文摘
强大的神经元之间的连接和代谢健康近年来被发现。看来正常和病理生理老化,以及神经退行性疾病,都深刻地受到这个“neurometabolic”界面,也就是说,大脑和代谢器官之间的沟通。这“neurometabolic”轴的一个重要方面,需要调查涉及一个说明的分子因素编织这两个功能信号域,神经元和代谢,在一起。本文试图确定并讨论潜在的关键信号因子在这个“neurometabolic”轴,即表皮生长因子受体(EGFR)。EGFR被先前证明作为信号关系对于许多配体信号形式和细胞压力,例如,辐射和氧化自由基与衰老和退化。表皮生长因子受体表达的多种细胞/组织协调有关neurometabolic活动的监管。表皮生长因子受体信号已经强调了直接或间接的频谱neurometabolic条件,例如,代谢综合症、糖尿病、阿尔茨海默氏症、癌症和心肺功能。理解neurometabolic域内的表皮生长因子受体的定位将提高我们的欣赏能力的受体系统支撑高度复杂的生理衰老和神经退行性变等范例。
1。介绍
表皮生长因子受体(EGFR)是170 kda单程的跨膜(TM)的蛋白质。表皮生长因子受体属于一个四口之家成员:erbB-1 /表皮生长因子受体,erbB2 (HER2 / c-neu) erbB3 (Her3)和erbB4 (Her4)。表皮生长因子受体的基本结构包含一个immunoglobulin-like细胞外配体结合域和一种内在的酪氨酸激酶活性(酪氨酸)包含在其细胞内的羧基末端域。例如,细胞外配体刺激表皮生长因子(EGF),绑定到一个单独的TM受体和诱导与另一配体表皮生长因子受体构象改变导致二聚或与另一个erbB受体。ligand-induced构象的变化然后激活内在酪氨酸激酶域导致后续的自身磷酸化或转磷酸反对受体的二聚体(1,2]。磷酸化酪氨酸的创建服务来创建一个动态脚手架域下游信号分子,拥有SH2或肺结核域,例如,Grb2或自燃。以这种方式不仅是积极的信号分子招募但还在EGFR内化因素,如Eps15 [3),和最终的溶酶体降解因素,如c-Cbl [4,5]。许多表皮生长因子受体的信号功能却恰恰反映出的其他成员受体酪氨酸激酶(RTK)受体类,例如,ligand-induced酪氨酸激酶激活,蛋白质支架总成,与下游多个常见因素和交互(磷脂酶、磷酸肌醇激酶non-RTKs) (6]。rtk表明这些受体之间的共性功能极有可能形成重要,强烈紧密相联的,各种各样的生理或病理生理活动之间的联系。
1.1。表皮生长因子受体激活配置文件的多样性
表皮生长因子受体的激活过程通常遵循通用的表皮生长因子受体配体刺激的过程,酪氨酸激酶激活,二聚和酪氨酸磷酸化(酪氨酸),然后信号蛋白复合物组装。然而,有相当大的功能差别在这个过程,有助于深刻地条件和添加”纹理“从这些重要的受体信号输出。例如,c末端域的具体性质磷酸化事件提供了一种机制,通过这种机制更多种类的信号可以向细胞内的信息环境。对表皮生长因子受体酪氨酸磷酸化可能发生在不同的网站包括酪氨酸845,992,1045,1068,1148,1173,1086。磷酸化酪氨酸残基作为包含Src-homology 2域的蛋白的结合位点(SH2)如Grb2、自燃和磷脂酶C-gamma (PLC -γ)。磷酸化在845年酪氨酸激酶结构域参与稳定激活循环,保持活动状态酶,并提供一个绑定表面基质蛋白(7,8]。c - src non-RTK也参与EGFR磷酸化酪氨酸845 (9]。PLC的SH2域γ结合phospho-Tyr 992,结果激活PLC -γ介导下游信号(10]。一双磷酸化EGFR残留物(1148年酪氨酸和酪氨酸1173)提供了一个对接网站自燃支架蛋白,和两个站点参与有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号激活(1]。1045年的EGFR磷酸化酪氨酸为适配器创建一个主要对接网站蛋白质c-Cbl,导致受体EGFR后激活泛素化和降解[4,5]。多功能Grb2适配器蛋白质结合在phospho-Tyr1068一旦表皮生长因子受体激活表皮生长因子受体(11]。在特定丝氨酸磷酸化的表皮生长因子受体(Ser)和苏氨酸残基抑制EGFR激酶活性。表皮生长因子受体carboxy-terminal残留Ser1046由凸轮和Ser1047磷酸化激酶二世;突变的这两种调节表皮生长因子受体酪氨酸自身磷酸化丝氨酸结果(12]。因此这样的模式和时机EGFR转译后的强烈影响其细胞磷酸化事件处置和最终的信号能力。这样一个广泛的灵活性功能通常是蛋白质的特征因素可能在更复杂的生理形成多维交互模式(13,14]。
