文摘
使用测量循环她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)在诊断和管理生殖障碍的儿科患者需要彻底的知识规范值根据年龄和性别。我们提供年龄和性别参考范围Immunotech DSL和二代的化验和转换因素分析。使用此工具,儿科医生可以使用血清抗苗勒氏管激素的浓度,以确定患者的睾丸组织的存在性发展双边缺席睾丸或更严重的疾病(DSD)。此外,抗苗勒氏管激素可以用作标记的过早卵巢机能不全(POI)在特纳综合症患者和女孩与癌症治疗后与烷基化gonadotoxic代理。最后,它的实用性提出了诊断多囊卵巢综合征(PCOS)和卵巢颗粒细胞瘤患者的评估hypogonadotropic性腺机能减退。
1。介绍
她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素),也称为缪氏抑制物质,是至关重要的退化缪氏导管(间叶原基的内部女性生殖器)男性胎儿(1- - - - - -3]。男性性分化是完全依赖于睾丸的正常发展产生大量的睾丸激素和抗苗勒氏管激素。产生的两种激素,睾丸间质细胞和支持细胞,分别代表两个截然不同的男性性别分化途径。睾丸激素是负责沃尔弗氏导管的分化,泌尿生殖窦和外生殖器。相比之下,抗苗勒氏管激素没有任何已知函数在女性胎儿器官形成。
测定血清抗苗勒氏管激素的浓度以各种方式用于临床儿科确定隐睾症患者睾丸组织的存在,疑似无睾,或更严重的疾病的性发展(DSD)。抗苗勒氏管激素也可以用作标记的过早卵巢机能不全(POI)。它已被建议作为一个标记在多囊性卵巢综合征(PCOS) [4),作为一个肿瘤负荷标记在卵巢颗粒细胞瘤5),最后,在hypogonadotropic性腺机能减退(6]。
本文简要概述抗苗勒氏管激素的生理,试图给临床医生当翻译工具从不同的化验结果。目标是简化临床儿科抗苗勒氏管激素的使用。
2。抗苗勒氏管激素的表达和调控
抗苗勒氏管激素是由男性和女性的滋养和颗粒细胞,分别。抗苗勒氏管激素属于TGF -家庭和编码抗苗勒氏管激素基因,其中包含5个外显子(7),位于染色体19 p13.3 [8)(见图1肖像的基因)。激素结合特定的抗苗勒氏管激素II型受体(AMH-RII),这是由一种发现12号染色体上的基因编码p13(见图1肖像的基因)[9]。与serine-threonine受体是一个跨膜蛋白激酶活性,它的细胞膜上存在靶器官(包括缪氏导管的间充质细胞、卵巢颗粒细胞,滋养和睾丸的睾丸间质细胞)(10]。
调节多个基因发挥作用的抗苗勒氏管激素生产从塞尔托利氏细胞。的对不起例如,基因的激活是很重要的SOX9一起,steroidogenic因子1 (SF1)和DAX1直接刺激的表达抗苗勒氏管激素在胎儿睾丸14,15]。
3所示。男性和女性的血清抗苗勒氏管激素参考范围
我们之前报道的血清抗苗勒氏管激素参考范围为男性和女性在整个寿命测量的Immunotech Coulter试验(11,12)(图2)。出生时,男性脐带血有高水平的抗苗勒氏管激素(平均148 pmol / L),而抗苗勒氏管激素检测不到(54%)或非常低(95%置信区间CI: < - 18)在绳从女性婴儿血清。在三个月的年龄,男性和女性的抗苗勒氏管激素水平显著增加,尽管女性的浓度(平均13 pmol / L)保持浓度低得多,在男性婴儿(平均1047 pmol / L)。在儿童时期,抗苗勒氏管激素水平相对稳定在两种性别中,男孩比女孩有大约35倍水平。
直到青春期的开始,因而抗苗勒氏管激素是一个敏感的和特定的塞尔托利氏细胞活动的标志。青春期男性睾酮合成的发病,血清抗苗勒氏管激素水平下降迅速(平均50 pmol / L),明显重叠的水平在健康女性(图2)。
