文摘
临床证据显示,在男性肥胖是经常与性腺机能减退,反之亦然;另外,低睾酮水平被认为是代谢综合征的“标志”。这些观察表明,有一个严格的解剖和功能不同的细胞类型之间的联系,如白色脂肪细胞和睾丸间质细胞,合成睾丸激素。脂肪组织是能够控制的几个功能通过其产品在血液中分泌的睾丸。另一方面,循环水平的睾酮和雌二醇深深影响脂肪细胞的增殖、分化、和脂肪质量分布,据此控制关键代谢功能,如食物摄入量、胰岛素敏感性、血管反应性,和免疫力。本文强调了现有临床和实验证据表明雄激素和脂肪组织和展示了后果发生脂肪质量分布和eugonadism丢失之间的平衡。
1。介绍
脂肪组织,除了作为一个存储为甘油三酯,可以被认为是一个活跃的、非典型的内分泌器官(1),由于其能力合成和分泌到血液中几种激素。总的来说,只有百分之三十的脂肪组织是由成熟的脂肪细胞,鉴于存在多种细胞类型的比赛。事实上,其余的组织是由多功能干细胞,神经组织,小血管,成纤维细胞,preadipocytes分化的不同阶段(2]。重要的是,脂肪组织有助于调节能量平衡等几个函数,食物摄取和食欲,免疫力,胰岛素敏感性、血压和繁殖3发病),释放,本地和系统性的生物效应。功能失调的发病的分泌和自由脂肪酸有助于炎症的发展状态和发展的因果作用肥胖的胰岛素抵抗状态(4]。
两种类型的脂肪组织存在于哺乳动物:白色脂肪组织(窟)和褐色脂肪组织(蝙蝠)。窟甘油三酯储存能量。缺乏能源,如禁食、脂类分解窟导致释放脂肪酸进入等离子体提供燃料发电。确实脂酶中含有脂肪细胞甘油三酯转变成脂肪酸和甘油通过血液运输到肌肉,肝脏,和蝙蝠,脂肪酸氧化5]。相比之下,蝙蝠发挥生理功能适应性产热存储多腔的脂肪细胞中甘油三酯作为能源储备容易加热生产和恢复寒冷暴露或饮食引起的能量消耗6]。
也通过身体和脂肪组织分布不均匀是由两个主要的隔间是不同的分布和代谢:皮下和内脏仓库7]。腹腔或内脏脂肪导致心血管和代谢并发症的风险增加,而皮下脂肪产生一些仍未定义的保护措施(8]。内脏和皮下脂肪组织表达不同的发病。一个重要的角色在心血管疾病的发病机制是由内脏脂肪,因为它表达了许多物质强烈参与心血管疾病,如瘦素、肿瘤坏死因子αil - 6, PAI-1,直接通过门静脉进入肝脏,与一个强大的对炎症过程的影响(9]。
比内脏脂肪和皮下脂肪新陈代谢不活跃产生主要保护性的物质,如瘦素和脂联素(10糖皮质激素)和不太敏感,因为它有低水平的糖皮质激素受体(11- - - - - -13),因此它可以产生一种保护作用代谢体内平衡,因此抵消功能失调在内脏脂肪组织和异位隔间14]。
本文的目的是审查最近的临床和实验证据表明雄激素和脂肪组织,并讨论了互惠的相互影响肥胖和性腺机能减退。
2。瘦素和睾丸功能
瘦素的发现在1994年开了一个令人兴奋的领域的研究,侧重于脂肪细胞的内分泌功能,赋予脂肪组织内分泌器官的归因。瘦素是一种多效性的cytokine-like激素,参与能量稳态的调节,神经内分泌功能,免疫力,脂质和葡萄糖稳态,脂肪酸氧化15,16]。重要的是,在正常条件下,循环水平的瘦素与肥胖倾向呈正相关(17]。另一方面,leptin-deficient老鼠携带一个homozigous扰乱瘦素基因突变(ob / ob贪食的老鼠),显示较低的能量消耗在休息,不太活跃,然后表现出严重的肥胖(18)由于缺乏瘦素信号到大脑。当然在这样的条件下,瘦素水平几乎没有,不与脂肪量。此外,ob / ob老鼠是无菌和异常精子发生,因为一个不足垂体驱动的低循环性腺类固醇(19,20.]。瘦素治疗规范化体重和恢复生育能力ob / ob男性(20.]。有趣的是,它已经表明,肥胖本身不是瘦素缺乏不孕的原因,因为热量限制不恢复生育能力吗ob / ob鼠标。这表明瘦素直接相关的修改的繁殖能力21]。符合这些研究,在人类中,瘦素缺乏内生与性腺机能减退和缺乏青春期发育22,23]。此外,突变db基因编码瘦素受体(Ob-R)导致截断瘦素受体的合成缺乏胞内域(24]。的db / db老鼠有一个蚀变生殖功能类似ob / ob鼠标,但是鉴于缺陷在受体水平,瘦素治疗无法恢复生育能力或修改这些动物的食欲(25]。