1.2。EGFR-Stimulatory因素的多样性
表皮生长因子受体具有高度复杂的关系,其刺激配体/因素。内源性肽链型可以激活表皮生长因子受体的配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)αamphiregulin (AR) heparin-binding EGF (HB-EGF) betacellulin, epiregulin (ER),和epigen15]。EGFR受体系统之间几乎是独一无二的,它作为一个分子集成网站等多种类型的刺激:肽配体、金属离子、紫外线和γ辐射,渗透压休克,膜去极化,氧化自由基(16]。这广泛的刺激再次强化了概念,表皮生长因子受体作为功能重点在“高阶”复杂系统可能支撑多因子的全球体细胞老化和新陈代谢等行为。
表皮生长因子受体可激活小过渡金属离子锌和铜等(铜)17]。除了简单的金属离子,紫外线(UV)辐射由两个配体结合独立机制:激活表皮生长因子受体酪氨酸磷酸化的受体18- - - - - -20.),通过氧化抑制RPTP -κ(21]。看来的生成活性氧(ROS)在某些情况下可能是继发于表皮生长因子受体激活。这些活性氧可能导致关键蛋白质的可逆失活表皮生长因子受体激活,即蛋白酪氨酸磷酸酶(中)氧化催化半胱氨酸的活性部位(22,23]。
Heptahelical G-protein-coupled受体(GPCRs),经典主要不是与酪氨酸激酶信号级联,后来被证实在RTK系统施加深远的监管能力,包括表皮生长因子受体(24- - - - - -29日]。这种GPCR-RTK监管能力为多种类型的GPCRs已经证明,例如,毒蕈碱的,蛙皮素、凝血酶、内皮素,lysophosphatidic酸(LPA)受体,这或许表明,这是一种常见的函数GPCRs大部分生理过程。似乎有多个机制,可以调解功能GPCR-RTK交互,然而研究最多的一个涉及GPCR-induced处理pro-HB-EGF可溶性形式通过intramembrane金属蛋白酶的激活(30.]。基质金属蛋白酶(MMPs)棚的pro-form表皮生长因子受体配体,然后在本地中解放出来,能够诱导古典表皮生长因子受体激活。有趣的是,这个所谓的G protein-coupled受体RTK“transactivation”是一个过程不仅限于heptahelical GPCRs。例如,胰岛素样生长因子- 1受体(IGF-1R),经典被认为拥有一个RTK结构,实际上是一个“功能性G protein-coupled受体”,因为它能够刺激鸟嘌呤核苷酸交换活动在其相关的G蛋白(31日]。IGF-1-mediated刺激IGF-1R因此导致的“transactivation”引起的表皮生长因子受体的方式类似于heptahelical GPCR活动(32]。这也许IGF-1R和表皮生长因子受体之间的相互作用形成的第一个点的分子神经系统之间的集成和代谢活动。除了这个功能系统神经元之间的桥梁和代谢系统,配体的Gαq / 11-coupled GPCRs与胰岛素抵抗有关,如5 -羟色胺、endothelin-1,凝血酶,也可能刺激生产和transactivate HB-EGF 3 t3-l1脂肪细胞表皮生长因子受体。另外5 -羟色胺已被证明有这种效果主要脂肪细胞和肌管33]。血清素不仅能诱导表皮生长因子受体的激活也似乎能够调节转译后的活动,通过丝氨酸磷酸化和mTOR通路,胰岛素/ igf - 1 receptor-associated蛋白质,IRS-1 [33]。IRS-1和2是胰岛素receptor-associated支架蛋白质必不可少的有效的葡萄糖代谢在肝脏等多种能源管理组织(34]。IRS-1磷酸化和HB-EGF-mediated表皮生长因子受体刺激之间的含血清素的协同作用已被证实能serotonin-induced胰岛素抵抗中发挥关键的作用[35]。这种分子链接可能支撑的能力antiserotoninergic疗法改善糖尿病患者的糖耐量(36]。胰岛素抵抗与促炎细胞因子已被证明有因果关系(包括发病)(37),长期/放大胰岛素刺激,氧化应激,内质网应激(38- - - - - -40]。表明EGFR的重要交互系统与其他信号形式,它已经表明,生长激素细胞因子受体的激活可以诱导的EGFR磷酸化preadipocytic纤维母细胞细胞系。这种细胞因子受体介导transactivation事件有效调节EGF-induced EGFR贩运和信号41]。重要的是要注意,生长激素配体和受体系统是最重要的因素之一,控制igf - 1表达和分泌以及体细胞能量代谢。