4所示。抗苗勒氏管激素的分泌和功能
4.1。抗苗勒氏管激素的男性
在男性中,支持细胞开始分泌抗苗勒氏管激素在妊娠7周。图3、修改由一系列Jørgensen et al。16),清楚地显示了胎儿睾丸高表达的抗苗勒氏管激素,而且说明了抗苗勒氏管激素的减少表达支持细胞随着年龄的增加和睾酮生产也反映在血清值(12,17- - - - - -19]。成年男性睾丸显示抗苗勒氏管激素的缺乏免疫组织化学染色。在成年男性血清抗苗勒氏管激素的起源尚不清楚,尽管睾丸起源似乎最有可能尽管表达模式如图3。这是由可见抗苗勒氏管激素表达稍未分化的塞尔托利氏细胞偶尔出现在不育男性,常常在肾Sertoli-cell-only20.,21]。
产后的抗苗勒氏管激素激增,如图2浓度增加,很可能由促卵泡激素(FSH) (22- - - - - -24]。发育期的下降很可能引起雄激素发育期的雄激素受体激活后分化塞尔托利氏细胞(6,17,21,25]。通过协同抑制可能也会发生与成熟的生殖细胞,而不是只有通过抗苗勒氏管激素的直接抑制转录(26- - - - - -28]。
4.2。抗苗勒氏管激素的女性
在女性胎儿,抗苗勒氏管激素不存在卵巢组织,直到第36周妊娠(21]。女性抗苗勒氏管激素是由卵巢颗粒细胞的preantral和早期窦的毛囊(29日- - - - - -31日]。抗苗勒氏管激素循环水平的成年女性反映剩余原始卵泡的数量(32]。
在童年和青春期,抗苗勒氏管激素波动很小,每个女孩青春期的过渡期间维护她的相对水平(33,34]。稳定的抗苗勒氏管激素水平在广泛的儿童很可能失去原始卵泡平衡一方面通过增加招聘的原始卵泡在儿童时期(提供AMH-producing毛囊),另一方面通过FSH-induced卵泡生长发育期出现的时候(毛囊超出抗苗勒氏管激素生产阶段)35]。
在雌性老鼠,抗苗勒氏管激素抑制原始卵泡招聘和增长,可能扮演重要的角色在卵泡池的维护(36]。抗苗勒氏管激素此外扮演了一个角色在卵巢类固醇生成的规定通过抑制芳香化酶活性(37)和减少intrafollicular雌二醇浓度(38,39]。
5。抗苗勒氏管激素化验
目前,存在三种不同的抗苗勒氏管激素化验:诊断系统实验室(DSL诊断系统实验室、韦伯斯特,TX,美国),Immunotech(物联网由贝克曼库尔特公司、沥青、钙、美国),和新的抗苗勒氏管激素第二代试验(创二世由贝克曼库尔特公司,沥青,CA,美国)。创II试验结合抗体从物联网(DSL和校准标准40,41]。直到创II化验无所不在地实施,需要assay-specific参考范围为临床医师使用。抗苗勒氏管激素化验之间的比较研究很少有被执行,但创二水平似乎关联与DSL和物联网,尽管新分析产生更高的价值(41- - - - - -45]。
以前,我们报道的年龄和性别的参考范围(13];这一数字已被修改,使其assay-specific,见图2。重要的是要注意,我们没有进行比较研究相同的测试样本在三个不同的化验。这个数字仅仅是基于当前文学翻译之间的化验。
在图2已与物联网运行,样本化验(Immunotech,马赛,法国)11,12]。我们使用DSL和物联网之间的转换因子为2.0,曾被提出并被广泛接受的(11,46,47]。物联网所使用的单位和DSL pmol / L和ug / L,分别;因此有必要占抗苗勒氏管激素的分子量(140 kDa = 140克/摩尔= 7.14 pmol / ug)。考虑
的设在第二代创建了基于转换因子为0.74达成的李et al。42),据我们所知,是迄今为止唯一的研究,物联网和创II上运行相同的样本化验。考虑
的线性关系在更高的值是质疑42]。抗苗勒氏管激素的临床价值测量在儿童时期,然而,似乎尽管高端价值的不确定性,保存的价值主要在于区分低女性和男性的价值观在不同临床场景。
