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西蒙香肠,延斯·范·勃兰特Holger m . Reichardt弗雷德LuhdergydF4y2Ba,gydF4y2Ba ”gydF4y2Ba实验性自身免疫性脑脊髓炎预防甲强龙治疗矛盾加剧gydF4y2Ba”,gydF4y2Ba国际内分泌学杂志gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 卷。gydF4y2Ba2012年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 文章的IDgydF4y2Ba417017年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 页面gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba。gydF4y2Ba https://doi.org/10.1155/2012/417017gydF4y2Ba
实验性自身免疫性脑脊髓炎预防甲强龙治疗矛盾加剧gydF4y2Ba
文摘gydF4y2Ba
糖皮质激素(gc)代表的标准治疗急性病发作在多发性硬化(MS)患者中,为甲基强的松龙(MP)脉冲疗法是最常用的协议。在这里,我们比较了治疗和预防议员应用的效果gydF4y2Ba实验性自身免疫性脑脊髓炎全身的C57Bl / 6小鼠(运算单元)。当管理简要疾病的发病后,议员剂量依赖性的方式有效地改善实验性自身免疫性脑脊髓炎。令人惊讶的是,议员政府前后免疫禁忌甚至增加白细胞浸润到中枢神经系统和疾病症状恶化。我们的分析表明,在后一种情况下的不完整的外周T细胞耗竭议员触发稳态扩散,这可能导致一个增强启动autoreactive T细胞,引起一种严重疾病。因此,特定的时机和选择GC疗法女士导数需要仔细考虑。gydF4y2Ba
1。介绍gydF4y2Ba
议员广泛用于治疗急性复发的患者在诊所(女士gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。在大多数情况下,药物耐受性良好,当应用于高剂量的2 g /天很短的时间内(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,gydF4y2Ba3gydF4y2Ba]。然而,严重的感染是最近报道的风险略高(gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。其他副作用包括代谢变化、肝毒性、骨质疏松症、高血压、水肿、和心理变化,尽管这些并发症很少见,主要观察经过长时间的应用程序(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
运算单元是一种广泛使用的动物模型和女士通常用于pathomechanism的调查以及有关药物开发研究[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。在C57Bl / 6小鼠免疫gydF4y2Ba导致慢性疾病,特点是暴发性炎症脱髓鞘病变,和随后的轴突损伤(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]。以前,我们使用这个模型来证明地塞米松(Dex)有效地减少了运算单元的临床症状时在预防或治疗设置(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。有益效果是伴随着减少淋巴细胞浸润到中枢神经系统(CNS),诱导外周淋巴细胞的凋亡,并降低t细胞迁移到脊髓(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。此外,促炎细胞因子的生产管理后,淋巴细胞减少的GC [gydF4y2Ba11gydF4y2Ba),效果也观察到后[MP治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎gydF4y2Ba12gydF4y2Ba]。重要的是,我们发现,议员相比,敏捷是低效率的改善实验性自身免疫性脑脊髓炎或其他氟化GC衍生品(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。因此,我们在这里详细研究了议员的特点,使用最广泛的GC导数女士治疗我们证实其临床疗效在治疗环境,但令人惊讶的是提高了疾病当在免疫接种。后者观测证实了组织学分析,可能与诱导增强t细胞启动的自我平衡的t细胞增殖。因此,我们的研究结果表明,GC治疗的正确的时机可能是重要的。gydF4y2Ba
2。材料和方法gydF4y2Ba
2.1。老鼠gydF4y2Ba
诱导C57Bl / 6小鼠用于实验性自身免疫性脑脊髓炎买来哈伦(Borchen,德国)。小鼠持续表达红色荧光蛋白(RFP)在所有器官包括细胞免疫系统的描述了在其他地方(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]。动物实验都是负责任的政府批准的下萨克森州(冲洗)。gydF4y2Ba
2.2。感应协议对实验性自身免疫性脑脊髓炎和治疗gydF4y2Ba
运算单元是诱导如前所述gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。简单地说,老鼠注射了50gydF4y2BaμgydF4y2BaggydF4y2Ba肽在CFA和400 ng百日咳毒素。动物体重和得分的日常临床疾病的迹象,从0到10的规模根据严重程度;分数是:0 =正常;1 =减少的语气尾巴;2 =柔软的尾巴,扶正受损;3 =没有复原;4 =步态共济失调;5 =轻度下肢轻瘫的后肢骨骼;6 =中度下肢轻瘫;7 =严重下肢轻瘫、截瘫; 8 = tetraparesis; 9 = moribund; 10 = death.
