文摘
多峰性肢端肥大症的治疗方法中,手术治疗的目标是平衡最大肿瘤切除,同时保留正常垂体功能和维护病人安全。切除的生长激素(GH)分泌垂体腺瘤在有经验的外科医生的手结果在50 - 70%的患者激素缓解。肢端肥大症的患者常常有医学并存病和复杂的麻醉和手术相关解剖变异管理。尽管存在这些挑战,脑脊液漏等并发症或新垂体机能减退手术后仍然少见。在过去的十年中,垂体肿瘤内镜方法提高了可视化和促进其他肿瘤的标识使用的望远镜。持续的肢端肥大症患者手术后需要继续医疗和/或radiation-based干预措施。立体定向放射治疗的辅助使用,提供40 - 50%的激素缓解的病人。在本文中,当前的术前评估、手术适应症,手术方法,放射治疗,手术切除后并发症,缓解标准GH腺瘤进行了综述。
1。介绍
肢端肥大症是一种危及生命的疾病导致的过度生长激素(GH)分泌,几乎只发生继发垂体腺瘤。尽管其他原因很少存在,垂体腺瘤是最常见的罪魁祸首这个系统性的情况,经常会导致高血压、心脏病、糖尿病、肺部疾病和恶性肿瘤相关(1]。一年一度的肢端肥大症的发病率已被计算3 - 4例/ 100万人,患病率为每百万奖金的人2,3]。因为它的阴险的开发和临床表现的缓慢进展,肢端肥大症经常多年仍未确诊的。此外,共同延误诊断的GH腺瘤,多数是macroadenomas(> 10毫米)的诊断。
及时的治疗应该发起对大多数肢端肥大症患者来说,控制疾病的死亡率比一般人群高2 - 4倍(4- - - - - -6]。心血管疾病包括acromegaly-related死亡人数的60%,剩下的由呼吸道疾病占25%和15%,分别和恶性肿瘤(7]。具体来说,肺部和肠道癌症几乎所有肿瘤的70%,占和癌症死亡率4.6倍在肢端肥大症的男性比正常男性。肢端肥大症患者的整体治疗的目标是实现正常化年龄、性别血清igf - 1水平,这可能扭转与此疾病相关的死亡率增加。的一种最有效和快速的方法实现这一目标,通常首选的初始治疗,是通过手术治疗。如果可能,肿瘤的显微手术质量和随后的血清igf - 1水平正常化经常导致反转相关症状(包括头痛和视力损害),减轻并发症如高血压和内分泌异常,并改变一些躯体疾病的特点(8,9]。
虽然手术治疗范式的最前沿,医疗管理仍然存在的一个主要角色在肢端肥大症患者。治疗肢端肥大症通常是无手术适应症的患者表示,或不愿手术,小计后肿瘤切除术,患者持续海拔GH和igf - 1水平,正在等待radiation-based治疗的有效性。患者的医疗管理也可以显示大GH-secreting macroadenomas手术,不可能被治愈的,决定放弃手术减积的尝试。一线医疗治疗肢端肥大症经常包括生长抑素类似物,如octreotide或lanreotide。Pegvisomant,可用的最新医疗GH腺瘤,块GH的荷尔蒙作用在肝脏和GH受体水平已被证明规范化igf - 1在97%的患者经过一年的管理(3]。尽管他们可怜的疗效和副作用的概要文件,多巴胺受体激动剂药物,如溴麦角环肽和卡麦角林,已被证明正常化igf - 1在少数患者(3,10,11]。
2。术前评估
肢端肥大症的诊断是基于高循环的GH水平的示范和IGF-I,后者是当前黄金标准诊断这种疾病。为了排除肢端肥大症诊断,一个随机GH水平低于0.4μg / L和IGF-I值年龄和sex-matched正常范围必须满足。在不确定情况下(即。,when these two criteria are not met for exclusion), a 75 g oral glucose test (OGTT) should be conducted. The lack of serum GH suppressibility below 1 μ0.3 g / L (μ据最近报道g / L)口服葡萄糖负荷后两个小时内将确认诊断(12]。