透露,近年来,toll样受体(TLR)系统对神经系统的健康重要42]。配体激活多个TLR亚型已被证实能诱发随后激活EGFRs [43,44]。这个途径包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的激活和活性氧化物种(ROS)的产生。随后激活的肿瘤坏死因子(TNF)α转换酶(TACE)导致的解放TGF -α上皮和生产力结扎的表皮生长因子受体(45]。TLR2激活导致disintegrin lipoteichoic酸和金属蛋白酶(亚当)10-induced HB-EGF乳沟,另一个表皮生长因子受体配体。Amphiregulin也被证明是在应对TNF -发布α(46]。
因此很明显,除了其广泛的表达和高质感的信号活动,表皮生长因子受体受到多个和高度多样化的输入信号从其他受体系统和小分子和离子。这些组合的分子因素和新兴的证据功能重叠的表皮生长因子受体活动从神经元到代谢系统表明,表皮生长因子受体系统可能产生“无所不能”功能衰老生物学。
2。表皮生长因子受体和Neurometabolic生理的控制
表皮生长因子受体及其配体轴心展示一种普遍的表达谱在中枢神经系统(CNS) [47]。实质性的表皮生长因子受体在大脑皮层和边缘皮层,小脑,脑血管内皮细胞(48,49),中脑(50]。发现表皮生长因子受体在海马锥体细胞、浦肯野细胞,大齿状核的多极神经元,前角细胞,背根神经节细胞,细胞的背侧核克拉克intermediolateral列细胞,和室管膜细胞(51]。在人类胎儿的大脑,表皮生长因子受体表达的已被证明是subventricular区(SVZ) [52)、海马和小脑(53]。这个表达式模式两个主要地区的成年神经发生表明,表皮生长因子受体也可以发挥强大的作用与年龄相关的神经元存活和再生。表皮生长因子受体也已经涉及发展中端脑的趋化迁移HB-EGF参与的含义(54]。EGF似乎行动作为神经干细胞和祖细胞的有丝分裂原(NS / npc)在中枢神经系统,以及许多其他细胞类型参与neurometabolic活动。随着EGF, HB-EGF和TGF -α也促进扩散SVZ的成年老鼠HB-EGF [55]。在体外,EGF保持NS / npc增殖状态,而在正常啮齿动物的大脑,它可以诱发SVZ的增殖和迁移。表皮生长因子还可以增加ischemia-injured成人纹状体神经元替代。此外,太阳et al。(2010)发现EGF神经保护而非神经源性当保护大脑免受伤害56]。
切口蛋白质的跨膜受体蛋白与细胞外EGF和名义上的等级域重复。切口与cell-bound配体(Delta-like,锯齿状的),促进一个inter-cellular信号通路在细胞和组织的发展是至关重要的。切口家庭成员调节发育过程通过控制细胞命运的决定(57]。切口和表皮生长因子受体基本和选择性角色维护SVZ的NS / npc。Notch信号促进增殖的信号在神经发生和其活性受到抑制麻木了促进神经分化。的麻木了基因产物控制二进制细胞命运决定在周边和中枢神经系统的神经发生。切口和EGFR通路相互作用调节神经干细胞数量和自我更新58]。改变SVZ的特定信号机制选择性细胞类型可以引起深刻的变化在整个细胞成分的神经源性成人的大脑区域。定义之间的交互和稳态机制发生不同类型的SVZ细胞在正常情况下提供至关重要的信息可能改变特定的信号通路可能发生在病理条件下或脑损伤后。
天门冬氨酰蛋白酶,γ分泌酶,是协调intramembrane multisubunit蛋白酶介导的蛋白水解作用等级和有人蛋白(APP),这都是与阿尔茨海默病(AD)的病因。在某些类型的细胞表皮生长因子受体的表达γ分泌酶已报告是逆相关,表明存在的强大功能这两个系统之间的连接(59]。在鳞状细胞癌的研究、切口和表皮生长因子受体被证明参与的肿瘤抑制功能γ分泌酶,再一次强化生理状态的存在EGFR -γ分泌酶相互作用[60]。