小鼠治疗连续三次在天ip methylprednisolone-21-hydrogensuccinat(议员;Urbason solubile,赛诺菲-安万特)在不同剂量(从100毫克/公斤到0.8毫克/公斤)。在预防设置,议员政府开始前一天的免疫和治疗设置一旦老鼠已达到平均分数为2 - 3。控制老鼠注射相同体积的PBS。gydF4y2Ba
2.3。免疫组织化学的组织学分析gydF4y2Ba
如前所述(执行免疫组织化学gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。与PFA灌注,老鼠,石蜡包埋脊髓部分是沾了反CD3 (1: 200;Serotec,杜塞尔多夫,德国)或一个anti-mouse Mac-3抗体(1:200;德国海德堡,BD)。其次是孵化二级生物素化的兔子anti-rat抗体(1:200;向量的实验室,伯林盖姆,CA)和可视化peroxidase-based ABC检测系统(Dako,汉堡,德国)。确定程度血脑屏障(BBB)中断,部分被孵化羊anti-albumin抗体(1:300;Abcam,英国剑桥)是由一个生物素化的兔子anti-sheep抗体检测(1:300;美国伯明翰南方生物技术)。gydF4y2Ba
2.4。流式细胞术gydF4y2Ba
抗体和试剂都是来自BD生物科学:除非另有注明anti-CD3gydF4y2BaεgydF4y2Ba(145 - 2 - c11), anti-CD4 (RM4-5) anti-CD8gydF4y2BaαgydF4y2Ba(53 - 6.7),anti-CD11a / LFA-1 (2 d7), anti-CD25 (7 d4)和anti-FoxP3 (FJK-16s eBioscience)。直接用FITC标记的抗体、PE、PerCP, PE-Cy7, Cy5, APC或APC-Cy7。染色进行如前所述[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)和使用FACSCanto II或流式细胞仪分析咏叹调SORP设备(BD生物科学)结合FlowJo软件。gydF4y2Ba
2.5。CFSE标记和转让gydF4y2Ba
T细胞与C57Bl / 6小鼠脾脏内持续表达RFP纯化使用Pan-T-cell隔离设备(干细胞技术,法国格勒诺布尔)和用CFSE标记(如前所述)(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba细胞过继转移输液C57Bl / 6小鼠,曾三次治疗和100毫克/公斤MP, 100毫克/公斤敏捷,或PBS的控制和运算单元被诱导药物管理局的第二天。十天后,受体小鼠的脾脏和淋巴结细胞通过流式细胞术分析。gydF4y2Ba
2.6。统计分析gydF4y2Ba
分析通常由Mann-WhitneygydF4y2Ba和未配对gydF4y2Ba以及(Microsoft Excel和图垫棱镜版本4)。数据是描述为均值±扫描电镜;gydF4y2Ba被认为是不重要的(n);*gydF4y2Ba,* *gydF4y2Ba。确定差异指的是疾病,整个曲线而不是单个时间点之间的比较实验。严格地说,统计分析了从第一次治疗后的第二天,直到观察期结束。gydF4y2Ba
3所示。结果gydF4y2Ba
在我们之前的报道,敏捷改善实验性自身免疫性脑脊髓炎剂量依赖性的方式当应用后出现的第一个疾病症状(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)相比,它有一个优越的功效的克分子数相等的剂量MP (gydF4y2Ba13gydF4y2Ba]。然而,议员而不是敏捷是应用最广泛的GC MS患者的治疗。因此,我们进一步研究了MP使用的影响gydF4y2BaC57Bl / 6小鼠模型全身的实验性自身免疫性脑脊髓炎。当接种小鼠,建立实验性自身免疫性脑脊髓炎的治疗效率议员拒绝剂量依赖性的方式但仍有积极的影响对疾病严重程度甚至在最低剂量的0.8毫克/公斤(图gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
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敏捷管理的免疫和强烈减少延迟的实验性自身免疫性脑脊髓炎临床症状(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。令人惊讶的是,一个类似的治疗100毫克/公斤议员−1天开始连续三天没有有益的影响甚至严重疾病(图。在实验性自身免疫性脑脊髓炎gydF4y2Ba1 (b)gydF4y2Ba)。这个意想不到的发现证实了12天,组织学分析揭示相当数量的浸润T细胞和巨噬细胞在中枢神经系统控制的老鼠和老鼠接受议员(图100毫克/公斤gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。此外,BBB中断实验团体(图类似的学位gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。这是在强烈的对比与敏捷的治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎,几乎完全阻止了疾病的组织病理学特征(图的表现gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