Hoggard等人首次发现的原位精索杂交,Ob-R的表达在细胞和睾丸间质细胞(26]。它已经表明瘦素由被动进入睾丸,不饱和的过程(27]。大量的证据表明,瘦素调节旁分泌网络(28,29日)控制gonadotropin-stimulated睾丸类固醇生成(30.]。免疫组织化学研究表明,小鼠睾丸生殖细胞表达功能Ob-R信号转导的能力(31日]。这些数据表明,瘦素可以调节生殖细胞的增殖和分化,然后可能会在当地参与不孕症的发病机理中观察到leptin-deficient老鼠(31日]。在最近的一项研究中,一群proapoptotic-related基因,可能发挥重要作用的调节生殖细胞凋亡的增加,精子生产,已被确认leptin-deficient小鼠睾丸内(32]。这项研究表明瘦素信号在测试的基本作用是控制精子发生。
另一方面,过度的瘦素对睾丸间质细胞功能产生负面影响(28]。事实上,治疗的大鼠睾丸间质细胞与瘦素强烈抑制促刺激睾丸激素剂量依赖性的方式生产。重要的是,这种效应发生在浓度范围内的循环水平在肥胖男性25]。steroidogenic通路中断发生在信贷扩张裂合酶的水平,如图所示,随之而来的代谢物积累上游这一步酶(28]。肥胖病人减少了雄激素浓度,减少脂肪量的增加有关33和瘦素水平34]。此外,雄激素反应人体绒毛膜促性腺激素(hCG)刺激受损的肥胖男人,和瘦素的最佳激素减少预测是雄激素反应与肥胖相关(35]。另一方面,瘦素和二氢睾酮之间没有协会循环水平已经观察到(36]。
这些观察结果表明瘦素过剩性腺机能减退可能有一个重要的角色,经常观察到在肥胖男性,通过直接抑制睾丸间质细胞类固醇生成(25]。我们推测,通过不同的网站和瘦素就有不同浓度不同阈值的瘦素对生殖的影响(25];因此,缩小范围的循环瘦素浓度是必要的为了维持生理生殖功能,和浓度低于或高于这些阈值hypothalamus-pituitary轴产生负面影响(低阈值),或者在睾丸间质细胞类固醇生成(高阈值)。
3所示。雄激素、脂肪代谢和脂肪生物学
睾酮是主要的循环雄激素和存在于等离子体作为免费或游离睾酮,albumin-bound,性hormone-binding球蛋白(SHBG)绑定。在瘦男人,大约50%的睾酮必将白蛋白和其他蛋白质,势必使SHBG 44%, 2%是飘散的37]。容易获得的生物活性成分的组织(可利用睾酮)是游离睾酮的比例一起albumin-bound分数。一项研究表明,可利用睾酮是正相关的肌肉力量和全身骨矿物质密度和脂肪量负相关在健康老年人(38]。血清睾酮会SHBG的分数SHBG水平成正比。SHBG生产在肝脏和激素是由几个因素,及其水平是由雌激素和表达下调增加了肥胖和胰岛素抵抗的条件(39]。
雄激素影响基因转录的激活雄激素受体(AR)、配体依赖性转录因子的结合特定的DNA图案在其靶基因(40]。的扩展受到多麸醯胺酸多态(CAG重复数字)外显子1的基于“增大化现实”技术调节雄激素效应:androgen-induced目标活动是根据三联体残留的长度(减毒41]。这种多态性可以影响活动和AR的表达和血浆雄激素浓度,直接导致中央肥胖的患病率(42,43]。特别是,雄激素受体基因CAG重复多态性可能调节身体脂肪量和血清浓度的瘦素和胰岛素在男性通过直接影响脂肪细胞对雄激素敏感。表型对身体脂肪量的影响可以解释为雌激素行动雄激素多行动,因为增加的雌激素/雄激素比例更高的存在CAG长度;事实上,在一个正常成人hypothalamic-pituitary-gonadal功能轴,降低睾丸激素的反馈,对于长AR CAG重复,补偿由雄激素生产增加,因为增加的LH刺激,与雌激素(后续更高的转换44]。