考虑到大量证据的重要角色表皮生长因子受体在神经干细胞发展就不足为奇了这一活动的功能后遗症之一是维护海马记忆模式形成的。最重要的两个地区的成人干细胞细胞介导中枢神经系统神经发生是海马CA1和齿状回(DG) [61年]。HB-EGF Membrane-tethered pro-ligand,发现在细胞在中枢神经系统的许多地区,例如,小脑、大脑皮质和海马体(62年]。具体海马HB-EGF和协会的表皮生长因子受体的表达与神经发育过程导致了表皮生长因子受体信号的含义在突触可塑性和记忆形成(55]。HB-EGF基因敲除小鼠演示也减少中枢神经系统神经营养因子的表达水平包括脑源性神经营养因子(BDNF),这是一种配体tropomyosin-receptor激酶- (Trk) B受体(55]。BDNF的表达水平和TrkB受体活动都强烈相关的规定突触结构和形式和保留内存模式的能力。海马区域,CA1 / DG,展示一个非常高的要求积极支持由于他们不断刺激感官输入和更高的大脑区域。巨大的能量负荷因此使CA1 / DG神经元极其敏感个体的代谢状态(63年- - - - - -65年]。
最强的一个可能发生的生理neurometabolic交叉点通过neurometabolic生殖活动的控制。已经证明有强烈的性别分子机制,海马认知功能与集权生殖行为(66年- - - - - -69年]。它也证明了表皮生长因子受体是本地化的垂体前叶(70年]随着EGF [71年)和TGF -α(72年),暗示他们的生殖垂体轴(73年]。垂体前叶,表皮生长因子受体已被确定在lactosomatotrophs [74年],corticotrophs [75年],gonadotrophs [76年,77年]。表皮生长因子受体被直接卷入corticotroph核扩散和激素分泌,而TGF -α被卷入EGFR-dependent estrogen-mediated corticotroph细胞增殖(78年,79年]。除了这些生殖功能,表皮生长因子受体的活动也与催乳素的动态调节密切相关的转录和合成80年]。
3所示。表皮生长因子受体的作用Neurometabolic病理生理学
正如预期的那样多因子的生物活性,表皮生长因子受体基因失活的同源重组导致深刻的系统性影响。表皮生长因子受体基因失活可以从peri-implantation归纳出三种不同的表型,杀伤力产后杀伤力(81年]。EGFR-inactivated老鼠死在发展的不同阶段,根据他们的遗传背景;表皮生长因子受体突变小鼠可能死于妊娠(129 / Sv),出生时(C57Bl / 6),或者他们可能达到8到20天(CD1 MF1 129 Sv / J瑞士黑色或影响)(82年- - - - - -86年]。分娩后,幸存的动物可能遭受的上皮发育受损器官如皮肤、肺和胃肠道(83年)以及胎盘。此外,有一个strain-independent产后在额叶皮层神经退化,嗅球和丘脑幸存EGFR-null老鼠(82年]。这个神经退化的特征是大量的细胞凋亡和upregulation c -”丛书(82年]。最温和的表皮生长因子受体失活导致上皮不成熟和产后死亡由于呼吸衰竭和坏死性enterocolitis-like病变肠道(81年]。缺陷出现在这个“产后杀伤力表型”体现在古典EGF-responsive器官(皮肤、小肠)和器官发生分支形态发生在开发过程中(肺、肾脏、乳腺、胰腺、前列腺),因此,是一致的概念EGF家族成员上皮有丝分裂原都是至关重要的。EGFR-inactivated小鼠肠道变化观察到不同程度的严重性,端点被严重的粘膜病变和黑斑病(细胞死亡)81年]。
在中枢神经系统内,有人建议,EGFR可能调解EGF / TGF -的影响α在神经元分化87年)生存,88年- - - - - -90年),以及神经胶质增生(91年,92年]。虽然许多神经元的中枢神经系统持续表达表皮生长因子受体(48,49),神经胶质和内皮细胞表明诱导受体表达后急性损伤和慢性神经退化(48,49,93年- - - - - -95年]。胶质细胞是至关重要的一代动态支撑结构为中枢神经系统活动的改变能源可用性或氧化应激(96年]。TGF -α基因表达在神经胶质细胞是一个组件的下丘脑损伤反应(97年),据报道,在开发期间,增加的偏向胶质分化不依赖于表皮生长因子受体信号(98年]。表皮生长因子受体表达似乎星形胶质细胞的增殖和分化的关键92年),然而,它只有一个的是星形胶质细胞可以诱导。洞穴et al。(1997)表明,misexpression过早EGFRs促进星形胶质细胞的发展在活的有机体内(99年]。此外,建议EGFRs可能诱发星形胶质细胞通过调节发展的祖细胞的反应各种外在信号如白血病抑制因子(生活)和骨形成蛋白(bmp) (99年]。也是后来证明EGFRs提升磷酸化STAT3表达和增加生活,EGFRs进一步规范生活的下游STAT3但他们不规范的变化响应每个位置(One hundred.]。
