血清发病和骨钙蛋白之间的相互作用在老年髋部骨折患者

文摘

介绍。转基因动物实验发现了一种复杂cross-regulation发病之间(瘦素、脂联素)和骨钙素。这些分子在人类骨质疏松症之间的关系仍不清楚。我们评估假设发病之间的双向链接和骨钙蛋白。材料和方法。294年一个横断面研究老年骨质疏松性髋部骨折的患者,我们估计血清浓度的瘦素、脂联素、抵抗素、骨钙素、矿物质代谢参数,和肾功能。结果。调整为多个潜在的混杂因素后,血清骨钙素浓度呈负相关产生积极的抵抗素和瘦素和瘦素、抵抗素比率,和脂联素、抵抗素比率。在多元回归模型中,骨钙蛋白是血清中瘦素的独立预测因子,抵抗素、瘦素、抵抗素、脂联素、抵抗素的比率。结论。我们的数据支持之间的双向调节骨钙素和发病,但相反的转基因动物模型,在老年骨质疏松性髋部骨折患者,血清骨钙素是积极与抵抗素与瘦素和反向相关。

1。介绍

在过去的二十年里,它已经令人信服地表明,脂肪组织是一个活跃的内分泌器官,产生许多生物活性分子发病。最近,骨架的内分泌功能及其重要作用代谢体内平衡被发现(1,2]。通过老鼠基因手段主要通过分析功能丧失的模型,存在的一个复杂的双边激素之间的链接(相声)发现了骨头和能量代谢(1- - - - - -4]。根据当前的范式,骨重建和能量代谢coregulated adipocyte-derived激素、瘦素和脂联素,和骨头和能量代谢之间的反馈回路是由骨钙素(OC),一个osteoblast-specific蛋白质。生物脂肪组织之间的紧密联系和骨重建的重要性进一步支持的事实,脂肪细胞和成骨细胞来源于一个共同的间叶细胞祖细胞(5),瘦素和脂联素表达成骨细胞(6- - - - - -8在人类脂肪细胞)和OC (9]。之间的串扰信号通路调节脂肪细胞和成骨细胞分化也最近描述(10]。

实验研究的结果对互惠bone-energy代谢关系由发病和OC是相当一致的。然而,临床数据之间的关联循环瘦素和脂联素水平和OC是有争议的。以前的人类研究评估瘦素和OC产生了矛盾的结果之间的关系,要么显示不相关(11- - - - - -16,积极17),或负相关18- - - - - -21]。同样,一些研究报道积极的协会之间的血清脂联素和OC (22- - - - - -27),而其他的研究无法证明一个重要的、独立的关系(16,20.,28- - - - - -30.]。

证据表明抵抗素,一种肽激素作为adipokine分类,尽管在人类主要由单核细胞和巨噬细胞,是重要的在调节胰岛素抵抗、糖尿病、炎症过程,免疫和骨代谢17,31日- - - - - -34]。然而,抵抗素之间的相互关系和OC尚未为特征。

等因素,在上述研究中,血清钙、磷、镁,人体内25 -羟维生素D (25 (OH) D)、甲状旁腺激素(甲状旁腺素),肾功能状态,与年龄、发病影响骨代谢和循环,很少测量和分析。缺乏评估的几个同时发病,差异研究人口和瘦素的双重性质对骨骼的影响(中央antiosteogenic [35和成骨的外围5])也可能导致人类的数据不一致。

只有少数研究评估瘦素(36,37和脂联素38髋部骨折患者(高频),但没有研究进行了显示发病之间的关系,在这些患者OC。还有待确定的现象是否双向adipokine-OC互动参与人类的骨质疏松症。因此,本研究的目的是评估协会老年心力衰竭患者瘦素、脂联素、抵抗素、三个发病最广泛的调查,OC,检查是否循环adipokine OC是一个重要的、独立的预测水平。我们也分析了发病的综合效应使用他们的比率,因为它已经表明,发病的代谢功能,特别是瘦素和脂联素,是互补的,瘦素和脂联素和脂联素、抵抗素比率更好的临床指标(39- - - - - -43]。