在大于90%的病人,肢端肥大症是由于垂体腺瘤(10,13,14]。肢端肥大症的其他原因包括胰腺肿瘤,肺和肾上腺。sellar的磁共振成像(MRI)地区,有或没有钆对比政府是金本位成像研究这些垂体腺瘤的诊断和术前评估。具体来说,有关肿瘤的大小和位置信息可以手术治疗期间及之后巨大的价值。此外,intracavernous扩展(ICE),这往往阻碍了完整切除垂体腺瘤,应该评估。GH腺瘤有了入侵倾向infrasellar地区,经常通过sellar硬脑膜生长和骨地板进入蝶窦(14]。如果肿瘤延伸到蝶鞍部,眼科检查评估视野缺陷之前应获得治疗。而MRI诊断的实用肢端肥大症的主要原因不能被夸大,应该注意的是,预测手术结果的基础上术前垂体MRI仍在调查中。然而,最近的研究表明,术前MRI对于某些手术结果的预测是非常有用的。例如,治愈的病人更有可能窝藏肿瘤直径大于15毫米,高于视交叉上延伸,和广泛的设置intracavernous扩展(13]。表1提供其他术前预测。应该注意,因为肢端肥大症患者通常有非典型血管和骨解剖,额外成像(即。,CT or CT angiography) may be necessary to plan the proper approach, assess the degree of bony disease, and avoid vascular injuries [14]。
3所示。手术适应症
手术是治疗第一行最肢端肥大症患者。手术适应症包括与适当的手术目标积极肢端肥大症、视力丧失,和其他形式的质量效应,垂体瘤卒中,耐火材料或进行性疾病,尽管尝试使用其他治疗方法治疗。一些手术禁忌症包括先进的年龄,一般虚弱,或其他常见的医学并存病(即。、心血管和肺部疾病)[9]。肢端肥大症患者的术前评估还应该包括一个详细的评估临床特征(即,enlargement of facial features, cutaneous changes, arthropathies, changes in cardiovascular system, and signs and symptoms of hypopituitarism). Airway evaluation by an anesthesiologist is often required, as many acromegalic patients have significant tongue and airway edema that may require specialized intubation.
4所示。外科手术方法
肢端肥大症患者的手术方法Drs以来大幅发展。卡顿和保罗在1893年第一次试图切除垂体瘤(9]。主要推动这些技术的进化一直在改进手术光学仪器,这推动了进步的极小化的趋势。一般来说,访问垂体区域包括一个开放的颅骨切开术或蝶窦入路。transphenoidal方法可以完成两个截然不同的时尚:通过显微镜和内窥镜的援助。
5。蝶手术
蝶手术,特别是蝶显微外科腺切除术,已成为治疗垂体腺瘤的主要手术方法在过去的几十年里(9,15,16]。广泛的大型肿瘤的其他主要选择上或横向扩展是一个开放的颅骨切开术(见下文)。某些因素必须考虑当决定在一个特定的手术方法包括鼻窦的解剖和垂体区域(即。鞍、大小和形态,气腔形成空气鼻窦,等等),外科医生的经验,和程度的肿瘤负荷(9,17]。关于蝶窦入路,在术前评估extrasellar扩展的模式图像先生是必不可少的垂体腺瘤切除之前,为了描绘为肿瘤切除和地区构成最大的限制可能会保留残余肿瘤(14,18]。
6。内窥镜蝶手术
微创技术的前沿方法脑下垂体。近年来,利用内视镜在蝶垂体腺瘤显微切除术已经成为一种普遍现象。纯内镜方法提供改进的照明和放大的好处,全景可视化、角度的内视镜为残余肿瘤“环顾四周角落”,并消除了需要鼻牵引器或鼻包装在大多数情况下。此外,内视镜的使用提供了一个广泛的目标在颅底的弧,从额鼻窦前方颅颈交界区和优后方和劣等。
7所示。颅骨切开术
对GH腺瘤上扩展或主要鞍外的本地化、经颅方法往往需要改进的可视化的垂体肿瘤。开颅额颞叶、额叶一直小心翼翼地收回后,外科医生可以直接看到视神经交叉和垂体瘤的任何扩展到前窝,窝,或蝶鞍部(9,19]。眼眶上的“眉毛”锁眼颅骨切开术也可能利用方法蝶鞍部,光学仪器,也可以结合使用内窥镜。其他适应症经颅方法传统上包括一个大的小蝶鞍extrasellar组件,不利或nonpneumatized parasellar鼻腔鼻窦,共存ICA或ACA动脉瘤或其他血管异常,或公司或纤维性垂体腺瘤(确认前一个过程)。然而,值得注意的是,随着技术的进步是由内窥镜蝶窦入路,与蝶手术相关的限制和禁忌症继续减少(19]。
