文摘
之前的妊娠期糖尿病(pGDM)是一种常见的条件和与未来发展有关的2型糖尿病(T2DM)病人体内和代谢综合征(MS)的影响。发病机制和危险因素与这些条件后的发展与pGDM妇女的生活还没有完全理解。最近的研究集中在一组主要由脂肪组织产生的物质称为发病,这组包括其中,脂联素,瘦素,Retinol-Binding含有(RBP-4)和抵抗素。这些物质以及其他炎症介质(CRP、il - 6、PAI-1 TNF -α)似乎发挥重要作用在葡萄糖耐量和胰岛素敏感性失调与pGDM女性。我们总结的数据可以在这些分子的作用。
1。介绍
怀孕是一个逐步高血糖的一段生活,伴随着从mid-gestation增加胰岛素抵抗,与高血糖服务非常重要的营养作用,胎儿的发展提供足够的葡萄糖水平(1]。
妊娠期糖尿病是一种常见的病理状态,增加并发症的发生率在母亲和胎儿2]。此外,GDM和妊娠期血糖水平的失调使受影响的女性风险更高的后续发展2型糖尿病和心血管疾病之后,在他们的生活中3- - - - - -5),风险比例失调的程度。
葡萄糖耐量和新陈代谢以及胰岛素抵抗在2型糖尿病(T2DM)病人体内,改变妊娠期糖尿病(GDM),怀孕和产后pGDM复杂。2型糖尿病和pGDM有相同的诱发因素,即高身体质量指数在怀孕之前,空腹血糖水平升高,和一定程度的高血糖在怀孕,这些导致糖代谢1到4个月后交付和复发性妊娠糖尿病(6- - - - - -26]。
虽然负责这些变化的病理生理机制尚未完全清楚,越来越深入的过程已经得到了在过去的几年里。有两种主要途径导致GDM, 2型糖尿病,并可能pGDM:胰岛素抵抗和慢性亚临床炎症。
胰岛素抵抗是由组织无力应对胰岛素和胰岛素由胰腺β细胞的分泌不足27- - - - - -29日]。分泌不足不能弥补怀孕引发胰岛素抵抗,这导致GDM,有时持续交付后(8- - - - - -12,30.]。
关于炎症过程的贡献发生发展的病理条件下,据报道,长期的急性期炎症反应的激活是2型糖尿病和心血管疾病的危险因素(31日]。
此外,肥胖的作用都是2型糖尿病的发展,通过慢性亚临床炎症GDM,低级的急性期反应的激活,和失调的发病31日- - - - - -33]。炎性因子水平上升怀孕期间和之后在GDM患者已报告,同时增加身体脂肪与炎症密切相关,脂肪细胞坏死,组织缺氧,释放趋化因子导致巨噬细胞渗透脂肪组织。巨噬细胞分泌细胞因子激活后续分泌的炎症中介代理,特别是白细胞介素- 6 (il - 6)和c反应蛋白(CRP)。此外,其他分子如纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)和唾液酸导致代谢失调,高血糖、胰岛素抵抗,和,最后,公开的2型糖尿病31日,34- - - - - -46]。
至关重要的是,胎盘产生的激素(47和孕产妇脂肪量增加48)已报告在GDM扮演重要的角色。在这种背景下,差距在怀孕和葡萄糖代谢的机制nonpregnancy州已经开始研究发现胰岛素抵抗的其他潜在的介质,即发病。这是一组物质,知识是不断扩大,生产主要在脂肪组织(49]。该集团包括瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α(TNF -α),retinol-binding含有(RBP-4),抵抗素,visfatin和组织apelin。这些分子参与多种生理过程包括脂质代谢、动脉粥样硬化,血压调节,胰岛素敏感性,和血管生成,而他们也影响免疫和炎症。水平在病理状态出现增加,除脂联素水平下降。
在本文中,我们总结的数据可用性的有关这些介质pGDM女性的角色。
2。发病在pGDM
发病的重要作用在许多病理条件最近被公认的发病机制,是脂肪tissue-derived物质之间协调沟通和内分泌功能代谢活跃的组织和整个身体的其他部位。的总结病例的发病和其他炎症介质水平pGDM表所示1。
2.1。脂联素
