文摘
1“nonclassic”角色,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25 (OH)2D3最近被广泛认可。在1型糖尿病(近年来),它具有免疫调节作用的维生素D受体(VDR)在胰腺癌和免疫细胞。特定的VDR等位基因变异与近年来在许多国家。此外,维生素D缺乏在近年来盛行,近年来的发病率的季节和纬度的变化可以部分解释在维生素D水平相关的可变性。事实上,回顾性研究孕期维生素D补充剂的或婴儿期显示近年来的发病率较低。我们将审查维生素D的保护作用的不同的机制对胰岛炎和当前可用的数据缺乏维生素D的作用控制,近年来的进展和并发症。
1。介绍
1型糖尿病(T1DM)是一种自身免疫性疾病发生在胰腺胰岛(1]。它占90%的糖尿病在儿童和青少年2]。全球范围内的发病率存在着很大的差别,在芬兰和撒丁岛(最高3),可能与遗传、饮食和环境因素,可能会妨碍其发病机理(4]。全球每年的发病率一直在增加,可能与更高的社会经济地位和城市化程度(5]。最近,有吸引力的证据“nonclassic”作用的维生素D在许多自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、硬皮病、牛皮癣、多发性硬化症和T1DM [6,7]。事实上,除了其骨骼的影响和控制钙止血,25-DihydroxyvitaminD3 (1,25 (OH)2D3显示强大的抗增殖和免疫调节特性8]。
在这篇文章中,我们将回顾可用的数据之间的关系维生素D和T1DM试图阐明维生素D在胰腺胰岛炎的免疫调节机制,季节和纬度效应,保护作用的补充T1DM发病率、并发症和进展。
2。免疫调节作用的维生素D
1,25 (OH)2D3预防T1DM具有免疫调节作用,通过维生素D受体(VDR)表达的抗原呈递细胞,激活T细胞(9)和胰岛β肽(10];这已经证明了许多试验完成nonobese糖尿病小鼠(点头)——人类IDDM的小鼠模型,自发发展糖尿病(DM)—使用1,25 (OH)2D3或其类似物(1,25 (OH)2D3MC1288 (20-epi-1 25 (OH)2D3),或者KH1060 (1,25 (OH)2-trishomovitamin 20-epi-22-oxa-24, 26日,27日,D) (9]。相反,1,25 (OH)2D3缺乏老鼠患糖尿病的风险更高,更积极的课程时缺乏存在在生命早期(11,12]。1,25 (OH)2D3,早期管理,防止或减少胰腺胰岛炎的严重程度通过双重作用,对胰腺β细胞和免疫细胞(13]。此外,管理1,25 (OH)2D3结合环孢霉素A,发病后自身免疫攻击,被称为前驱糖尿病的状态,可以预防临床糖尿病(14]。
在胰岛细胞的水平,1,25 (OH)2D3减少体内和体外促炎趋化因子和细胞因子表达(如白细胞介素6),这是涉及T1DM的发病机制β肽减少chemoattractive和容易发炎;这导致T细胞降低招聘和渗透,增加监管细胞,逮捕的自身免疫过程15- - - - - -17]。此外,1,25 (OH)2D3减少MHC类我表达导致减少胰岛的脆弱性β肽细胞毒性T淋巴细胞(18]。
在免疫系统,1,25 (OH)2D3抑制树突状细胞的分化和成熟,促进他们的细胞凋亡19),防止他们转换为抗原呈递细胞的第一步启动免疫反应(20.]。也已经证明,1,25 (OH)2D3恢复抑制细胞,减少production-responsible Th1细胞因子β细胞死亡的变化向Th2免疫反应通路,导致良性胰岛炎(21- - - - - -24]。添加1,25 (OH)2D3抑制il - 6, Th17细胞的直接刺激器(19),涉及许多自身免疫性疾病,包括近年来(20.]。另一方面,1,25 (OH)2D3细胞因子诱导的胰腺产生凋亡的影响β肽细胞凋亡。诱导和维持高水平的表达A20基因蛋白,从而导致减少一氧化氮(NO)水平。事实上,没有直接诱导β细胞功能障碍和死亡,而且,间接地通过感应Fas表达(25];Fas跨膜细胞表面受体和肿瘤坏死因子(TNF)的受体家族。它是由炎症细胞因子分泌刺激islet-infiltrating单核细胞。它呈现β肽在T1DM容易Fas-Ligand-induced凋亡由tissue-infiltrating Fas-Ligand-positive T淋巴细胞(26]。减少没有水平导致的监管所有上述机制,允许cytoprotective对胰岛细胞的影响。此外,1,25 (OH)2D3被发现能够抵消人类胰岛细胞的细胞因子诱导的Fas表达,信使rna和蛋白质含量,调节死亡的级联信号和防止细胞凋亡(27)(图1)。
