文摘
客观的。我们进行了系统回顾文献评价的影响α硫辛酸在糖尿病患者周围神经病变症状。研究设计和方法。MEDLINE和EMBASE数据库的搜索使用关键字“硫辛酸”,“硫辛酸”,“diabet *”, MeSH-terms“硫辛酸”和“糖尿病”。随机对照试验使用TSS分数作为衡量结果选择和评估他们的方法学质量。研究选择和质量评估进行了由三个独立观察员。结果。总的来说,汇集所有试验的标准平均差估计显示减少TSS−2.26的分数(CI: 3.12−−1.41;)支持α硫辛酸的管理。子群分析口服(−1.78 CI: 2.45−−1.10;)和静脉管理局(−2.81 CI: 4.16−−1.46;)确认总的结果的鲁棒性。结论。当静脉注射的剂量600毫克/天的3周,α硫辛酸减少会导致一个重要的和临床相关的神经性疼痛(推荐等级)。目前还不清楚如果显著改善后3 - 5周的口服剂量的>600毫克/天临床相关。
1。介绍
神经病变是糖尿病的微血管并发症导致相当大的发病率和降低生活质量(1]。周围神经病变可呈现刺痛、烧灼疼痛、痉挛,感觉异常,或者麻木。有压倒性的证据表明微血管并发症的发展与葡萄糖水平失调在很长一段时间2]。高血糖症诱发氧自由基的生产增加线粒体氧化应激,导致四种已知通路的激活负责hyperglycaemic伤害:多元醇,己醣胺、蛋白激酶C,和年龄通路(3]。这导致内皮损伤和神经细胞。
神经性疼痛难以治疗,和标准的止痛剂通常是不够有效(4]。药物目前用于治疗神经性疼痛患者的糖尿病主要包括抗抑郁药、抗癫痫药和阿片类药物。这些药物的效果是有限的,他们有很大的副作用,他们没有影响高血糖症的过程会导致细胞损伤(5]。抗氧化剂,如α硫辛酸,理论上可以有效治疗糖尿病神经病变。1951年,α硫辛酸被认定为辅酶的三羧酸循环(克雷布斯循环)6]。α硫辛酸也是一种强有力的抗氧化剂,据报道,减少和预防糖尿病微和macrovascular并发症在动物模型(7,8]。最近的一项研究在人类与1型糖尿病显示正常化的年龄的增加形成和减少己醣胺通路(9]。通过防止高血糖症造成的损害,α硫辛酸可能不仅是一种镇痛治疗,但也可能改善神经功能。此外,最近的证据表明,α硫辛酸减少神经元对疼痛的敏感性,有选择性地抑制神经元衣架钙通道(10]。此外,与当前使用的药物相比,α硫辛酸几乎没有副作用(11]。在德国,α硫辛酸被批准用于治疗糖尿病神经性疼痛和由医疗保险公司,但使用其他地方还没有被广泛采用。
早先四个随机对照试验的荟萃分析(相关的)α硫辛酸(600毫克/天)在糖尿病患者和神经性疼痛得出结论,三周的治疗静脉注射α硫辛酸(600毫克/天)导致神经性疼痛(报道明显降低12]。然而,研究调查的影响口服并不包括在内。此外,荟萃分析没有履行Cochrane系统评价方法标准。提出的协议系统综述可以发现在Cochrane图书馆(13]。最近,我们进行了定性的系统回顾文献[14]。此外,我们的目的是扩展了文献检索并进行定量分析。本荟萃分析的目的是评估的影响静脉注射和口服α硫辛酸与安慰剂的患者症状外围糖尿病神经病变。
2。研究设计和方法
2.1。文献检索
2010年11月,三个作者(GSM、AA和NK)进行了电子数据库中搜索相关的出版物MEDLINE,使用搜索引擎PubMed和EMBASE。MEDLINE使用条款中使用的搜索策略“硫辛酸”,“硫辛酸”,和“diabet *”网“硫辛酸”和“糖尿病”:(((硫辛酸或硫辛酸或硫辛酸(网))和(糖尿病*或另外* diabeto *或糖尿病(网)))和((临床[标题/文摘]和试验[标题/文摘])或临床试验(网格计算)或临床试验(出版类型)或随机*[标题/文摘]或随机分配(网格计算)或治疗使用[网副标题]))。类似的搜索策略是用于EMBASE:((硫辛酸或硫辛酸)和(糖尿病或糖尿病*)和((cochrane综述)/ lim或(控制临床试验)/ lim或(meta分析)/ lim或(随机对照试验)/ lim或[系统回顾]/ lim))。所有作者获得相同的结果。
2.2。研究选择