研究蛋白质,脂联素是由脂肪组织分泌的。insulin-sensitizing行动,刺激骨骼肌葡萄糖吸收,减少肝葡萄糖生产通过活化蛋白激酶(50),同时它还具有antiatherogenic和消炎作用51,52]。脂联素的水平减少内脏脂肪的增加(53- - - - - -56)等条件的中央型肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病;低脂联素水平与亚临床炎症(特别是有关43]。它已经表明,脂联素水平开始降低早期糖尿病的发病机制,随着脂肪组织的增加与减少胰岛素敏感性(57]。Hypoadiponectinemia也一直与β细胞功能障碍(58,59),它有另外的胰岛素抵抗与未来发展(60和2型糖尿病61年- - - - - -64年)的发展,脂联素似乎有决定性作用。
脂联素也被研究在动物实验表明,它能减少胰岛素抵抗,增强胰岛素的作用在肝脏,导致降低血液的葡萄糖水平(65年- - - - - -67年]。已发现在正常的人类怀孕,脂联素水平保持不变或下降(68年- - - - - -72年)与产妇身体质量指数和胰岛素敏感性呈负相关(73年]。
在GDM孕妇脂联素似乎降低了独立于产妇身体质量指数(BMI)或胰岛素敏感性68年,74年- - - - - -85年]。此外,循环水平低脂联素被发现在怀孕早期有关GDM的后续发展(81年]。与此同时,低脂联素水平在怀孕,顺便伴随着某些民族如来自南亚的女性,对GDM的发展产生重大影响(86年- - - - - -88年]。
虽然hypoadiponectinemia是怀孕与β细胞功能障碍密切相关89年在分娩后,脂联素的水平已经在只有少数的研究调查。在其中一个调查人员测量脂联素水平在89年pGDM女性在产后3个月和12个月相比,获得的值与正常对照组(正常怀孕的女性)。他们发现,脂联素水平较低的女性在产后3个月与pGDM [43]。这个注册减少仍然有效,即使身体脂肪量校正(BFM)。脂联素的降低值也与胰岛素敏感性降低和低高密度脂蛋白。的注意,血浆脂联素进一步下降了10%,1年在胰岛素抵抗pGDM的女性。
其他调查人员90年]研究25的女性pGDM和比较他们的脂联素水平与23日与正常妊娠妇女怀孕后至少1年指数(平均4年)发现水平显著低于女性pGDM与正常对照组相比。即使调整了BMI差异仍然非常有意义。这项研究还显示,脂联素负相关其他炎症标记物,也就是说,CRP, PAI-1, il - 6,这对体重指数相关性保持不变甚至在调整。
在另一项研究中,140名女性与先前的GDM和葡萄糖耐量分娩后的各种状态(8与糖尿病,60与糖耐量正常的葡萄糖耐量和72)进行了研究并与17与正常妊娠妇女(91年]。作者报道,脂联素水平较低的女性pGDM postdelivery 1.57年,同时也感兴趣的脂联素的水平逐步降低,产后葡萄糖耐受值从正常到葡萄糖耐量最后糖尿病GDM后(P对于线性= 0.006)。血浆脂联素是此外负相关与空腹血糖、空腹胰岛素和RBP-4水平。
另一个最近的研究调查了60 GDM的女性在30周的妊娠和产后6周和6个月,将结果与正常妊娠(92年]。他们没有发现明显不同的脂联素水平在怀孕后,GDM组的女性,但是他们确实遵守群non-GDM妇女的显著差异(无论是在产后6周和6个月,)。
2.2。瘦素
瘦素是一种由adipokine ob(肥胖)基因在脂肪组织细胞,尤其是白色脂肪组织,其作用在下丘脑导致减少食物摄取和增加能源消耗(93年,94年]。同时调节内分泌功能、炎症、免疫反应和血管生成。
其作用机理是通过影响胰岛素的分泌,增加胰岛素敏感性葡萄糖利用率,糖原合成和脂肪酸代谢(93年- - - - - -95年]。此外,它调整从下丘脑促性腺激素释放激素的分泌,激活交感神经系统。
在正常怀孕,从怀孕早期开始瘦素浓度增加和减少正常怀孕前交货前水平(96年- - - - - -99年]。这最初的增加可能是由于胎盘合成,因为它发生之前母体体重指数的上升和快速下跌之后交货(99年]。增加产妇瘦素的功能是提高孕产妇的动员脂肪存储从而使访问胎儿脂质基质(One hundred.]。