2。患者和方法

2.1。病人

连续共有294名老年人(≥60岁,平均年龄年)与性骨质疏松性心力衰竭患者纳入本研究。从未来的电子数据库获得数据在所有成年患者骨折的股骨承认堪培拉医院的骨科病房(堪培拉,澳大利亚首都直辖区,澳大利亚),大学附属高等护理中心。排除标准转子下,轴断裂、年龄< 60年,高创伤,和病理高频由于原发性或转移性骨癌,多发性骨髓瘤,佩吉特病、原发性甲状旁腺功能亢进或。社会人口、人体测量、临床(高频类型、疾病、并发症、药物使用)和实验室数据记录。

知情同意是获得所有的病人或其陪护。研究当地的研究伦理委员会批准。

2.2。实验室测量

在所有患者中,一夜之间,肘前的静脉血液样本被收集后48小时内快速抵达急诊室。常规血液学的生化评估执行的标准化方法在autoanalysers集合的日子。OC的化验,瘦素、脂联素、抵抗素血清样本在液态氮冷冻和储存在−70°C,随后解冻,并分析了在单个批处理使用商用设备。OC电化学发光免疫分析法测定血清(Elecsys 1010;美国在罗氏诊断;分析灵敏度0.5 ng / mL, interassay变异系数(CV) 2.1 -3.1%, intraassay%),瘦素的酶联免疫吸附试验(ELISA)方法(诊断系统实验室、韦伯斯特、TX,美国;灵敏度0.05 ng / mL, intraassay interassay简历3.4 -5.5%%),总脂联素、抵抗素由人类ELISA试剂盒(B-Bridge国际、山景、钙、美国;脂联素敏感性0.5 ng / mL, intraassay intraassay简历3.2 -7.3%%;抵抗素敏感性0.03 ng / mL, intraassay interassay简历4.5 -7.2%%)。所有化验进行包相同的批号。

血清25 (OH) D水平测定未及工具包(Dia索林、静、锰、美国;灵敏度0.7 pmol / L, interassay cv5.9 - 9.4%, intraassay%),完整的甲状旁腺素固相two-site化学发光酶联immunometricassay DPC Immulite 2000分析仪(诊断产品、洛杉矶、钙、美国;灵敏度0.07 pmol / L, intraassay interassay简历6.2 -7.0%)。血清钙浓度是血清白蛋白纠正。肾小球滤过率(eGFR)估计的公式(44]。

2.3。统计分析

所有分析使用占据软件(版本10;美国StataCorp,大学城,TX)。摘要统计提出了作为连续变量的均值±标准差和数量(百分比)为分类变量。连续变量的偏态分布对数转换之前被用于关联分析。变量之间的关系进行皮尔逊的线性相关测试和多元逻辑回归分析。(两面)被认为是具有统计学意义。评估潜在影响的多重比较和多重共线性现象的意义在多元回归分析中,Bonferroni和Sidak修正和方差膨胀因子计算使用。

3所示。结果

3.1。病人的特点

研究患者的人口统计学和临床特点如表所示1。有212名(72.1%)妇女和82(27.9%)人。女性比男性被发现是年龄稍大(与年,)。高频是颈型转子的52%和48%的患者。均值(±SD)血清25 (OH) D和甲状旁腺素的值nmol / L和分别pmol / L。缺乏维生素D (25 (OH) D < 50 nmol / L被发现在84.6%的女性和67.5%的男性()和继发性甲状旁腺功能亢进(甲状旁腺素> 6.8 pmol / L)的39.4%和25.3%,分别为()。平均血清骨钙素水平ng / mL。血清骨钙素水平较低(< 14 ng / mL)在53.3%的病人。骨钙素浓度没有显著差异对性别或高频类型。主要的血清浓度瘦素,脂联素、抵抗素ng / mL,ng / mL,分别ng / mL。妇女的血清浓度显著高于意味着瘦素(与ng / mL,),脂联素(与ng / mL,)、瘦素、抵抗素的比率(与,)和甲状旁腺素(与pmol / L,),但低水平的25 (OH) D (与nmol / L,)、磷酸(与nmol / L,),镁(与nmol / L,)和表皮生长因子受体(与毫升/分钟/ 1.73米²,)。意味着血清抵抗素浓度,/脂联素、瘦素和脂联素、抵抗素比率,骨钙素,钙(白蛋白校正)、TSH、白蛋白、血红蛋白在男人和女人没有不同。