6。抗苗勒氏管激素及其在儿科患者临床使用
抗苗勒氏管激素有广泛临床儿科的潜能。图2提供了一个临床工具可以解释一个特定的抗苗勒氏管激素值在一个时代,性,和assay-specific方式。
在下一节中,我们描述临床条件检测与检测不到抗苗勒氏管激素测量对诊断很重要。
6.1。测定睾丸组织的存在
当一个孩子出生时生殖器或双边模糊没有睾丸(如情况),测定睾丸组织的存在与否是至关重要的治疗和管理选项。男性血清抗苗勒氏管激素浓度在正常参考值范围高度表明睾丸组织(48- - - - - -50]。模棱两可的生殖器或隐睾症患者,抗苗勒氏管激素浓度水平低或者检测不出来相反表明移行睾丸组织,无睾(见案例)[49- - - - - -53)或卵巢组织(48]。抗苗勒氏管激素从而可以用来区分无睾和隐睾症的病人没有明显的睾丸。
模棱两可的生殖器,患者抗苗勒氏管激素值在正常男性参考值范围显示完整的塞尔托利氏细胞的功能。在接受手术的患者的情况,例如,一个女孩两性腺,抗苗勒氏管激素可以用作标记睾丸组织手术之前和之后的54]。
人体绒毛膜促性腺激素(hCG)的相关性测试隐睾症患者。hCG测试可能不需要在确定没有睾丸组织;一个简单的抗苗勒氏管激素测量一直建议有预测价值高于人类绒毛膜促性腺刺激睾酮水平(hCG刺激可能无法增加血清睾酮在某些患者腹部睾丸(48]),这取决于是否hCG给出一次或重复和病人的年龄48,50,52]。
对于患者抗苗勒氏管激素的检测水平和双边隐睾症,一个标准的测试,然而,驴睾丸间质细胞功能和排除执行持久的罕见诊断米勒管综合征(48,55]。缺乏刺激睾酮增加结论的诊断无睾(见案例),而增加浓度显示睾丸组织的存在,并且持续米勒管综合征(pmd)应考虑(见下文和例2和3)48]。
抗苗勒氏管激素而且被认为是一个标记用于管理一个孤立microphallus或尿道下裂患者排除睾丸发育不全的可能性。几个病人,然而,低于正常的值表明睾丸发育不全的根本原因(50,53,56]。
因此,测量血清抗苗勒氏管激素主要是患者的临床价值在处理模糊的生殖器或双边隐睾症。
6.2。持续的米勒管综合征
抗苗勒氏管激素分泌异常或动作导致缪氏导管的持久性,即子宫、输卵管、阴道的上部。这可能源于一个突变基因编码抗苗勒氏管激素或抗苗勒氏管激素II型受体(AMH-RII),称为pmd,也可以是一个睾丸发育不全的迹象。在后一种情况下,表型也将受到雄性激素分泌失调导致外部性歧义。
pmd患者被称为AMH-negative或艾滋病患者(有或没有可检测血清抗苗勒氏管激素的浓度,分别地。),使潜在的遗传缺陷的线索(57]。AMH-negative pmd的象征抗苗勒氏管激素基因突变(如例2中,基因突变见图1),而AMH-positive pmd导致突变的怀疑AMH-RII基因突变基因(如例3日见图1)。然而,在特殊情况下,AMH-positive pmd可能是由于突变抗苗勒氏管激素影响抗苗勒氏管激素的生物活性基因,而不是分泌(58]。
一群相当大的pmd患者(约13 - 15%据Josso et al。57,59])仍没有基因诊断,也就是说,都没有发现突变抗苗勒氏管激素也没有AMH-RII基因。
pmd患者表型分为两组独立于底层的遗传缺陷:双边隐睾症患者出生和患者出生一个睾丸,但需在患侧输卵管拖到创建疝和腹股沟管侧腹部睾丸(57,60]。
6.3。Virilized雌性
抗苗勒氏管激素浓度也表明男性化的女孩是否源于睾丸组织或颗粒细胞瘤(男性抗苗勒氏管激素浓度参考值范围)或从肾上腺雄激素,也就是说,对于先天性肾上腺增生(抗苗勒氏管激素浓度雌性参考值范围)。值在正常女性参考范围不排除异常的存在性腺的组织,但排除睾丸组织的存在检测不到温和virilized女性(55,61年]。