在GDM,瘦素更有争议的角色,因为它似乎是高架在GDM的女性101年- - - - - -103年)但是,在调整体重指数和胰岛素抵抗104年,105年),是显示下降甚至是不变的(102年),虽然它也与胰岛素抵抗有关怀孕(101年,103年,105年]。
到目前为止有一个不足的研究瘦素的作用后产后GDM怀孕。在一项研究中,89名女性与pGDM随访,发现有显著增加血浆瘦素在产后3个月()与控制(43]。与脂联素瘦素水平负相关但这种关联不显著BFM的调整。与此同时,其他作者未能找到任何pGDM之间的瘦素水平差异和正常怀孕后的18个月内交货(91年]。
瘦素水平进行了研究[92年]在怀孕期间和产后6周和6个月后交付在正常怀孕和怀孕复杂化GDM。有更高水平的瘦素在以前的GDM孕妇与正常怀孕6周和产后6个月。
2.3。Retinol-Binding含有
RBP-4,这是一个adipokine合成肝细胞和脂肪细胞作为载体在血液和视黄醇假定扮演一个角色在调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性122年,123年]。
在病理葡萄糖耐量州(如肥胖、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征,和心血管疾病),RBP-4浓度已被证明是高(106年,124年- - - - - -128年]。其他研究已经报道低水平的蛋白质在人类2型糖尿病和已经确定,RBP-4浓度没有记载在卡路里限制肥胖个体胰岛素敏感性(129年- - - - - -131年]。而且被证实,过度的RBP-4正常小鼠增加胰岛素抵抗,而基因破坏这种adipokine增加胰岛素敏感性(123年]。
在正常怀孕,在怀孕早期和晚期RBP-4显著上升平行胰岛素敏感性下降(132年),尽管其他作者报道这种激素水平下降后早期妊娠(133年]。
GDM一直增加,减少,甚至RBP-4[的稳定水平134年- - - - - -138年]。在pGDM已经表明RBP-4明显高于18个多月产后女性正常的葡萄糖耐量或产后的糖尿病而没有GDM的女人。增加RBP-4值的趋势也记录了从正常到DM pGDM组(P对于线性= 0.006)。此外,RBP-4呈正相关,空腹胰岛素,而相关性脂联素是负面的。最后,RBP-4浓度明显高于在代谢综合症的女性比那些没有91年]。
另一项研究[92年),测量RPB-4水平60 GDM的女性在怀孕期间以及6周和6个月后交付发现RBP-4与空腹胰岛素水平正相关。此外,有一个对照组显著减少RBP-4分娩和产后6周和6个月之间,尽管没有相应降低GDM组。两组之间的显著差异水平RBP-4 ()才观察到产后6周。
2.4。抵抗素
抵抗素,一种激素表达的脂肪细胞、单核细胞和巨噬细胞(107年),似乎水平平行脂肪组织的质量(107年- - - - - -109年]。在肥胖和胰岛素抵抗,抵抗素还极具争议的角色110年,111年),虽然其功能与葡萄糖耐量(有关106年,111年]。动物实验的结果表明胰岛素抵抗动物的感应,但同样的人类是不正确的107年,111年- - - - - -113年]。
在正常怀孕表达在人类胎盘(114年),在孕妇血浆抵抗素水平明显高于正常对照组相比。它增加在妊娠晚期(68年,76年,114年- - - - - -116年怀孕期间),可以调节能量代谢。
在GDM已发现其水平升高或降低(76年,117年- - - - - -120年),一些研究报道提高孕产妇抵抗素在GDM68年,118年,121年,147年),而另一些人发现低(73年,118年)或不变的值(70年]。
关于pGDM,一项研究[91年]表明抵抗素明显高于18个月产后在妇女与正常或葡萄糖耐量pGDM相比,一群妇女在怀孕期间没有出现DM。这可以解释为两相的影响胰岛素抵抗素的释放,即低浓度的胰岛素抵抗素的释放增加,虽然这是在高胰岛素水平降低(76年]。作者还报道,血浆抵抗素水平与BMI,脂肪量,血浆胰岛素和代谢综合征的存在并不是与产后血浆抵抗素水平显著相关。