睾酮可以直接作用或被转化为更强的雄激素5-dihydrotestosterone (DHT) 5α还原酶或雌激素的芳香化酶(ARO) [45,46]。ARO活动中发现脂肪组织(47,几项研究已经证明了这种酶的潜在的重要作用肥胖、中央脂肪堆积,代谢综合征(大都会)[48),通过雌激素受体(人)和ARs,脂肪细胞中大量表达和分享相关功能的抑制脂肪组织堆积,提高胰岛素敏感性(49]。在最近的一项研究中,瘦素水平明显下降,血清后短期芳香化酶抑制在健康的年轻人和老年人已经观察到50]。
一条线的证据据报道,强烈建议的参与雌激素在脂肪组织的脂质代谢。在雄性小鼠脂肪量增加纯合子的雌激素受体基因或芳香化酶基因的失活,和雌激素替代能够恢复正常情况下在这些模型51,52]。在分子水平上,它已经表明,雌激素抑制脂肪积累和脂蛋白脂肪酶(LPL、能量代谢的关键酶调节异化血浆甘油三酯为游离脂肪酸和甘油)mRNA表达3 t3-l1细胞稳定表达ER。
肥胖是与生理变化包括重要修改循环性激素水平。特别是,肥胖男性显示增加血浆雌激素水平和减少可利用的雄激素水平。这是由于增加ARO活动协调外围雄激素雌激素(转换53]。循环的总睾酮值不应低于8 nmol / L(230毫微克/分升)。值低于这个截止与严重的身体成分和葡萄糖代谢障碍54- - - - - -57]。
最后,脂肪组织能够影响垂体促性腺激素的释放,都直接通过增加细胞因子的分泌,尤其是TNFa [58),或间接地通过增加循环雄激素转化为雌激素,来减少LH脉冲(59]。
4所示。性腺机能减退,代谢综合征:临床证据
内脏脂肪过剩和相关并发症定义一个名为代谢综合症的条件,以高血压、肥胖、血脂异常、2型糖尿病和胰岛素抵抗[60,61年]。
完善,睾丸素不足经常导致失去性欲和勃起功能障碍,这可以很容易地恢复了雄激素替代疗法。此外,雄激素直接或间接影响每个人舱外生殖器官包括身体成分、骨密度、物理和认知功能62年]。
患者睾酮水平低于8 nmol / L(230毫微克/分升)受益于睾酮替代,和睾丸激素管理被认为是如果血清总睾酮水平在8 - 12之间nmol / L和症状和体征提示睾丸素不足(肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、勃起功能障碍、减少肌肉和力量,骨密度下降,和抑郁情绪)存在(63年]。
近年来,几行性腺机能减退的证据集中在频繁的协会,肥胖,大都会。患者大都会显示睾酮明显降低血浆水平与健康人相比(54- - - - - -57,64年,65年]。此外,大都会与低睾酮水平独立于应用的标准,支持大都会的概念可以被看作是一个独立的危险因素对男性性腺机能减退(66年]。此外,前瞻性研究表明,低睾酮水平预测糖尿病和大都会的发展(67年- - - - - -69年]。在这种背景下,SHBG低血浆睾酮水平和可能的早期标志物大都会nonobese男人,提供预警信号在正常体重的人,认为是在较低的风险大都会(67年- - - - - -69年]。
另一方面,低睾酮水平可能导致过量脂肪的积累,建立一个恶性循环。事实上,性腺机能减退是诱导(a)减少肌肉和内脏脂肪质量增加,(b)胰岛素抵抗,和(c)增加脂蛋白脂肪酶(LPL)的活动,主要的甘油三酸酯酶调节器在脂肪细胞吸收,优先在腹部脂肪62年]。
有趣的研究评估身体成分变化在男性接受雄激素剥夺治疗nonmetastatic前列腺癌。12和48周的雄激素剥夺决定身体质量指数和脂肪量的显著增加70年)和糖尿病和心血管疾病的发生率增加71年]。
快速减肥成功体重大都会诱导的肥胖男性持续增加游离睾酮水平(72年]。睾酮治疗肥胖,胰岛素抵抗,非糖尿病患者和糖尿病男性已经被证明可以减少脂肪量,增加瘦体重,减少腰围,代表一个有效的内脏肥胖程度的参数,最终改善HOMA指数和血糖控制(58,66年]。
频繁的性腺机能减退和肥胖导致了协会的一群专家制定以下建议:患者临床状况与胰岛素抵抗相关(肥胖、2型糖尿病、大都会)应该筛查睾丸素不足,鉴于这些条件往往共存(63年]。
5。质量较低的睾丸激素水平对脂肪的影响