营养不良定义为血清中瘦素浓度< 4 ng / mL的男性和< 6.5 ng / mL的女性(45)是观察到33.8%的患者(在两性平等)。营养不良组相比其他群体年龄(与年;),预计将有更高的血清脂联素水平(与ng / mL;)和低水平的瘦素(与ng / mL;)、血红蛋白(与g / L;)、瘦素和脂联素(0.17和2.13;)和瘦素、抵抗素(0.22和1.94;)比率;OC水平也较低,然而,差异没有达到统计学意义(与ng / mL;)。

宫颈癌患者相比,转子的高频血清脂联素水平较高(与ng / mL,)和抵抗素(和16.9±ng / mL,),降低瘦素、抵抗素比(与,)和甲状旁腺素浓度(与pmol / L,),但对于其他参数之间没有显著性差异。

3.2。发病的相关性与血清骨钙素、矿物质代谢参数,肾功能状态和年龄

皮尔森相关分析与对数转换变量显示瘦素相关的积极与骨钙素(,)、体重指数(,)、血红蛋白(,与脂联素)和反向(.178,)、磷酸(.161,)、年龄(.154,)。脂联素相关的积极与甲状旁腺素(,)和年龄(,)和消极的BMI (.170,)。

抵抗素与年龄相关积极(,与血清镁()和负.198,)和表皮生长因子受体(.126,)。血清骨钙素与脂联素和瘦素/率(,)、瘦素、抵抗素的比率(,),钙(,)、磷酸(,),镁(,)、年龄(,)和消极与表皮生长因子受体(.388,)和25 (OH) D (.127,)。

3.3。发病及其血清骨钙素的比率作为独立的决定因素

多元回归分析来评估个人adipokine或他们的比率是独立与血清骨钙素有关。如表所示2之间,有一个显著正相关血清log-leptin和log-osteocalcin多个前后调整。没有发现对数转换血清脂联素和log-osteocalcin之间的关系。血清log-resistin是消极和显著相关log-osteocalcin之后才调整了年龄、性别、体重指数、高频类型,25 (OH) D,甲状旁腺素。毕竟这种联系仍然显著进一步调整。最后回归当所有三个发病之一,血清骨钙素的独立的决定因素是瘦素(),抵抗素()、年龄()和表皮生长因子受体()。该模型解释方差的39.5% OC。考虑到2型糖尿病(DM)、高血压和其他心血管疾病是常见的老年人口(表1)是已知的与adipokine代谢失调有关,我们进一步调整模型对这些并发症(yes / no)。这些调整并没有明显改变OC-leptin和OC-adiponectin协会的估计。无论是高血压(本身)也没有任何心血管疾病影响了OC-resistin关系。然而,增加2型DM模型与抵抗素做了这个协会无意义的,表明高抵抗素水平纳入2型DM。的确,2型DM患者的血清抵抗素浓度(+ 29.2%)显著高于其他组(与ng / mL,)。

多元回归模型测试结果的假设个人adipokine比率与血清骨钙素如表所示3。预期,瘦素、抵抗素之间有很强的正相关关系比和血清log-osteocalcin,它毕竟仍有意义的调整。也有积极的瘦素和脂联素之间的联系比和log-osteocalcin之前和之后调整了年龄、性别、体重指数、高频类型,和矿物质代谢参数,但这种联系时失去了意义进一步调整eGFR和血红蛋白以及并发症。相比之下,与血清脂联素、抵抗素比率显著相关log-osteocalcin只在附近的模型完全或完全调整。

总的来说,这些结果表明,瘦素、抵抗素是独立的积极和消极,分别血清OC的决定因素。毫不奇怪,瘦素、抵抗素比率明显呈正相关,OC预测OC的总方差的39.2%,和脂联素、抵抗素比率可以预测方差的37.4%。偏瘦素和脂联素之间的关联,脂联素、抵抗素比率,OC确认的独立影响瘦素、抵抗素在血清OC和节目主要是脂联素相关的其他因素的影响。