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寻找可能的解释观察到的差异的影响,预防敏捷和MP治疗,我们给小鼠连续三天注射100毫克/公斤敏捷或议员随后流仪分析周边T细胞。而敏捷快速诱导和几乎完全耗尽的T细胞在脾脏和淋巴结在三天之内,议员更明显的效果(图gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba)。观察到的影响是持久的,因为绝对的t细胞数量在脾(图gydF4y2Ba3 (b)gydF4y2Ba)和淋巴结(数据未显示)回到正常水平预防MP治疗后12天,而他们仍然敏捷治疗后明显下降。敏捷也减少了表面的细胞粘附分子表达LFA-1大约一半,而议员LFA-1表达式(图上没有显著的影响gydF4y2Ba3 (c)gydF4y2Ba)。这两种药物的比例显著影响调节性T细胞(图gydF4y2Ba3 (d)gydF4y2Ba),排除他们的优惠取消的可能性议员负责夸张的疾病过程。gydF4y2Ba
(一)gydF4y2Ba
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预防敏捷政府启动的损害gydF4y2Ba特殊T细胞通过有效地删除外周T细胞通过诱导细胞凋亡(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。相比之下,MP治疗不如敏捷有力proapoptotic活动(图gydF4y2Ba3(一个)gydF4y2Ba),这可能会培养自我平衡的停止治疗后t细胞增殖。为了验证这个假说,老鼠接受GCs或PBS连续三天开始一天前免疫。从RFP-expressing CFSE-labeled幼稚T细胞,纯化小鼠允许他们的跟踪,最后注入后的当天被gc。流仪分析10天后显示,T细胞确实开始增殖MP-treated老鼠,效果更明显的控制老鼠(数字gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba)。这个观察表明,国会议员在预防的方式刺激免疫应答通过增加稳态扩散,从而导致autoreactive T细胞的扩张,从而最终加重运算单元。预防治疗的老鼠敏捷导致一个更有力的扩散转移的T细胞(数字gydF4y2Ba4(一)gydF4y2Ba和gydF4y2Ba4 (b)gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
(一)gydF4y2Ba
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4所示。讨论gydF4y2Ba
大剂量MP脉冲疗法被广泛应用于临床治疗炎症性疾病包括自身免疫性疾病。女士,这个方案还选择的测量在急性复发的临床管理gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。此外,国会议员给出脉冲治疗,防止复发在产后gydF4y2Ba16gydF4y2Ba和停止natalizumab治疗后gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]。在一些临床试验,MP治疗也结合古典免疫调制剂(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba]。鉴于这种广泛的临床议员在MS治疗的重要性,我们更详细地研究其特点使用MOG-induced运算单元模型。尽管不如敏捷有力(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),我们发现议员施加一个明确的治疗效果在这个模型在很大范围内的剂量应用在疾病的发作。我们和其他人证明议员的效力,可以进一步增强治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎封装药物在脂质体(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]。