前款规定的,所示的几行证据有力地表明,雄激素影响体内脂肪分布和积累(见图1)。男人受雄激素抵抗由于基因失活的基于“增大化现实”技术显示内脏脂肪(高43]。雄性老鼠缺乏基于“增大化现实”技术的发展与提高肥胖在窟和肝脏脂肪生成74年,75年]。在男性,睾酮的典型作用可能是间接通过骨骼肌的基于“增大化现实”技术的信号介导的。事实上,睾丸激素促进间充质来源的多能细胞的承诺为肌原性的血统在体外通过抑制脂肪形成的分化。这些影响是通过AR-dependent介导机制(76年]。同一作者几年后证明3 t3-l1 preadipocytes, AR调节脂肪形成的差异化通过直接激活下游Wnt效应分子,包括β连环蛋白,t细胞因子(TCF), lymphoid-enhancer因素(LEF) [73年)(见图1)。
最近,我们已经证明,屈(DRSP),孕激素与适度antiandrogenic活动,广泛用于避孕(77年- - - - - -79年),强烈抑制脂肪分化在小鼠(3 t3-l1)以及人类preadipocytes体外。是很重要的话,DRSP是一个强大的盐皮质激素受体拮抗剂(先生),这是一个诱导的脂肪形成的关键因素。我们已经表明,antiadipogenic DRSP效果依赖于具体对抗先生(80年]。令人惊讶的是,DRSP antiadipogenic效果减弱睾丸激素的存在,而我们可以预测在抑制脂肪形成协同效应。为了解释这些数据,我们假设preadipocytes的长期治疗在体外与睾酮可以上调AR,已经显示在不同的细胞模型81年,82年]。因此,基于“增大化现实”技术水平的增加会绑定DRSP AR拮抗剂,和整体可用性DRSP作为anti-MR可能会减少。
AR激活骨骼肌可能间接减少窟质量通过增加肌肉氧化代谢或释放一个未知的循环因素(49]。事实上,在肌肉细胞的转基因雄性老鼠overexpressing AR,增加肌肉肥大的IIb型纤维,增加了氧化代谢,减少脂肪细胞大小和窟质量是观察到的83年]。然而,adipose-specific AR基因敲除小鼠并不肥胖,显示窟增产没有瘦素抵抗的瘦素(84年]。作者得出结论,在脂肪细胞AR瘦素生产中起着抑制作用(84年),但缺乏雄激素信号促进肥胖的脂肪细胞是不够的。也许,脂肪细胞不是唯一的球员复杂的调节脂肪代谢,和其他细胞类型的上下文可以代表雄激素的重要目标。组织失活的基于“增大化现实”技术被认为是必要的澄清这些方面。
6。未来的观点和结论
实验和临床研究表明,脂肪组织和性腺交流和相互影响,直接或间接,通过几个循环因素(见图2(一个)和2 (b))。肥胖通常是与体内血浆睾酮水平低和生殖功能障碍有关,考虑到低睾酮可能不是必然在人类肥胖,或内脏肥胖的唯一原因。这可能是由于过度瘦素的循环水平,已证明能扰乱steroidogenic睾丸间质细胞的功能,在hCG-driven睾丸激素降低后续生产。其他发病,与瘦素,能起到直接或间接作用在肥胖的睾丸间质细胞功能的改变。
(一)
(b)
另一方面,循环水平的性激素控制脂肪质量分布和扩张,主要是通过激活雌激素和雄激素受体在脂肪组织中。感兴趣的,最近工作强调了深刻的睾酮对心血管功能的影响提高功能能力、心率、肌肉力量和葡萄糖代谢在老年冠心病心力衰竭患者85年]。我们假设的心血管影响睾丸激素也可能是由脂肪组织,它嵌入了心脏和最重要的血管(冠状动脉、颈动脉、主动脉等)和雄激素转化为雌激素的活性部位,通过芳香化酶的活动。
总之,足够的水平和循环性激素平衡是必要的,保持一个正确的脂肪组织的分布和大小,进而是基本保持正常的生殖和性功能。出于这个原因,检查性腺机能减退的肥胖病人被认为是必要的为了更好地理解的病理生理学同时代的代谢改变,为了目标替代疗法。是否睾酮下降的敏感问题,观察与老化,导致脂肪组织堆积,或是否体重增加主要干扰睾丸甾类产生,还不清楚,需要进一步的研究。
确认
这项工作已经被大学的机构资金支持罗马Tor Vergata (Progetti Ricerca感重回Ministero戴尔'Universita e德拉Ricerca 2009)和IRCCS圣拉斐尔Pisana (Ricerca Corrente)。所有作者没有披露。m . c和a . f .贡献同样这个手稿。