3.4。独立循环发病的相关因素及其比率

我们接下来问哪个因素是独立的决定因素血清adipokine含量及其比率。在多元线性回归分析和与以前的结果一致,血清OC是一个重要的预测瘦素、抵抗素,但不是脂联素(表4)。年龄是三种发病的一个独立的决定因素。发病没有明显、独立与25 (OH) D。其他参数独立与循环瘦素是雄性,表皮生长因子受体,脂联素,(所有三个反向),血红蛋白,CVD(积极)。血清抵抗素水平独立与甲状旁腺素(积极),转子高频类型和血清镁(反向)。

独立预测因素的三个adipokine比例如表所示5。OC显著独立与瘦素、抵抗素与瘦素和脂联素、抵抗素比率而不是/脂联素比率。年龄、男性(负面),转子的高频类型,和血红蛋白(积极)与瘦素、抵抗素相关联的其他参数独立比;该模型解释方差的44.5%,这个比例。OC也是唯一的独立预测指标脂联素、抵抗素的比例,但在完全调整模型中只有5.5%的方差。

4所示。讨论

本研究的主要发现连续294年未经选择的老年患者性心力衰竭患者瘦素之间的显著相关性,抵抗素,OC表示复杂的脂肪细胞/单核细胞/巨噬细胞和成骨细胞之间的相互作用。这些已经被证明了同时测量三个主要发病循环(瘦素、脂联素、抵抗素),他们的比率,血清OC。多元线性回归模型调整年龄、性别、体重指数、高频类型,关键因素,或矿物质代谢(钙,磷,镁,25 (OH) D,甲状旁腺素),肾功能,和血红蛋白表明血清OC显著水平,与瘦素和消极抵抗素浓度呈正相关,但不与循环脂联素的水平。瘦素、抵抗素(或瘦素、抵抗素的比率),年龄,和表皮生长因子受体血清OC的唯一的独立的预后因子水平导致OC方差的39.5%。另一方面,OC是一个独立的行列式瘦素和血清抵抗素水平,以及瘦素、抵抗素和脂联素、抵抗素比率。

虽然谨慎是需要解释的横断面研究结果时,我们的数据可能显示adipokine-OC循环的存在,具体来说,瘦素增加,抵抗素减少OC由成骨细胞分泌,而循环OC影响瘦素(正反馈回路)和抵抗素(负反馈循环)生产。似乎这两个平衡电路复杂的自我平衡的框架的重要组成部分。这些结果符合当前代谢体内平衡的概念,有效维护取决于脂肪组织/能量代谢和骨架之间的相互作用(1- - - - - -4),但一些关联的方向这是在其他临床研究中观察到对面,在实验动物(转基因肥胖啮齿动物)。

虽然发病,尤其是瘦素和脂联素,两个多效性的激素参与调节多种生理过程,近年来被广泛研究,目前对骨的影响和adipokine-OC交互数据在人类是有争议的和潜在的机制不完全清楚。

现在也承认,瘦素对骨的影响是复杂的,包括不同的途径:通过下丘脑和脑干中枢抑制骨形成有关β肾上腺素能neuromedin U,神经肽Y,可卡因和amphetamine-related成绩单和血清素激活的系统(35,46,47)和直接外围(当地)增强成骨细胞的细胞分化、增殖和骨矿化(5,7]。研究的结果与瘦素缺乏动物骨表型(ob / ob)和缺乏瘦素受体(dbldb,fa / fa)是相互矛盾的。而几组认为瘦素作为骨形成的积极监管机构(48,49),其他建议负(通过下丘脑)对骨骼的影响(35,47]。在人类中,正面和负面瘦素和骨矿物质密度(BMD)之间的相关性(47),以及与OC (11- - - - - -21),已报告。

我们发现血清中瘦素与OC符合临床观察瘦素与OC呈正相关17和弹道导弹防御15,18,50,51在不同的设置,而减少骨使高频(OC的52]。我们的研究结果也支持一个强大的逆血瘦素水平之间的联系和nontraumatic骨折风险甚至在正常体重的话题(21),以及瘦素提高osteoblastogenesis的数据在体外(7,48,53),施加积极的影响在胎儿骨形成54在切除卵巢的老鼠中,减少骨质流失55]。

积极的瘦素和脂联素之间的联系比和OC报道(17]。表皮生长因子受体,在我们的研究中,本协会消失时,作为一个独立变量,回归模型中,OC不是瘦素和脂联素比例的独立预测指标。