2.5。Visfatin
Visfatin是adipocytokine生产主要在内脏脂肪比皮下脂肪,产生胰岛素类似的行动139年),另外,促炎作用[140年]。
它具有较高的浓度在肥胖和胰岛素抵抗的情况下,包括2型糖尿病和代谢综合征139年,141年,142年]。相反,其他研究显示没有关系visfatin胰岛素敏感性或增加BMI和内脏脂肪质量(143年,144年]。
在怀孕期间,尽管这种激素已经被一些作者报道保持相同的水平在非孕期的最后三个月145年),其他研究证明增加(72年,146年]。Visfatin 19日和26周的妊娠之间的峰值水平,在27到34周Visfatin最低血清浓度(147年]。
摩根等人报道,visfatin可能旁分泌或自分泌作用,因为它是在本地增加大网膜没有增加等离子体水平在怀孕148年]。
一些研究显示女性水平升高与GDM [149年- - - - - -151年)与这些水平的进一步提高检测的高母体血糖水平。相比之下,其他一些研究发现,GDM visfatin水平较低(146年,152年- - - - - -154年]。图1显示方面的上述发病。
3所示。在pGDM其他炎症介质
3.1。肿瘤坏死因子-和il - 6
肿瘤坏死因子-和il - 6的分泌炎症介质产生的单核细胞和巨噬细胞在脂肪组织中。这些细胞因子增加肥胖和有多个肌肉对胰岛素敏感性的影响,肝脏,或胰腺的β细胞,最终导致胰岛素抵抗[32,168年]。在怀孕,TNF -和il - 6生产发生在胎盘(163年,164年),而认为脂肪组织慢性炎症过程可能导致怀孕引发胰岛素抵抗[164年- - - - - -167年,169年]。胎盘TNF的生产已被证明是在怀孕后期最大化(163年),怀孕后迅速下降,这是按照生产TNF -胎盘(155年]。怀孕初期TNF -主要在syncytiotrophblast信使rna存在。在怀孕后特别是短期内,TNF -信使rna也出现在绒毛间质细胞和肿瘤坏死因子-记录存在于母体蜕膜细胞相邻的细胞外膜(164年]。大多数的肿瘤坏死因子-交付给产妇胎盘产生的流通,相比之下只有少量胎儿隔间(164年]。
尽管在GDM怀孕il - 6和TNF -很少增加(165年- - - - - -167年),当这发生时,增加引起的氧化应激和炎症与高血糖相关(169年]。相反,肿瘤坏死因子-α可能抑制胰岛素分泌和胰岛素调节葡萄糖吸收在GDM [84年,104年,165年,166年,170年]。一个体外实验表明,胎盘GDM释放更多女性的TNF -在回应一个比胎盘葡萄糖刺激女性的正常糖耐量(156年]。
il - 6水平明显高于女性pGDM至少1年postdelivery(平均4年产后)与正常对照组相比,(98年),这种差异变得不重要的时候根据BMI进行调整。有趣的是,当nonobese pGDM检查,女性依然显著il - 6的区别(BMI)没有发挥作用,il - 6 c反应蛋白呈正相关,这对BMI坚持即使调整。
肿瘤坏死因子-不是pGDM明显不同的3个月后交付与葡萄糖耐受正常的女性在怀孕期间(43]。相比之下,il - 6明显高于前BFM调整,但调整后BFM脂联素不与il - 6。Hauguel-de看等人在最近的一项研究报道,TNF -显著上升6周产后妇女与正常妊娠和GDM孕妇分娩前的值相比,(One hundred.]。肿瘤坏死因子-的增加6个月两组产后不显著。
在另一项研究中,18岁的女性pGDM至少12个月后交付与正常对照组相比,女性多囊卵巢综合征(PCOS)。他们在TNF -没有发现显著差异pGDM病例和之间的控制,尽管PCOS的区别和控制是重要的157年]。
3.2。c反应蛋白