老鼠不具备EGFR开发涉及额叶皮层神经退化和嗅觉灯泡。已经表明,表皮生长因子受体信号按规定控制皮质变性皮质星形胶质细胞凋亡的101年]。中脑星形胶质细胞表皮生长因子受体在哪里没有不受影响;然而,一些突变体皮质星形胶质细胞具有细胞凋亡的发生率增加由Akt-caspase-dependent机制,这些细胞证明支持神经元生存能力下降101年]。这些结果说明两个功能不同的星形胶质细胞的数量存在,不同的生存也依赖于表皮生长因子受体信号支持神经元生存的能力101年]。这些空间差异在星形胶质细胞成分提供一种机制区域神经退化EGFR空鼠(101年]。
TGF -α有助于女性青春期的神经内分泌调节通过刺激释放促黄体激素释放激素(LHRH) [97年]。它提出了TGF -α可能参与glial-neuronal交互,它首先刺激PGE2的胶质细胞进而引出LHRH神经元终端(102年]。有趣的是星形胶质细胞,但不是LHRH神经元,表达表皮生长因子受体(103年]。astroglial EGFR信号中断导致不规则的发情周期和LH的分泌减少雌性老鼠最终可以导致不育104年]。表皮生长因子受体和TGF -α出现在视交叉上核(SCN),即核心昼夜起搏器。SCN发布本地因素作用在下丘脑,更具体地说的神经元subparaventricular区。它也被报道,表皮生长因子受体有circadian-time-dependent neuromodulatory函数在视交叉上核(105年,106年]。TGF -α被牵连运动和睡眠-觉醒周期的抑制剂(107年]。在仓鼠,这些数据证实,此外,它表明,中央政府的TGF -α诱导减肥(108年]。
4所示。表皮生长因子受体和神经退行性疾病
广告是一种最普遍的家族和零星的神经退行性疾病。最强大的广告似乎是年龄增长的危险因素。除了广告的明确的神经基础,代谢因素的贡献这个障碍以及其他神经过程一直相当大的话题最近审查(65年,109年- - - - - -111年]。在AD病理、聚集和存款的蛋白质片段β淀粉样蛋白(斑块)和扭曲链的蛋白质τ(神经原纤维缠结)诱导神经细胞损伤和细胞死亡的一代的大脑区域包括大脑皮层和特别是海马体(110年,112年- - - - - -114年]。对广告有一定的联系病因已经表明,表皮生长因子受体在大鼠大脑随着年龄降低在雄性和雌性(115年]。AD-related神经炎的斑块中观察到患者的大脑皮层和海马的广告也积极应用表皮生长因子受体(93年]。此外,它已经表明,星形细胞中EGFR表达调节广告(116年),EGFR-null从突变小鼠皮层星形胶质细胞有增殖能力受损在体外和在活的有机体内(82年,86年]。对病因的表皮生长因子受体的潜在参与neurometabolic病理生理学,如广告、对金属离子活度的强烈作用是可能的。已经证明,广告通常与中枢神经失调有关的过渡金属的水平可能导致神经毒性。过渡金属促进氧气输送及其最终使用神经组织。相同的金属离子化学如果特异表达,例如,铜不平衡,可以诱导活性氧的生成(ROS)与广告和病理性衰老密切相关117年]。clioquinol-Cu金属配合物,有趣的是,cell-permeable,通过他们的能力可以用来改善AD病理刺激表皮生长因子受体在neuronal-derived细胞系导致的减少β淀粉样蛋白水平(118年]。这个金属离子的过程似乎也涉及TM基质金属蛋白酶的激活(基质金属蛋白酶)和c - src nonreceptor酪氨酸激酶(118年]。铁是另一种金属与广告通过其能力调节淀粉样多肽产生活性氧的能力(119年]然后可能进一步加剧障碍(120年]。
表皮生长因子受体免疫反应性已本地化的大脑,垂体,皮肤血管内皮细胞的临床诊断,病理证实AD患者当样本收集后期(95年]。还报道,表皮生长因子受体是本地化的管腔面内皮细胞和表皮生长因子受体免疫反应性的大脑血管出现在所有评估老年痴呆患者,相比nondemented患者(94年]。微血管损伤和高血压与间歇缺血,缺氧,AD-related病理学,似乎脑血管活动的表皮生长因子受体在神经退行性病理生理学的一个重要方面的作用。除了广告的潜在作用,它已被证明,举在纹状体的表达增加慢性帕金森综合症而不是疾病的急性模型(121年]。帕金森病多巴胺神经元的损耗是观察到,这随后将导致减少SVZ的前驱细胞增殖以及减少当地EGF生产。表皮生长因子受体阳性细胞已报告在SVZ耗尽在帕金森病:这些数据都表明dopamine-EGFR信号回路的作用在调节多巴胺能神经元的神经发生122年]。这个过程涉及一个Wnt5a-dopamine D2受体相互作用与表皮生长因子受体(123年]。总的来说似乎有多个和力学上不同路线的表皮生长因子受体可能参与体内的神经方面的疾病和神经退行性变的。