综上所述,看来瘦素,参与多个内分泌途径和产生广泛的行动,在不同的代谢条件可能会导致相反的效果。对骨瘦素可能的负面影响主要在积极的肥胖瘦素抵抗发生时或者当血清中瘦素浓度高于某一阈值(50,56]。在我们的学习小组中,没有肥胖的人,在1/3的患者血清中瘦素水平较低的营养不良的说明。在人类、能源不足和营养不良leptinaemia与低骨量较低(57]。我们的数据显示,减持和正常体重的人,瘦素水平较低与OC下降,这反过来可能会进一步降低瘦素的生产。瘦素可能营养不良患者在治疗骨质疏松症的治疗作用。

动物研究表明,OC调节胰岛素代谢通过刺激脂肪细胞中脂联素的表达1- - - - - -3]。然而,OC和脂联素之间的相互关系尚不清楚。在成骨细胞脂联素及其受体的表达,脂联素在体外刺激成骨细胞的增殖和分化(6,8,58],OC增强培养的脂肪细胞中脂联素的表达方式存在剂量依赖的相关性(2]。实验数据在活的有机体内(转基因小鼠模型)演示了所有三个积极的、消极的或无脂联素对骨量的影响(58,59]。临床研究报道更多负面协会(22,60,61年),也积极的(16)或无相关性(62年]。相互矛盾的数据adiponectin-OC关系(16,20.,22- - - - - -30.)与这些差异表明,效果可能不同,这取决于其他代谢因素和临床特征。在目前的研究一致其他人类研究[11,17,20.,30.),血清脂联素和OC之间没有相关性观察。血清脂联素不与BMD患者股骨近端高频(38]。然而,我们发现了一个积极的脂联素、抵抗素之间的关系比和OC,表明平衡转向脂联素可能会增加OC产量抵消抵抗素的作用。值得注意的是,这种相关性是观察到的只有年龄、性别、体重指数、高频类型,矿物代谢参数,包括和表皮生长因子受体,作为独立变量,回归分析模型。这表明血清脂联素、抵抗素比率与OC水平呈正相关科目有类似上述特征(例如,当这些变量的影响消除)。

我们的数据表明抵抗素之间相互关联和OC没有先前描述。在成熟的人类成骨细胞抵抗素表达,重组抵抗素增加osteoclastigenesis但只有弱影响preosteoblasts分化为成骨细胞(63年]。resistin-bone关系的一些临床研究提供了相互矛盾的数据(17,30.,61年,64年]。我们的结果与观测,抵抗素负相关在髋部BMD (64年],腰椎[30.],[半径65年]。resistin-OC协会值得注意的是,在我们的研究中成为重要的只有在控制了25 (OH) D和甲状旁腺素和进一步的调整后,仍显著共2型DM(表除外2),这表明这种关系可以通过参数的蒙面矿物质代谢。的确,我们的数据显示,甲状旁腺素和镁都是独立的决定因素循环抵抗素,但不瘦素(表5)提供一个可能的解释为“蒙面”效应。

值得注意的是,在调整了2型DM、OC和抵抗素之间的关系成为无足轻重的,说明常见的信号和代谢途径OC和抵抗素有助于DM。与其他研究[66年- - - - - -69年),我们发现2型糖尿病患者血清抵抗素水平明显高于其他人群。这些观察是一致的越来越多的证据表明,抵抗素可能是一个潜在的DM(中介70年- - - - - -73年)代理,至少部分,通过OC。

adipokine比率和OC之间的关系还没有系统的研究。在这项研究中,充分调整后,瘦素、抵抗素之间的显著相关性比率与OC、脂联素、抵抗素比和OC。然而,这些比率不产生附加信息的分析相比,瘦素或抵抗素测量。