研究选择,使用下面的入选标准:(1)相关的α硫辛酸,(2)一项研究人口组成的患者糖尿病周围神经性疼痛,和(3)使用症状评分(TSS)作为测量结果。语言不是一个限制。GSM、AA和NK独立识别研究包括在审查通过检查标题和摘要从数据库下载。共识会议是解决任何分歧。最后的决定包括或排除任何研究基于文章的全文。识别研究综述的参考书目中发现更多的潜在的合格的研究。未发表的数据和从这个审查会议论文集被排除在外。
2.3。方法学质量评价
上述作者继续独立评估每项研究使用标准化的质量评定表相关的和系统评价由荷兰Cochrane中心(http://www.cochrane.nl/)(表1)。水平的证据和建议成绩根据牛津大学循证医学中心,2001版本(http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/)。
2.4。结果测量
主要结果测量在这个荟萃分析症状总分(TSS)。TSS问卷中,病人被要求评估强度(缺席,轻微、中等、严重)和频率,通常,连续的四个症状(疼痛、燃烧、感觉异常,麻木)导致了评分,0表示没有症状和14.64意味着所有四个症状严重,或多或少地不断出现(表2)。如此规模的30%的变化被认为是临床相关的患者(或≥2点开始≤4分)(15]。
2.5。统计分析
本荟萃分析的目的,总体结果基于TSS分数总和口服给药和静脉注射α硫辛酸和安慰剂。荟萃分析是使用RevMan5软件(北欧Cochrane中心,Cochrane协作)。的数据被用来评估统计学异质性(19]。一个被认为是表示异质性。随机效应模型中使用的非均质性的情况下,没有异质性的固定效应模型。反变量方法被用来权衡个人研究的分数。在可能的情况下,研究的作者联系澄清数据。研究被排除在分析如果信息不足提供了标准误差计算。Mantel-Haenszel方法被应用于估计混合效应的大小。为了探索我们的结果我们进行了以下的鲁棒性,先天的指定,子群分析:静脉注射和口服α硫辛酸和安慰剂。
我们坚持QUOROM随机试验的荟萃分析报告指南20.]。
3所示。结果
3.1。识别和选择的研究
搜索了242年的出版物在Medline和Embase(图1121)。112年的出版物在Medline发现在Embase也确定了。在回顾242年的出版物的标题和摘要,10的随机安慰剂对照试验α硫辛酸在糖尿病神经性疼痛患者选择(15- - - - - -18,21- - - - - -26]。阅读完整的文章之后,被排除在外的两项研究[21,22),因为他们处理α硫辛酸对自主的影响而不是糖尿病神经病变。两项研究[23,24)被排除在外,因为TSS不是作为一个结果测量。没有分歧评论者对于研究选择包容。
3.2。方法学质量评价
一项调查的方法学质量评估表所示1。的四个相关的(15- - - - - -18)是良好的方法学质量(级别1 b)。两个相关的(25,26)有实质性的方法的局限性(级别2 b)。刘等人的研究。26被排除在我们的分析由于不可接受的方法论的限制,包括缺乏分配隐藏和致盲。齐格勒的研究等。25)被认为是包含尽管排除偏见由于选择性追踪损失,但这篇文章提供了足够的信息,使标准误差计算。该项研究的作者是联系澄清数据,但是他们没有回应重复请求。因此,本研究也被排除在分析之外。
3.3。描述性分析选定的随机对照试验
最后,四个相关的包含在我们的系统回顾和荟萃分析。研究人口的四个选择相关的外围糖尿病性神经病患者都是由(15- - - - - -18]。年龄从18岁到74岁,和大部分的病人包括2型糖尿病。口头管理α硫辛酸的影响在两个研究调查和静脉管理局在另一个的两项研究(表3)。两项研究包含多个剂量比较。α硫辛酸的剂量范围从100到1800毫克每天。静脉注射α硫辛酸给出三个星期,和口服不同三个星期至6个月。
显著改善TSS成绩在所有的研究报道。在这些研究中平均减少50%的TSS的口服或静脉注射管理至少每天600毫克。然而,当与对照组的受试者相比,减少TSS实际上是低于30%的临床相关的阈值(15),对照组的TSS也降低了。这是特别明显的研究α硫辛酸的口服药物。在一项研究中,α硫辛酸是进行静脉注射,干预组并减少超过30% TSS相比对照组(16]。剂量高于600毫克每天并没有导致进一步改善TSS的发病率,并导致更大的副作用如恶心、呕吐、头晕。副作用与剂量≤600毫克每天没有不同于与安慰剂。的安全分析与α硫辛酸治疗糖尿病多神经病(4年27)表明,治疗耐受性和中止由于缺乏耐受性安慰剂组和治疗组之间没有差别。然而,严重不良事件的发生率高α硫辛酸(38.1%)比安慰剂组(28.0%)(27]。所有报告的不良事件,只有观察心率和节律障碍患者更经常在α硫辛酸与安慰剂治疗的患者相比(6.9%比2.7%,0.047)(27]。