在下一节中,我们将描述临床条件相对抗苗勒氏管激素的浓度是非常重要的。
6.4。低血清抗苗勒氏管激素的浓度
过早卵巢机能不全。在儿科,特纳综合症患者经历加速卵泡和癌症患者接受烷基化gonadotoxic治疗过早卵巢机能不全的代表大多数情况下(POI)。抗苗勒氏管激素水平低或者检测不出来的似乎是一个优秀的标志POI在这些病人62年- - - - - -64年]。
6.5。正常血清抗苗勒氏管激素的浓度
6.5.1。Hypogonadotropic性腺机能减退
Hypogonadotropic性腺机能减退(HH)包括一系列疾病的特点是低或缺乏内源性促性腺激素,因此,性激素水平低或者检测不出来在儿童和成人患者。
在青年期和青春期的男性HH,抗苗勒氏管激素水平可能低于正常的男性相比参考值范围(65年),而postpubertal水平可能高与正常男性相比水平(66年]。这些现象可以解释为缺乏FSH刺激青春期前的和缺乏intratesticular抗苗勒氏管激素的分泌差别testosterone-mediated对这些基因在青春期后,分别为(6,22,23,67年]。然而,发育期和postpubertal水平可能在患者更严重的HH也很低。这可能是失踪的FSH刺激的结果,随后小池的塞尔托利氏细胞造成抗苗勒氏管激素分泌不足(68年]。
抗苗勒氏管激素已被建议作为一个工具在区分HH和宪法发育期延迟但尚未证实临床价值65年),一些认为抑制素B似乎是更好的标记的两个68年]。
女性,抗苗勒氏管激素低在参考范围内由于部分gonadotropin-dependent抗苗勒氏管激素调节(69年]。传统内分泌评价(促性腺激素,抑制素B和雌二醇)仍然是这种情况作为首选的诊断工具,但抗苗勒氏管激素似乎是一个有前途的标志特发性HH患者卵巢反应诱导月经周期(70年]。这是很重要的在生育诊所,但不是在儿科环境一样重要。
因此,特别在儿科临床使用的抗苗勒氏管激素还没有怀疑HH时病人的性。
6.5.2。Klinefelter综合征(47岁,XXY)
Klinefelter综合征(KS)的特点是小睾丸,高大的身材,和成人hypergonadotropic性腺机能减退。男孩与KS直到青春期正常的抗苗勒氏管激素浓度(71年- - - - - -75年]。预期后青春期的下降,抗苗勒氏管激素值降至低于正常的浓度(71年,72年,74年,76年]。这可能是解释为渐进破坏患者的睾丸47岁,XXY [71年]。抗苗勒氏管激素从而似乎是一个优秀的标志在这些患者睾丸功能。
6.6。高血清抗苗勒氏管激素的浓度
6.6.1。颗粒细胞瘤
颗粒细胞瘤性脊髓肿瘤,占卵巢肿瘤的2 - 5% (77年- - - - - -80年]。只有几个百分点,但是看到青春期前的(81年]。在青春期前的女孩,颗粒细胞瘤可能出现性早熟(82年,83年]。1992年,抗苗勒氏管激素是首次发现颗粒肿瘤标记(84年]。血清抗苗勒氏管激素已被证明是一个相当可靠的和特定的标志颗粒细胞肿瘤和他们的活动83年,85年- - - - - -90年]。在晚期,大型肿瘤可能逐渐失去它的抗苗勒氏管激素表达、呈现抗苗勒氏管激素作为一个不太可靠的标记在这些更高级的情况下(5,82年]。一项研究发现,肿瘤大小直接抗苗勒氏管激素表达呈负相关(91年]。
在临床儿科设置,青春期前的女孩展示与男性抗苗勒氏管激素浓度应彻底检查睾丸的存在(即。完整的类型,雄激素不敏感综合征)或卵巢病理(即。颗粒细胞瘤)。但是,颗粒细胞肿瘤不能被排除在一个女孩出现在参考范围内抗苗勒氏管激素值。
抗苗勒氏管激素和抑制素,而且被提议作为手术后的残留和复发的肿瘤标记(85年]。
6.6.2。PCOS