3所示。维生素D多态性
维生素D及其类似物对他们的行为通过核VDR负责电转换的作用活性形式的维生素D, 1,25 (OH)2D3(28]。VDR基因位于染色体上12 q12-q14在人类29日]。在VDR基因多态性可能与基因表达或基因功能改变有关(29日],许多报道透露他们的协会与许多生理和病理表型,尽管不一致(30.]。五个单核苷酸多态性(SNP)外显子2 (霍英东我),内含8 (Bsm我,Tru9我,美国心理学协会我),外显子9 (Taq我)一直在历史上定义VDR基因的相关限制性内切酶(31日]。协会VDR等位变异的研究,近年来在许多国家,包括不同人群(南部[32]和北部[33]印度、伊朗(34)、西班牙(35),罗马尼亚(36,37)、土耳其(38,39],匈牙利[40)、葡萄牙(41),英国、美国、挪威(42),日本(42,43)、芬兰(42,44)、波兰(45)、克罗地亚(46,47)、巴西(48],乌拉圭[49),德国(50- - - - - -52)、希腊(53),孟加拉国(54),台湾(55)、智利(56),意大利(57])产生了相互矛盾的结果;有些显示重大协会而未能达到统计学意义,如表所示1。这些不同的结果可能与不同的种族背景的人口研究,与其他遗传或环境因素的交互参与T1DM的发病机制(34),可能紫外线辐射的差异(58]。事实上,VDR多态性,潜在的例外霍英东我等位基因变异具有微分对免疫系统的影响(59),可能没有任何功能效果,所以,论述本身可能不是影响轨迹的疾病而是一个标记位点与真正的疾病位点连锁不平衡,和连锁不平衡的矛盾的结果可能反映变量强度在不同人群41]。
迄今为止最大的荟萃分析调查VDR基因多态性之间的关系和T1DM发现风险Bsm我多态性与T1DM的风险显著增加有关,而霍英东我,美国心理学协会我和Taq我多态性与整体不出现重大协会T1DM的风险。的Bsm我变体B等位基因(BB或BB)航空公司可能有一个30%的风险增加T1DM相比,结合体BB航空公司(60]。
4所示。患病率较低的维生素D水平在I型糖尿病
维生素D和T1DM之间的关系和可能的维生素D缺乏可能发挥作用在其发病机理,许多观察性研究已经评估了人体内25 -羟维生素D (25-OH D)水平T1DM病人(表2),发现了一个重要的高患病率25-OH D缺乏T1DM患者相比,控制。在瑞士,在横断面的一项研究中,60 - 84%的T1DM 25-OH D不足(61年]。在卡塔尔,T1DM在病例对照研究中,90.6%的儿童和85.3%的非糖尿病的儿童缺乏维生素D (62年]。同样,在印度北部在病例对照研究中,T1DM的58%,只有32%的控制缺乏25-OH D [63年]。在美国东北部,在横断面的一项研究中,人们已经发现,近年来患者的15% 25-OH D缺乏和不足61%的人,发现随着年龄成负相关(64年]。所有这些研究表明显著降低意味着25-OH T1DM D水平与控制(62年,63年,65年- - - - - -68年]。此外,糖尿病发病率研究在瑞典(侮辱),25-OH D水平较低的糖尿病患者控制相比,不仅在糖尿病的发病,而且在八年跟踪(69年]。
然而,只有一项研究中,在佛罗里达州,一个太阳能丰富地区在美国,没有发现差异25-OH D水平在糖尿病患者(最近诊断或超过5个月)相比,其一级亲属和控制(70年]。
试点研究,比较T1DM 25-OH D水平和2型糖尿病(T2DM)病人体内显示不足2型糖尿病的患病率更高T1DM相比,和更严重的不足,独立于年龄、性别、体重指数、胰岛素治疗(平均调整25-OH D水平在2型糖尿病和18.1±1.4 ng / mL T1DM 22.9±1.6 ng / mL) (71年]。
5。纬度对维生素D水平和T1DM发病率的影响
皮肤合成维生素D的主要来源是循环25-OH D及其代谢物(72年]。阳光照射强烈相关纬度,预测25-OH D水平。许多观察研究显示增加T1DM患病率在北半球日照较少6]。