应该指出,多元回归分析解释说只有39.5%的方差在血清OC,表明瘦素、抵抗素以外的因素显著影响OC的水平。我们发现表皮生长因子受体和年龄都是独立与血清OC以及瘦素水平和年龄是一个独立的行列式resistinaemia。与其他研究一致,我们表明,肾功能的恶化与更高的OC (22和瘦素74年)的水平。有一个年龄相关性降低人类成骨细胞增殖和分化,在青春期和OC最高水平已报告(75年]。然而,在成人中,OC和年龄之间没有相关性被发现在一些研究[11),而其他描述OC水平随着年龄的增长(减少76年]。约有一半(53.3%)的患者,血清OC浓度很低(低于参考值范围的下限)但明显与年龄呈正相关。是合理的考虑,肾脏功能障碍可能至少部分解释这种联系,我们观察到一个强大的年龄和表皮生长因子受体之间的负相关(。,)和表皮生长因子受体是明显下降(< 60毫升/分钟/ 1.73米²42.6%的患者)。

许多复杂的相互作用的代谢、肾和年龄相关因素可能占的一些差异在文献中关于adipokine-OC交互。各种组合这些因素可能导致截然不同的积极或消极的影响。进一步复杂化的问题,脂联素、抵抗素(以及瘦素)是神经内分泌激素直接作用在大脑(77年- - - - - -81年瘦素),但相比之下,集中介导脂联素、抵抗素对成骨细胞功能的影响是未知的。此外,抵抗素的受体和OC仍不明。开发一个综合的了解adipokine-bone互动,更多的工作需要做。有越来越多的证据表明骨质疏松骨代谢障碍,包括OC生产和分泌,并不是孤立存在的。它反映了改变在一个高度复杂的自我平衡的系统。我们的数据表明存在双向leptin-OC(正面)和resistin-OC(消极的)关系作为一个复杂的能量的一部分metabolism-bone网络在老年心力衰竭患者。图1代表OC与发病的复杂交互描述独立的OC之间重要的关系,发病流行,他们的比例,年龄,和肾状态在老年心力衰竭患者。进一步检查这些交互的作用在骨质疏松性骨折和代谢紊乱是必要的。

关于OC-adipokine交互人类和啮齿动物中观察到的差异,应该注意的是,首先,Esp基因,特别是在基因敲除小鼠模型研究,是一个假基因在人类82年]。没有功能Esp人类基因已被确认,尽管Esp的亲密同系物表达在人类成骨细胞(83年]。其次,在转基因老鼠,OC和adipokine水平的变化远远大于在临床观察。第三,遗传操作引起的补偿机制不了人类。第四,人口老龄化和并发症的影响尚未在动物研究。

本研究的显著的力量同时评估三个循环发病和OC在同一队列和各种混杂因素调整,以前的研究的主要局限。然而,多个比较会增强多重共线性多元回归分析。Bonferroni和Sidak调整后,保存所有因素统计学意义,在我们所有的模型(表2- - - - - -5),通货膨胀因素方差是1.21和1.27,表明之间的多重共线性的数量并不重要。我们的研究的主要限制是它的横断面设计,排除了关于因果关系的结论。本研究的另一个潜在的缺陷是,只有总OC和总脂联素已被测量。动物和在体外研究表明,uncorboxylated OC施加影响葡萄糖体内平衡和能量代谢1]。然而,其它的研究报道,羧酸盐和uncarboxylated形式的OC和总OC与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗11,23,24,76年]。同样,一些研究得出结论,高分子重量(高分子量)脂联素是一个更好的预测胰岛素抵抗和代谢综合征,而其他的研究没有发现高分子量和总脂联素之间的显著差异。我们不能排除这种可能性的测量特定形式的OC和脂联素可能提供不同的结果。最后,我们的研究人群代表几乎只老年白种人,结果可能有限适用于其他年龄和种族。

总之,在老年心力衰竭患者,瘦素是直接与循环OC和抵抗素负相关,和OC是一个重要的独立的行列式血清中瘦素(正面)和抵抗素浓度(负)。这些表明瘦素之间的双向交互(相声),抵抗素和OC作为一个复杂的一部分自我平衡的系统调节骨和能量代谢。我们的数据不支持一个独立的在这些患者脂联素和OC之间的联系。应该进行进一步的研究来评估leptin-OC和resistin-OC轴的作用在骨质疏松性骨折和共病心血管和脑血管疾病、糖尿病、老年痴呆症,营养不良,都是常见的老年人和已被证明与改变有关血清adipokine和OC的水平。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢堪培拉医院的病理部门协助执行adipokine和骨钙素的实验室分析和化验。本文给出的结果尚未公布。

引用

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