8。手术的结果
8.1。手术的结果
尽管蝶颅骨切开术(TSC)被认为是黄金标准为肢端肥大症的治疗干预,治疗的目标必须恢复正常血清GH分泌概况和正常化IGF-1-not被忽视(13]。在大多数情况下,手术提供了长期缓解70 - 88%的患者发生机率与macroadenomas 50 - 61%的病人。能够实现激素缓解后TSC肿瘤大小(即通常是有限的。,macroadenomas ≥ 10 mm diameter), the degree of extrasellar extension (particularly lateral into the cavernous sinuses), and high preoperative serum GH concentrations (≥45 ng/mL) [7,16,20.]。法律等人微侵袭性的肿瘤特征因素,也为肢端肥大症相关的结果后经鼻-蝶窦手术。在他们的分析中,激素后10年随访复发发生在8 - 10%的肿瘤患者和更有可能入侵parasellar硬脑膜或骨(15]。
8.1.1。风险和并发症的手术方法为肢端肥大症
除了肢端肥大症患者的围手术期医疗风险固有的许多风险蝶为肢端肥大症可能加剧的解剖偏差发生经常在这个人口。常见的因素可能影响术中计划包括气道/喉水肿、心肺功能障碍,和静脉堵塞。在方法本身,最初的可视化可以受限于粘膜水肿/多余的组织,肥厚性鼻鼻甲骨,增厚鼻骨(即。蝶讲坛、犁骨)。此外,增厚蝶隔膜和粘膜可能导致限制空间内窦和过度粘膜出血。最后,长期的肢端肥大症患者经常有扩大和曲折的颈内动脉和偶尔有动脉瘤的形成9,14,15]。因此,重要的是要评估parasellar鼻内ICA和海绵窦前选择手术方法。
并发症与经颅相关方法GH-denomas包括出血、感染,或中风二级大脑收缩/缺血。在肢端肥大症的患者中,额窦往往异常大,违反了额窦在颅的方法会导致脑脊液漏和随后的脑膜炎在手术过程中如果没有正确的识别和修复。仔细的术前影像学研究和实现各种术中操作可能优化安全概要文件与任何外科手术GH腺瘤(9]。
尽管这个群体医学并存病的患病率,总体患病率与肢端肥大症的外科治疗仍极低,和死亡率一直在报道只有不到0.5%的患者在大容量中心(3,15,19,21]。最常见的术后病人投诉鼻腔鼻窦导致细菌通常是由于(约。60%在最近的一项研究)22],鼻塞(42%)、味道或气味的改变(30%)、鼻窦炎(30%),鼻出血(6.7%)发生最频繁(22]。脑脊液漏是下一个最常见的并发症,据报道,发生在1 - 5%的病例(3,10]。瞬态内分泌干扰如尿崩症(DI)已经指出在大约3%的情况下。此外,迪发展比蝶方法经颅后更常见的方法,通常由于垂体或下丘脑的操纵。永久DI是罕见的,在1 - 2%的患者手术后。不适当的抗利尿激素分泌过多综合征(SIADH)导致低钠血症已被证明发生在8%的病人,通常发生在延迟的方式操作(后大约一个星期13,23]。
虽然视力丧失和垂体机能减退可能由于肿瘤引起肢端肥大症,他们也可以造成医源性肿瘤切除手术期间的伤害。垂体机能减退和视力丧失更频繁地发生在患者macroadenomas [6,24]。评价垂体功能和视觉领域重要的肢端肥大症患者的术前评估,可以作为基准的研究确定改进或手术后并发症的发生。视力丧失报道蝶手术后5%的病人,而新垂体机能减退可能会在10 - 20%的患者6,25]。颈内动脉血管损伤,特别是,是最严重的并发症之一,肢端肥大症的手术治疗,并可能导致假动脉瘤,中风或死亡。颈动脉损伤的发生率在蝶手术,然而,还不到0.5%。术后出血进入肿瘤切除腔可能导致恶化的压力视神经交叉和可能视力丧失,与小计相关肿瘤切除,要求紧急手术疏散。
9。多模式治疗和放射治疗的作用
多个radiation-based治疗策略描述了残留或复发性垂体腺瘤。近75%的GH产生肿瘤macroadenomas时诊断,并经常侵入周围的硬脑膜和骨骼,使完整的手术切除几乎不可能在不影响病人安全(26]。显微外科切除后,10 - 50%的患者会有持续的海拔GH / igf - 1水平(9,27,28]。此外,初始激素缓解后的复发率在肢端肥大症患者(8 - 20%15,27,29日]。GH-producing肿瘤小计后手术切除或复发,放射治疗,药物治疗可以单独使用,或结合辅助形式达到内分泌缓解和控制肿瘤的生长。radiation-based治疗的好处,如体外治疗和放射治疗,必须始终权衡对固有风险等新的垂体机能减退,视力丧失,颅神经赤字。