在澳大利亚,一个生态分析的几种疾病显示出积极的协会T1DM患病率越来越南纬的住所和减少区域年度环境紫外线辐射(紫外线辐射),带有明显的患病率增加三倍,从最北端地区最南端的地区(73年]。也发现了类似的结果增加纬度(在瑞典74年)和中国(75年]。在挪威,一个全国性的前瞻性研究显示高T1DM县南部和北部的最低县(76年]。
EURODIAB协作,一个大型多中心病例对照研究包括7中心,奥地利,布加勒斯特,保加利亚,拉脱维亚,立陶宛,卢森堡,北爱尔兰代表大多数欧洲国家和以色列在一份报告中基于16注册期间1989 - 1994年362例44中心和覆盖人口约2800万名儿童,发现高发病率和北西欧北部和中部低,南部,和东欧的撒丁岛除了提出更高的利率比周边国家(77年),反向患病率,是更高的南部地区(78年]。在世界范围内的一项研究中评估的模式的糖尿病发病率51个不同的国家,根据纬度和太阳紫外线辐射,高纬度地区的发病率更高和更低的紫外辐照度,调整的云层,反向与发病率(79年]。
注意,解释国际关系是特别困难的,因为有许多财富和遗传变异等混杂因素。在国家分析提供了更精确的信息(80年]。
6。季节性变化T1DM的发病率
可变性在阳光照射在怀孕期间或早期发展阶段在婴儿期一直还建议作为一个重要的环境因素影响T1DM发作,可能25-OH D水平的变化有关,与最高出生日期的糖尿病患者在春夏装几个月的相反的模式疾病发病峰值在秋季和冬季80年]。一致的结果被发现在乌克兰(西欧最高的可变性)[81年)、瑞典(82年)、希腊(83年)、爱尔兰(仅重要的男孩)(84年),斯洛文尼亚(85年),德国(86年)、荷兰(87年),英国(88年),新西兰(89年),和撒丁岛90年]。然而,在欧洲多中心队列研究没有发现季节性变化(91年]。同样,无显著差异在糖尿病患者和控制参数研究发现在丹麦92年]。在黎巴嫩近年来人口,El巴巴等人显示,血糖控制,但未能建立季节性变化显著季节性变化之间的相关性25-OH D水平和糖化血红蛋白(93年,94年]。事实上,种族可能是一个混杂因素(95年]。此外,这些研究显示数据25-OH D的水平,考虑到他们的回顾。同时,鉴于病毒infections-proven参与T1DM-may的发病机制也季节性变化,证据的维生素D参与T1DM的季节性变化需要更精确的数据。
7所示。维生素D补充和发展T1DM的风险
许多研究孕期维生素D补充剂的影响,评估阶段,或成年早期,在以后的生活中患T1DM的风险(表3)。
EURODIAB关注T1DM的早期暴露和风险。婴儿期的维生素D摄入量评估了问卷调查或访谈(回忆)。结果表明,补充维生素D(考虑到预防佝偻病)有保护作用,即使调整各种混杂因素(96年]。
海波伦et al .,在他完成出生队列研究发现,每天200国际单位的维生素D的补充(如鱼肝油),给孩子,是降低发病率的随访期内T1DM 31年(97年]。
在挪威试点研究,来自等人证明维生素D补充剂的保护效应,只有当鱼肝油为孕妇和当在其他形式的补充或给孩子时,表明保护作用在子宫内(98年]。然而,在较大的病例对照研究中,他发现了一个保护作用的鱼肝油时仅在生命的第一年,当每周≥5次。没有保护作用检测维生素D是否怀孕期间,矛盾的结果与先前已经被证明为原因不明(同一组99年]。
同样,在小雏菊(年轻的自身免疫糖尿病研究)研究在科罗拉多州,招募了出生时,遵循儿童患T1DM,由HLA-DR基因型或T1DM的家族史,有保护作用的维生素D采取只通过食物而不是补充(One hundred.]。最近,Tenconi等人证明维生素D在哺乳期的保护作用[101年]。
瑞典东南部的abi(婴儿)是一个大型的研究,前瞻性,以人群为基础的队列研究在瑞典发现维生素D补充,每天摄入下降10微克,显著降低发病率的谷氨酸脱羧酶自身抗体在1年或IA-2A后代,但不是在2.5年(102年]。
此外,糖尿病的预测和预防研究(DIPP),这是一个以人群为基础的出生队列的婴儿T1DM的遗传风险,没有显示出显著的保护作用的维生素D是否与食物或补充(103年]。
一个荟萃分析的观察性研究的结果表明,T1DM的风险降低29%在童年时那些补充维生素D比那些没有(104年]。有一些证据的补充剂量反应effect-higher为了保护导致更好的时机补充预测有利的反应时7至12个月,关键时期免疫成为主管(105年]。
请注意,所有这些研究有几个局限性包括回忆偏倚,缺乏25-OH D水平的情况下,和缺乏定量评估的维生素D摄入量;维生素D的剂量并不总是提到。随机对照试验与长期的跟踪需要建立因果关系和建议的最佳配方,剂量,时间,和段补充维生素D,允许适当的防护T1DM [104年]。