5。表皮生长因子受体调节体内代谢活动
衰老被认为是一个最复杂的生理过程。尽管它巨大的分子复杂性似乎有衰老过程的分子机制可以考虑在一般意义上,例如,破坏激素轴,积累了氧化应激,提高核酸不稳定,和减少代谢效率。即使在这些常见的老化因素、代谢为一个似乎是重要的所有生理方面的衰老。因此并不奇怪,许多有效的抗衰老的策略相交与这个重要的因素(109年,124年- - - - - -130年]。因此,如果代谢功能是一个至关重要的因素在老化过程中,问题是如何的多功能EGFR可能影响这个极其重要的过程。
然而从历史上看,表皮生长因子受体更通常与癌症生物学与神经有关功能,新陈代谢,或老化。鉴于表皮生长因子受体是一种最广泛的表达生长因子受体,它是涉及发挥重要作用在多种细胞的增殖除了先前研究癌细胞(131年]。例如,表皮生长因子受体是放大和过表达在上皮肿瘤(131年和神经胶质的起源132年)以及其他许多neurometabolic-related肿瘤中观察到人类。病毒通常与癌症相关,如乙型肝炎病毒,与肝细胞癌有关,导致upregulation EGFR信号(133年,134年]。然而最近的研究已经开始显示出更广泛的表皮生长因子受体的贡献能量代谢等复杂的生理过程。在胃癌细胞株,表皮生长因子受体密切的transactivation包括瘦素信号。瘦素是由脂肪细胞分泌的细胞因子激素调节体重减少食物摄入和能量消耗135年]。表皮生长因子受体也是既定的表达在上皮和气管平滑肌(ASM) [136年)以及肝细胞(137年]。肝脏是最重要的一个器官对全球体控制能量消耗和营养储存。有趣的是,据报道,EGFR演示2倍表达式在成年大鼠雄性比雌性,这一现象可能影响生长激素(GH)分泌节律的垂体(138年]。
围产期删除表皮生长因子受体在肝细胞导致体重下降,而删除成人肝脏似乎并不影响身体质量。尽管肝功能不受到影响,部分肝切除术后,小鼠缺乏肝EGFR展览增加死亡率和血清转氨酶升高,表明肝损伤。表皮生长因子受体也已被证明是肝细胞增殖的关键调节器在肝再生的初始阶段139年]。一些研究调查了各种管理因素,导致表皮生长因子在大鼠肝细胞表皮生长因子受体的亲和力,例如,甲状腺激素(140年)、年龄(141年)、性别(141年),空腹状态(142年),肝再生(143年),和一个实验性糖尿病状态(144年- - - - - -146年]。按照这个,降低糖尿病大鼠肝EGFR表达一直在报道(147年,148年]。鉴于上述分子连接性表皮生长因子受体与胰岛素/ igf - 1 / GH胰岛素信号系统逻辑,可能是最重要的一个因素,调节肝脏中表皮生长因子受体基因表达(147年]。EGF和EGFR被证实参与了小鼠肝细胞的凋亡效应(149年]虽然EGF减少鸡肝细胞的葡萄糖转运蛋白2表达水平通过PKC-MAPK [150年]。胰岛素缺乏导致减少表皮生长因子受体及其信使rna基因表达:引进外源性胰岛素治疗恢复了表皮生长因子受体表达控制水平(147年]。除了insulinotropic肝EGFR的监管功能,可以将表皮生长因子受体酪氨酸磷酸化在肝脏以时间和剂量依赖性的方式以应对GH (151年]。
癌胚antigen-related细胞粘附分子1 (CEACAM1)是一种细胞粘附蛋白,最近发现了一个衬底的表皮生长因子受体(152年]。曾经被EGFR磷酸化激活,CEACAM1似乎调解增加胰岛素敏感性和可降低胰岛素依赖型有丝分裂发生在活的有机体内。减毒反应胰岛素刺激是有因果联系肥胖、2型糖尿病、代谢综合症,改善全身胰岛素敏感性是很重要的在这些代谢紊乱的治疗153年]。CEACAM1因此似乎发挥核心作用在连接EGFR活动控制中央肥胖及胰岛素抵抗。表皮生长因子受体的活动和肥胖之间的联系进一步加强了肥胖是强烈的观察与死亡率增加有关癌症患者(154年,155年]。(s)将改变代谢途径与机制促有丝分裂的活动可能包括表皮生长因子受体激活同源的脂肪酸独立生长因子配体表皮生长因子受体(156年,157年]。游离脂肪酸(远期运费协议)是调节在肥胖者空腹血浆(158年]。而不是被认为是一种被动的器官脂肪组织现在欣赏作为一个动态内分泌监管机关。除了释放远期运费协议(159年]HB-EGF在肥胖个体中可以从脂肪组织发布到门户循环(160年]。远期运费协议和HB-EGF拥有的能力产生在上皮细胞(表皮生长因子受体的激活152年]。