3.4。荟萃分析
总的来说,汇集所有试验的标准平均差估计显示减少TSS−2.26的分数(CI: 3.12−−1.41;)支持α硫辛酸(表管理4)。口服的亚组分析结果(−1.78 CI: 2.45−−1.10;)和静脉管理局(−2.81 CI: 4.16−−1.46;)确认总的结果(表的鲁棒性5和6)。
4所示。讨论
基于四个一级b随机、安慰剂对照的研究中,有证据支持,α硫辛酸导致一个重要的和临床相关的神经性疼痛减少当管理一段三周每天600毫克的剂量(推荐等级)。然而,口服后显著改善看到α硫辛酸/ 3 - 5周内≥600毫克/天的剂量可能不是临床相关,因为减少TSS实际上是低于30%的阈值被认为是临床相关。目前,没有出版物的影响长期治疗静脉注射或口服硫辛酸。
相关的主要是由一个德国研究小组。许多这些研究多中心的研究,其中包括德国以及俄罗斯、以色列和克罗地亚的病人。据推测,这些患者群体之间没有重叠。所有研究都是由制药公司生产的α硫辛酸。许多作者收到这家公司的工资,此外,制药公司也代表坐在数这些研究咨询机构。
引人注目的是,对神经性疼痛临床相关的影响被认为只有3 - 5周后α硫辛酸。这是出乎意料的快速antioxidising饮食补充剂。这可能是由于神经衣架式钙通道的选择性调制α硫辛酸(10]。在研究糖尿病自主神经病变,影响α硫辛酸被分裂到8 - 16个周后(21,22),根据研究设计。
包括相关的设计不是神经性疼痛。个人成绩的四个TSS的症状(疼痛、燃烧、感觉异常,麻木)是不可以从包括研究。
不幸的是,还没有任何结果公布的政府在较长时期。继续,任何治疗的长期有效性是至关重要的慢性病如糖尿病神经病变。
在荷兰,使用α硫辛酸的成本在600毫克的剂量每天每月17.15和75.00欧元之间的不同,这取决于制造商(14]。相比之下,阿米替林的成本,卡马西平,度洛西汀,加巴喷丁和普瑞巴林,分别为3.41,9.38,35.80,53.75,和71.71欧元/月(基于z - index税收,2010)28]。
最后,一个荟萃分析可能遭受发表偏倚,方法论的缺陷和异质性。我们尽量减少偏见的可能性通过开发一个详细的协议在开始研究之前,进行细致搜索已发表的研究,并使用显式的研究方法选择、数据提取和数据分析。同时,我们研究了随机的全部证据,包括所有相关的正确的随机试验。
我们得出这样的结论:静脉注射α硫辛酸导致重要的外围糖尿病神经病变症状和临床相关的改进在短期内。结果我们现在鼓励足够考虑静脉注射α硫辛酸治疗糖尿病神经病变的病人,不应对常见的治疗。目前还不清楚如果显著改善与α硫辛酸的口服临床相关。额外的研究长期使用的神经性疼痛量表将需要调查这两条路径的影响。
作者的贡献
g . s . Mijnhout发达的搜索策略,执行数据库搜索和选择的研究和方法论的质量评估,和写的手稿;b . j . Kollen负责研究的统计方法,进行统计池、手稿和编辑;a . Alkhalaf和n Kleefstra执行数据库搜索,选择的研究,和方法学质量评估和手稿编辑;h·j·g·Bilo手稿编辑,负责关键评价和手稿的最终批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。
利益冲突
作者没有利益冲突的披露。
确认
作者感谢a Reznichenko,医学博士,from the Kidney Centre, Department of Internal Medicine, University Medical Centre Groningen, The Netherlands, for her willingness to translate the Russian publication of Strokov et al. [24]。他们也谢谢瞿Ning,医学博士,心胸外科的格罗宁根大学医学中心,荷兰,他愿意翻译中国出版刘et al。(26]。