8。可能的解释缺乏维生素D的糖尿病
一个合理的机制缺乏维生素D的糖尿病患者降低结合蛋白;这是最初在糖尿病大鼠(106年]。后来,在人类中,人们已经发现,维生素D的尿损失结合蛋白(VDBP)是二次函数或减少可用性megalin或低密度lipoprotein-related蛋白2 (LRP2),与蛋白尿有关。事实上,Megalin是许多受体配体,包括白蛋白,vitamin-binding蛋白质、脂蛋白、激素、酶和药物负责他们在近端小管重吸收。它促进了一代的1,25 (OH)2D3再吸收后通过megalin VDBP-25OHD复杂的内吞作用的受体(107年]。此外,维生素D在发育期T1DM病人的一项研究显示改变管理机制相对减少1,25 (OH)2D3血浆浓度和增加24日25-dihydroxyvitamin D水平与健康同行相比,糖尿病患者(68年]。注意,25-OH D水平在演示可以错误地降低糖尿病酮酸症酸中毒和提高其分辨率没有任何补充(108年]。
9。维生素D缺乏和糖尿病并发症的风险
维生素D缺乏与增加糖尿病患者的炎性标志物包括CRP、单核细胞toll样受体(TLR) 2, TLR4、核因子-κB (NFκB)表达式;这可能预测增加微血管并发症。然而,没有发现统计上的显著差异在25-OH D水平在糖尿病微血管并发症比那些没有(109年]。另一方面,另一项研究表明,持续的微蛋白尿有关相比,T1DM 25-OH D水平较低的控制(110年]。心血管疾病增加25-OH D水平较低的人群(111年),但这些结果没有专门研究糖尿病患者。
25-OH D缺乏已普遍在T1DM患者最初的表现分析,成为一个影响因素。不过,鉴于水平提高后自发纠正酸中毒,25-OH D缺乏的直接贡献的急性演讲分析仍然是有争议的108年]。
10。维生素D补充影响发展和控制糖尿病
由于缺乏维生素D会增加糖尿病的风险发展和补充显示保护作用,许多研究观察维生素D的保护作用对糖尿病进展和控制。一个随机对照研究旨在评估影响骨化三醇(给出0.25微克每隔一天)和烟酰胺相比,糖尿病诊断的4周内,保存β细胞功能;它不显示改善c -肽和糖化血红蛋白水平但calcitriol-treated组显著降低胰岛素剂量(112年]。即使骨化三醇的剂量是每天增加到0.25微克,后2年的跟踪,没有保护作用的补充对c -肽水平(113年]。相反,在拉达的病人,当骨化三醇(0.5微克日报)被添加到胰岛素,它显示稳定或改善75 - g葡萄糖负荷后禁食和2 h c -肽水平在1年,特别是在那些糖尿病持续时间不到1年(114年]。同样,在沙特阿拉伯的一项研究中,维生素D3补充T1DM患者缺乏显示改善血糖控制(大大降低糖化血红蛋白)当达到25哦D水平> 75 nmol / L在12周115年]。
11。儿童的维生素D补充剂的指导方针
美国儿科学会和加拿大儿科协会推荐的每天400国际单位的维生素D的补充,从生命的最初几天(116年]。医学研究所(IOM)建议的足够的摄入量和RDA 1岁以下儿童400 IU / d和1年到70年的所有个人应该600 IU / d (117年]。似乎谨慎地确保所有婴儿在美国和其他地区类似阳光照射得到足够的维生素D,尤其在冬季(118年]。这些推荐剂量是否足以让extraskeletal维生素D的好处仍然是未知的。
直到现在,没有具体建议关于维生素D补充患者T1DM或自身免疫性糖尿病的风险119年),但摄入量之间每天5毫克每日25微克,上层耐受摄入量水平,可能是可取的(118年]。
12。结论
1,25 (OH)2D3免疫调节效应显示胰腺胰岛炎的保护在动物研究13- - - - - -18,21,22,120年,121年]。在人类,回顾性分析和观察性研究证明高患病率的25-OH D缺乏症患者T1DM [61年- - - - - -68年),建议T1DM的分摊在发病机制中的作用,特别对某些等位变异的VDR [32- - - - - -57]。相反,在怀孕期间补充维生素D和幼儿自身免疫性糖尿病的风险降低96年- - - - - -104年),也许,即使在糖尿病的发病之后,它可以改善血糖控制(114年,115年]。尽管所有这些数据,使用的最佳剂量和目标人群,以减少T1DM的发病率还没有被定义。遵守国际移民组织和美国儿科学会建议维生素D,建立至少提高了25哦D水平。