CRP,炎症在众多代理常见病理条件下,与代谢异常状态有关,如胰岛素抵抗、高血糖和2型糖尿病(31日,34- - - - - -36),虽然它似乎也在与中央型肥胖(44,46]。
在怀孕的前三个月的c反应蛋白水平增加,相关风险更高GDM发展(156年,157年),这种联系也有效测量的CRP在怀孕的过程中(160年,170年]。此外,CRP增加孕产妇肥胖、胰岛素抵抗,和产妇的糖(158年,161年,162年]。炎症的病理生理的作用蛋白质和脂联素似乎逐渐损伤的β细胞功能和增加胰岛素抵抗,从而导致无效的血糖调节和随后的糖在接下来的数月乃至数年怀孕。
pGDM担忧,有证据表明,妇女的历史之前GDM产后增加了CRP,体现慢性亚临床炎症(40- - - - - -46]。增加女性pGDM CRP水平,这也与代谢综合征(45),在几项研究(已报告43- - - - - -46]。
复杂的产后妊娠糖尿病是慢性亚临床炎症。一些调查显示显著增加的CRP水平与pGDM女性在分娩后3个月与控制(43]。其他作者也发现脂联素水平和c反应蛋白之间的负相关,但这种相关性成为无意义的BFM调整之后,后者被发现CRP也解释了有关中央型肥胖(44,46]。NHANES III研究表明,腰围减毒的差异调整CRP值女性pGDM和正常女人171年]。
另一项研究[172年)招聘46 pGDM 3年的女性产后报道,女性pGDM高灵敏度CRP显著升高(hs-CRP)与控制。
Heitritter et al。90年]研究了25名妇女pGDM和发现,平均4年产后CRP水平显著高于控制。体重指数的差异调整后仍有意义。CRP是脂联素负相关和正相关的il - 6和这些协会调整BMI后保持不变。
在另一项研究中,18岁的女性pGDM指数至少12个月后交付被发现在hs-CRP与正常对照组相比无显著差异(157年]。
另一方面,其他作者(46)对70名女性进行了研究与pGDM 6年怀孕后,发现CRP水平明显高于女性pGDM腹部肥胖的存在;他们还发现糖耐量异常与女性相比没有GDM的历史。这是在另一项研究进一步证实了显著CRP水平升高和纤维蛋白原检测到26岁的女性pGDM与控制(44]。
3.3。纤溶酶原激活物抑制剂1
纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)是一种蛋白质,这种蛋白质在人类由SERPINE1基因编码,主要是内皮细胞产生的,但它也是由其他组织分泌的类型,如脂肪组织。它的主要功能是抑制组织纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶(uPA)、纤溶酶原,物的催化剂,因此纤维蛋白溶解。PAI-1增加在各种疾病,如肥胖、女士,胰岛素抵抗和2型糖尿病31日,34- - - - - -36]。
PAI-1增加女性pGDM较正常妇女在分娩后3个月(43]。在这项研究中PAI-1仍高于BFM调整之后,而作者也发现脂联素水平和PAI-1之间的负相关。
另一项研究[172年)报道,女性pGDM PAI-1明显升高而控制交货后3年。
与pGDM其他作者研究的74名妇女在分娩后3个月发现他们展示PAI-1水平时受损的胰岛素敏感性增加产后,虽然tPA也观察到高(42]。在另一项研究中,25岁的女性pGDM证明PAI-1水平显著高于控制在平均4年产后98年),虽然对身体质量指数调整后失去了意义的区别。与此同时,脂联素水平相关PAI-1调整前后BMI水平。
4所示。结论
女性pGDM特点是慢性亚临床炎症与胰岛素抵抗有关,在葡萄糖代谢异常。大约30%的这些女性代谢综合征,其中许多人将在5年内开发2型糖尿病的诊断26,31日,173年]。GDM的转化率进行的范围从2.6%到70%在6周产后28年(174年]。妊娠期糖尿病是常见的问题,其发病率正呈现出越来越流行。早期识别和管理的女性倾向于发展2型糖尿病后在他们的生活中是如此关键的发展初级卫生保健策略,修改的生活方式,饮食习惯明显使预防或延迟出现葡萄糖耐受不良倾向的女性。