多囊卵巢综合征(PCOS)导致女性患上无排卵性不孕症和雄激素过多症以及绝经前妇女的抗苗勒氏管激素升高(4,92年- - - - - -94年]。然而,抗苗勒氏管激素并没有被证明是一个敏感的和特定的诊断标记的PCOS和多囊卵巢形态(95年]。明确的分界线不存在在青春期96年,97年),和几个阈值已经提出在成人患者不同程度的敏感性和特异性4,95年,98年,99年]。
最初月经初潮后,阻止排卵的月经不规则流血是普遍的,往往也是解决没有诊断或治疗(One hundred.- - - - - -102年]。如果一个青少年女孩提出了长期的月经过少,升高血清抗苗勒氏管激素值可能表明潜在PCOS [92年,103年,104年]。抗苗勒氏管激素只有轻微影响月经周期和降低口服避孕药(46,105年,106年),使之成为一个有用的基础病理的标志,即PCOS,这些患者的抗苗勒氏管激素浓度高时发现。
总之,抗苗勒氏管激素是一种非常有效的血清标志物的性腺的分化和功能在儿童生殖障碍。本文试图简化之间的相关性三个抗苗勒氏管激素化验和检查的有效性在诊断和管理各种儿科疾病的患者生殖内分泌学。
7所示。情况下
7.1。案例1:男孩天生无睾
这个男孩出生与一个发育不全的阴囊,没有明显的睾丸在阴囊或腹股沟管,和一个极端micropenis。腹腔镜检查时,4年了,和正常的瓦萨号deferentia被发现与正常睾丸血管。然而,没有睾丸位于腹腔。促性测试6岁时显示睾酮水平低于0.23 nmol / L。这个结论的诊断无睾,而且支持察觉抗苗勒氏管激素浓度。抑制素B是无法觉察的。LH是不可估量的,FSH是在1.37和1.63之间青春期诱导前U / L。睾酮补充治疗开始10.5岁的青春期诱导。
7.2。案例2:AMH-Negative pmd患者
这病人出生在术语左伸缩自如的睾丸和阴囊睾丸。在一个月的年龄,右侧腹股沟疝出现了。核型是一个正常的男性,46,XY。抑制素B的浓度是正常的(402 pg / mL)和血清FSH值,LH,睾丸激素都在正常参考范围的年龄。疝切开术岁三个月显示输卵管连接双边ovary-looking机关。组织学显示正常的睾丸组织和睾丸固定术。随后,进行了腹腔镜检查和子宫被发现和删除包括双边输卵管。血清抗苗勒氏管激素是发现不了的,因此,抗苗勒氏管激素基因测序。如图1这导致的结果两个杂合的错义突变的外显子1和2抗苗勒氏管激素分别,一个替换的非极性的非极性丙氨酸脯氨酸(p.Ala120Pro)外显子1和一个替换极地极地酪氨酸的半胱氨酸(p.Tyr167Cys)外显子2。
一年半后这个男孩的出生,一个弟弟出生与一个相似的表型和相同的抗苗勒氏管激素突变了。
7.3。案例3:AMH-Positive pmd患者
这病人出生在术语与nonpalpable双边隐睾症。核型是一个正常的男性,46,XY。促性测试4.5年导致上涨时血清睾酮从< 0.23到2.65(第三天)和1.86 nmol / L(第四天),分别。血清抑制素B被察觉,FSH和LH浓度水平是正常的。腹腔镜检查时两年发现腹内睾丸的存在,一个子宫,和双边输卵管;睾丸固定术和子宫切除,因此,执行。血清抗苗勒氏管激素5的5样品中检测到不同的从17到75年pmol / L。因此,AMH-RII基因测序。如图1,一个纯合子的错义突变AMH-RII证实,一个替换的极地极地的天冬氨酸酪氨酸(p.Asp490Tyr)外显子9。
这个男孩出生后三年,弟弟出生与一个相似的表型和相同的AMH-RII变异了。
确认
这项工作是研究委员会的研究经费支持的Rigshospitalet(玛丽Lindhardt约翰森),诺和诺德基金会(安德斯•尤尔的说法),首都地区和研究委员会(Ewa Rajpert-DeMeyts)。