在最近的一份报告中,议员已经被证明在C57Bl / 6小鼠完全扭转MOG-induced实验性自身免疫性脑脊髓炎(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]。然而,剂量,交货路线(口头与i.p),和应用程序在上述工作时间明显不同于我们的协议可能解释观察到的差异程度的抑制疾病。在另一项研究中,议员已经治疗应用于Wistar鼠被免疫诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎与豚鼠脊髓匀浆。在这种情况下,国会议员也抑制这种疾病,但是,不能进一步的使用剂量相当于我们这里使用(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba]。相反,如果应用于低剂量,议员也产生剂量依赖性的影响在另一个模型大鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba
我们先前的研究表明,敏捷管理前后免疫显著延迟,降低其严重性的实验性自身免疫性脑脊髓炎(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]。我们惊讶地发现,在临床上更相关的议员,虽然在一个既定疾病的治疗同样有效,当应用在预防环境恶化实验性自身免疫性脑脊髓炎。对于这个意外的发现的一种解释是一个不同的敏捷从议员对调节性T细胞的影响,众所周知,影响自身免疫性疾病的力量(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]。尽管如此,在我们的设置中,我们没有观察到任何效果的两种药物对这些细胞的百分比。我们更强,而发现敏捷议员相比,减少外周t细胞的数量。虽然敏捷几乎完全删除了T淋巴细胞在三天之内,其中一半是政府议员后仍不受影响。我们曾发现预防敏捷治疗导致延迟疾病发病和严重程度减少(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)和假设的有益影响敏捷的预防设置结果有力proapoptotic活动确保一个戏剧性的减少抗原T细胞的前体频率达到级别启动严重受损。虽然预防敏捷和MP治疗诱发自我平衡的T细胞增殖,敏捷应用程序后T细胞的数量下降到如此低的数字,启动抗原T细胞可以有效的不再发生。相比之下,预防MP治疗只有温和的外周T细胞的数量减少,从而留下足够的前体细胞为了启动。进一步突显了我们的发现,这一概念是免疫接种后12天绝对t细胞数量仍在脾脏和淋巴结显著降低的情况下预防敏捷治疗,而他们预防MP治疗后恢复正常水平。因此,T细胞在温和条件下耗尽有限的一段时间是通过预防MP治疗,T细胞启动增强而不是废除自稳态扩散导致抗原前驱细胞的扩张。另一种解释预防MP治疗后加重的实验性自身免疫性脑脊髓炎可能不必要的副作用,由于超高剂量MP用于这些实验。然而,这看起来不太可能因为相同的超高剂量导致疾病的改善,当应用于治疗设置(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),也较低剂量的议员没有保护的预防小鼠获得实验性自身免疫性脑脊髓炎(数据未显示)。即使我们的基本观察已经描述了诱导的大鼠模型实验性自身免疫性脑脊髓炎与脊髓匀浆免疫(gydF4y2Ba27gydF4y2Ba),没有解释这一发现,我们分析现在添加新的见解的底层机制这意想不到的现象。gydF4y2Ba
据报道,压力是多发性硬化的风险因素和触发急性复发(审查,请参阅[gydF4y2Ba28gydF4y2Ba])。此外,众所周知,压力提高激素和神经递质的释放包括糖皮质激素(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]。因此,可以推测这个更高层次的内源性糖皮质激素对压力的反应也会影响免疫系统的增强细胞凋亡诱导外周淋巴细胞,导致稳态扩散,从而激活T细胞反应。gydF4y2Ba
综上所述,我们认为,议员在本文描述的特点可能影响其治疗成功的诊所和应遵循的平移设置和在目前的临床实践。gydF4y2Ba
利益冲突gydF4y2Ba
作者没有经济利益冲突。gydF4y2Ba
作者的贡献gydF4y2Ba
h . m . Reichardt和f . Luhder共享的资深作者。gydF4y2Ba
确认gydF4y2Ba
作者要感谢亚历山德拉波尔马蒂娜Weig,雷吉娜克鲁斯技术援助。他们感激h . Luche h . j .费林大学诊所乌尔姆,德国为RFP-expressing老鼠的慷慨的礼物。这项工作是支持由Gemeinnutzige Hertie-Stiftung(1.01.1/06/010)和脱硫(LU 634/8-1;SFB-TRR 43;TP B11和十三区最)。gydF4y2Ba
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