎总是只与滤泡癌(1,18]。这种重组几乎从不表达PDTCs患者(16,18]。

表1总结了各种甲状腺癌患者普遍存在的基因改变。

5。临床表现

全球的甲状腺癌,PDTCs只占4%到7% (17]。他们通常诊断的病人在55和63岁之间,2:1女性优势(16]。有趣的是,一个区域方差已经指出,例如,意大利北部地区(一个地方性甲状腺肿)发病率高达15%,而在美国利率要低得多(1.8%)和日本(< 1%)2,16]。这些矛盾的利率表明PDTCs的原因是多因素疾病,包括遗传、环境、和饮食原因(19]。

符合他们的中间分化,PDTCs显示临床间歇式生物攻击性的行为。当诊断,PDTCs通常已经在疾病的晚期,与当地extrathyroidal扩展和广泛的入侵(8,16]。他们有一个倾向转移区域淋巴结(50%到85%),和冷淡地(36%到85%),最常见的肺(14%到54%)和骨骼(18%到33%)2,25]。此外,5 -,10 - 15年存活率大大降低患者PDTCs(50%, 34%, 0%)比WDTCs患者(95%,86%,和81%)[2,8,14]。几个回顾性研究发现以下因素负面与生存率:患者年龄> 45年,肿瘤大小> 4厘米,缺乏放射性碘治疗术后颈部淋巴结肿瘤坏死,细胞有丝分裂指数> 3每10大功率领域,局部复发和远处转移的诊断(4,10,19,26]。

最初的检查通常包括一个超声检查(评估甲状腺及颈部淋巴结隔间)和FNA抽样(细胞学的分析)。在疑似PDTCs患者,术前评价声带功能是至关重要的,根据高(50%对75%)extrathyroidal入侵(2]。喉返神经经常extrathyroidal疾病患者的影响。兰多夫和Kamani发现声带麻痹是最可靠的临床标记(敏感性,76%;特异性,甲状腺癌(100%)的入侵27]。在他们的研究中,术前喉镜检查显示,70%的患者侵袭性疾病出现声带麻痹,相比之下,只有0.3%的病人与非侵入性疾病(27]。他们指出,术前声带麻痹的参与应该是一个假定的侵入性疾病的诊断。

如果extrathyroidal入侵,胸骨下的扩展,怀疑或远处转移,轴向与ct或磁共振成像,成像在手术规划是很重要的。如果怀疑extrathyroidal扩展,进一步的研究(包括esophagography、食管镜测法和支气管镜检查)可能需要评估邻近结构。

6。治疗方法

鉴于PDTCs很少和以前缺乏标准的诊断标准,没有标准的指导方针PDTCs管理目前存在。然而,大多数内分泌外科医生同意的主要治疗方法是总甲状腺切除术,与淋巴结解剖时可行的(14,16,19]。术后选项,例如放射性碘(RAI) (^131年我)消融治疗,体外放射疗法(EBRT),建立和化疗仍然不佳。

意大利广播电视公司(^131年我)消融治疗术后是有争议的。桑德斯jr .)等人推荐,根据潜在的PDTC吸收和缺乏主要副作用,考虑^131年我治疗术后病人完整切除(2]。PDTCs了吸收的能力^131年我在80%至85%的病人,但是没有统计研究表明,^131年我延长5年生存19]。此外,由于超过15%的患者PDTCs有BRAF突变,这是与一个陷阱放射碘能力降低(^131年我)18],RAI消融在该人群的价值是有限的。

EBRT通常是留给患者积极形式的PDTCs或切除的患者是不完整的,与术后颈部恶性疾病的残余保留(2,16,19]。根据不良预后WDTC辐射研究,桑德斯等人建议考虑EBRT PDTCs患者达到至少1个标准:(1)肿瘤> 4厘米没有远处转移(即最小extrathyroidal扩展。扩展,胸骨甲状肌肌肉或perithyroid软组织);(2)广泛的肿瘤大小(即extrathyroidal扩展。,extending past the thyroid capsule into the subcutaneous soft tissues, larynx, trachea, esophagus, recurrent laryngeal nerve, or mediastinal vessels); and/or (3) regional lymph node metastasis [2,28]。辅助EBRT的实用程序是有问题的:患者的回顾性研究,涉及EBRT PDTCs没有统计总体生存率改善(2,19]。

化疗临床上一直留给患者操作PDTCs。它有一些atc患者的临床实用性。密集化疗方案可以通过改善resectability援助在局部区域控制或降低疾病进展2,16]。

同步放化疗目前正在进行实验评估任何可能的患者受益PDTCs [19]。然而,到目前为止,患者的存活率PDTC没有改善化疗后,单独或结合放疗。

也许最有前途的PDTC治疗将来自分子抑制剂针对TP53基因的进步,MAP激酶途径,和/或PI3K / AKT通路(16,18]。新颖的治疗药物,如索拉非尼,vandetanib舒尼替,motesanib,目前接受承诺的临床试验。这些代理可以有选择性地针对多个激酶通路血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成中是很重要的。他们还目标RET, BRAF和/或蛋白质来自RET / PTC调整[29日]。在不久的将来,这些分子抑制剂可能是管理(单独或与其他治疗方法)来加强PDTC[患者的治疗方案18,29日]。

7所示。后续成像

传统上,RAI成像已经被用于评估患者PDTCs [14,30.]。大多数WDTCs保留吸收碘的能力,所以使用RAI成像适用于WDTCs患者。相比之下,PDTCs有能力降低陷阱RAI (18];所以使用RAI成像PDTCs患者可以错误地认为一个完整的切除2,30.]。

“触发器”理论假定,那么分化恶性细胞失去占用RAI的能力,提高他们的能力吸收氟脱氧葡萄糖(FDG) [30.]。最近统计上声音的研究已经指出FDG-positron发射断层扫描(PET)扫描的价值在本地化的神秘疾病和增加复发或转移的早期发现率PDTCs [14,30.]。在多变量分析中,王等人认为最强的单一预测生存和预后的疾病被摄影的体积。FDG-avid肿瘤容积超过125毫升与贫穷的短期生存呈正相关(30.]。

此外,伊藤等人建议患者术后定期检查诊断为PDTCs,不仅预测预后,而且,以便及时的术后护理(31日]。

8。结论

我们审查的限制(以及一个临床的挑战)是缺乏一个公认的、统一的标准描述PDTCs集。2006年都灵的提议,尽管批评为过分严格的一些调查人员,至少提供了一个全面的、同质的诊断标准,为提高我们理解铺平了道路的发病机理和治疗这种疾病。也许增加了特异性免疫组织化学和分子遗传学测试,PDTCs的定义将变得更加标准化,它可以更容易被诊断。这些肿瘤,虽然罕见,但有明显的临床病理的功能;病理学家和临床医生都必须知道如何识别和诊断。临床管理和递归检测这种疾病仍在起步阶段,但在分子遗传学进展继续承诺一个大作用细化的诊断、预后和治疗模式。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢玛丽Knatterud博士为她协助编辑。他们也感谢卡洛斯·坎图,医学博士丽贝卡Millius,医学博士,from the University of Arizona Pathology Department, for their assistance in obtaining and interpreting histologic samples.