如我们已经讨论过的,除了其强大的作用,肝脏功能,表皮生长因子受体似乎也协调多个方面的葡萄糖代谢系统。表皮生长因子受体、表皮生长因子受体配体,特别是TGF -α,在发展中胰腺中表达的功能161年]。表皮生长因子受体表达是至关重要的正常胰腺在产后发展和重要的β细胞生长(162年]。此外,表皮生长因子受体信号对胰岛至关重要β高脂肪饮食和怀孕期间细胞大规模扩张。在这些场景中细胞复制似乎补偿的主要机制β细胞大规模扩张(163年]。表皮生长因子受体信号但是没有提高的关键β细胞增殖胰管结扎后,这对胰岛新生作为一个模型。EGFR-deficient老鼠的发展β细胞发生在稍后的阶段和新生β细胞有一个明确的迁徙缺陷(162年]。表皮生长因子受体配体,EGF, HB-EGF betacellulin都涉及β细胞复制、分化和血统的决心发展中胰岛细胞(164年- - - - - -167年]。除了直接ligand-induced胰腺表皮生长因子受体的激活,当地GPCR-mediated transactivation受体也似乎在EGFR-mediated调节葡萄糖代谢的潜在重要168年]。Glucagon-like肽1 (GLP-1)是由肠道分泌L-cells针对脂肪食物和碳水化合物(169年- - - - - -171年]。除了其直接作用在消化道,例如,调节胃排空,GLP-1也可以功能调节β胰腺细胞的功能,从而提供一个机制来控制能量代谢。GLP-1肽激活其同源类b型GLP-1受体诱导c-Src-dependent EGFR transactivation过程。这个信号系统涉及的蛋白水解处理membrane-anchored betacellulin,或其他EGF-like配体,导致一个强大pi3激酶激活导致一个有效的增加β细胞增殖(172年]。
代谢老化的常见病理方面是一个缓慢的不可避免的全球代胰岛素抵抗[13]。胰岛素抵抗和相关的代谢综合征导致的减少多种细胞类型的能力,特别是神经元摄取葡萄糖,调节钙稳态和积极回应营养和神经营养刺激173年]。除了生成一个全球神经能量平衡的破坏,长期胰岛素抵抗导致血管平滑肌细胞(VSMC)的丧失功能监管和促进VSMC迁移(174年]。后者在动脉粥样硬化发展和伤口愈合是至关重要的。胰岛素也被卷入表皮伤口愈合虽然表皮生长因子受体信号(174年]。胰岛素可以诱导transactivation EGFR的ADAM-mediated VSMCs HB-EGF-dependent过程(174年]。在静止的成纤维细胞,表皮生长因子的促有丝分裂的影响需要激活的IGF-1R循环配体包括IGF-I IGF-II或胰岛素(175年]。作为VSMC的语气和功能改变可能会影响系统性高血压,有趣的是,升高血浆葡萄糖还可以导致transactivation表皮生长因子受体在肾疾病176年]。
6。表皮生长因子受体和TrkB信号:潜在Neurometabolic界面的介质
相当大的科学进展研究表皮生长因子受体自科恩和木工出版(1975年),EGF诱导早熟的眼睑开放在新生儿的老鼠177年]。EGFR演示了空前数量的功能与其他受体相互作用,配体,分子除了自己的同族配体。理解这些交互理解至关重要的许多不同的水平,造成neurometabolic流程。然而,将表皮生长因子受体在这样一个中央在老化是过于简单和重要的作用。当然也可能是其他因素具有多维影响neurometabolic函数。例如,金属离子配合物的表皮生长因子受体之间的相互作用会导致合成一代的下游信号表型更的特点,产生的激活神经营养TrkB信号系统。神经营养受体家族已经升值的活动是非常重要的存在和生成广告病理学(178年]。Trk受体是必要的生存、分化和成熟的大脑发育179年]。多个证据已经证明减少脑源性神经营养因子(BDNF)的同源TrkB受体的配体,在AD患者的大脑180年- - - - - -183年]。此外,TrkB LTP据报道很重要,过程认为巩固记忆功能,在海马CA1神经元184年,185年]。TrkB和表皮生长因子受体信号系统有可能形成一个功能链接,生成一个综合监管体系深深与大多数信号系统控制老化过程。有趣的是,TrkB和EGFR受体系统可以通过GPCR直接相关”transactivation“信号机制。因此很可能“高阶”TrkB和表皮生长因子受体之间的协同作用可以解释为一个重要的组件的neurometabolic衰老表型。也通过他们共同GPCR交互在这个“系统”可以很容易地有针对性的治疗方式是目前超过半数的有效药典旨在采用GPCR信号系统。这种潜在代理商针对这EGFR-TrkB网络可以发挥非常强大的治疗效果在衰老和神经退行性模式。
7所示。结论
在本文中,我们试图发现的背景下,神经元和代谢老化的过程中相互作用在分子水平上。非常复杂的系统,如老化带来无数的生理和分子信号的功能交互系统。提供一个可行的分子框架来调节和控制这样一个巨大的系统很可能存在的因素桥,和适应,信号的多样性,受体,细胞类型,组织编排的总体网络是至关重要的。在这个层次上,各个功能实体,如EGFR受体系统,将突出。互动的能力和管理多个神经元和代谢功能寿命,EGFR可能的确是最重要的一个分子,其增强的研究可以产生未来的见解老年医学的巨大重要性。在我们的论文,我们一起画的证据帮助真正的升值多维neurometabolic过程中表皮生长因子受体在系统层面的作用和神经退化轨迹的衰老过程。
缩写
| 广告: | 阿尔茨海默病 |
| 亚当: | disintegrin和金属蛋白酶 |
| 一种蛋白激酶: | Ak-thymoma8 |
| 应用: | 淀粉样蛋白-β前体蛋白 |
| 基于“增大化现实”技术: | Amphiregulin |
| ASM: | 气道平滑肌 |
| 脑源性神经营养因子: | 脑源性神经营养因子 |
| 最佳管理: | 骨形成蛋白 |
| CA1: | 角Ammonis 1 |
| 凸轮激酶2: | Ca2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶 |
| c-Cbl: | 小屋B-lineage淋巴瘤protooncogene |
| c-fos: | Fbj骨肉瘤癌基因 |
| c - src: | 劳斯肉瘤癌基因 |
| 中枢神经系统: | 中枢神经系统 |
| CQ: | 氯碘羟喹 |
| 铜: | 铜 |
| DG: | 齿状回 |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子 |
| 表皮生长因子受体: | 表皮生长因子受体 |
| Eps15: | 表皮生长因子受体磷酸化substrate-15 |
| 呃: | Epiregulin |
| 兵: | Extracellular-signal-regulated激酶 |
| 远期运费协议: | 游离脂肪酸 |
| “大酒店”: | 生长激素 |
| GLP-1: | Glucagon-like肽1 |
| GLP-1R: | Glucagon-like肽受体1 |
| GPCR: | g蛋白耦合的受体 |
| Grb2: | 生长因子受体结合蛋白2 |
| HB-EGF: | Heparin-binding表皮生长因子 |
| igf - 1: | 胰岛素生长因子- 1 |
| IGF-1R: | 胰岛素生长因子- 1受体 |
| IRS-1: | 胰岛素受体底物 |
| LHRH: | 促黄体激素释放激素 |
| 生活: | 白血病抑制因子 |
| 摘要: | Lysophosphatidic酸 |
| LTP: | 长期势差 |
| MAPK: | 增殖蛋白激酶 |
| 基质金属蛋白酶: | 基质金属蛋白酶 |
| NS / npc: | 神经干细胞和祖细胞 |
| PBMCs: | 外周血单核细胞 |
| PGE2: | 前列腺素E2 |
| PI3K: | 磷酸肌醇3激酶 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| PLC -γ: | 磷脂酶Cγ |
| PTB: | 蛋白质酪氨酸结合域 |
| p-Tyr: | 磷酸化酪氨酸 |
| 拉: | 鼠肉瘤病毒致癌基因 |
| RPTP -κ: | 受体蛋白酪氨酸磷酸酶卡帕 |
| ROS: | 活性氧 |
| RTK: | 受体酪氨酸激酶 |
| 爵士: | 丝氨酸 |
| SH2: | Src同源性2域 |
| 人体自燃: | Src同源性构造 |
| Src: | 劳斯肉瘤蛋白质 |
| STAT3: | 信号传感器和转录激活3 |
| SVZ: | Subventricular区 |
| 别说话: | 肿瘤坏死因子alpha-converting酶 |
| TGF -α: | 转化生长因子α |
| TLR: | toll样受体 |
| TM: | 跨膜 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子α |
| 载重汽车: | 原肌球蛋白受体激酶 |
| 酪氨酸: | 酪氨酸 |
| 紫外线: | 紫外线 |
| VSMC: | 血管平滑肌细胞。 |
承认
这项工作得到了校内的国家老化研究所的研究项目,国家卫生研究院。