分馏外部放射治疗被描述与不同生长腺瘤的治疗成功率(激素缓解5 - 74%),长延时功能响应(5 - 15年),和高水平的垂体功能障碍(50 - 80%)28,38,39]。相对较高的利率与放射治疗相关的不良反应近年来限制它的使用,与治疗实践转向放射治疗在大多数主要的治疗中心。立体定向放射治疗在1951年首次被Lars Lesksel和已被证明是有效的治疗各种颅内肿瘤(40]。放射治疗使用多个低能量辐射梁设计收敛在一个立体定向目标,导致高剂量辐射特定于目标与目标外的敞口大幅下降。光子的辐射可能会交付伽玛刀手术(门将)和线性粒子加速器-基于(直线加速器)的放射治疗(例如,射波刀),或带电粒子的质子束放射治疗。尽管治疗肢端肥大症的描述都是直线加速器和质子束放射治疗,很少有研究少量患者有限的重要评价其有效性,作为门将相比,许多研究已经评估(10,26- - - - - -28,30.,32,34,35,41- - - - - -47]。门将由单一会话不定位治疗,意味着边际辐射剂量生长激素腺瘤通常介于14-34 Gy 50%等剂量线(48]。
门将被认为是有效的在多个大型军团(肢端肥大症的治疗26,27,30.,32,35- - - - - -37,43,46,47,49]。在发表一系列GH腺瘤接受放射治疗,肿瘤控制(稳定或减少肿瘤体积)是实现在97%的病人48]。放射治疗已经成功实现内分泌系统缓解,定义为年龄和正常化sex-appropriate igf - 1和GH水平,激素缓解率较大的情况下系列是17 - 96% (26,27,30.- - - - - -32,34- - - - - -37,43,46,49]。这个大变化在研究报告结果的放射治疗肢端肥大症可能归因于不同的激素缓解标准(GH或igf - 1水平的阈值),治疗方案(辐射),和后续的时间长度。根据一项荟萃分析的970名患者在最近的一次审查,内分泌缓解实现在48 - 53%的患者在放射治疗后,与一个总体疾病控制速率(有或没有持续的药物治疗)的73% (50]。Jagannathan等人报道平均29.8个月的时间来缓解后gk (26,51]。报道与postradiosurgical内分泌缓解相关的因素包括更高的规定的辐射剂量,降低preradiosurgery GH和igf - 1水平,并持有激素抑制药物放射治疗前(27,30.,37,43,46]。
据报道,一些药物用于治疗肢端肥大症,尤其是somatostatin-analogos,放射治疗可以降低肿瘤容易通过改变肿瘤代谢动力学和细胞周期26,46,51,52]。波洛克等人的一系列描述患者31 octreotide放射治疗时,在缓解时间明显长于病人不接受时octreotide治疗46]。波洛克等人报道,持有生长激素抑制药物的时候门将与生化缓解(46]。这使得一些组织推荐控股somatostatin-analogs放射治疗前至少一个月,根据研究显示长期代理somatostatin-analogs如Sandostatin守护神可能产生抑制效应对GH发布8 - 12周(46,52,53]。最优时机扣缴抑制药物仍在调查之中,但大多数团体推荐这种做法表明门将之前4 - 8周的时间。
虽然在一般情况下,放射外科治疗提供安全治疗资料很少有副作用,与治疗相关并发症发生和治疗之前必须认真考虑。立体定向放射外科的常见并发症包括垂体激素缺乏症,视觉障碍、颅神经赤字。新垂体激素缺乏是最常报道的并发症为parasellar肿瘤放射治疗,影响患者[2 - 47%的26,27,30.- - - - - -32,34- - - - - -37,43,46,47]。垂体激素缺乏会发生延迟的方式,通常在1.5 - 5年之后首次发现放射治疗(26,52]。因此,在研究长跟踪,垂体功能障碍往往会增加。较大的肿瘤体积,特别是大于4厘米3已经与更高的激素缺乏症发病率gk(后52,54]。这可能是治疗大体积相关要求在这些情况下。因此,一个共同的范式对垂体腺瘤的治疗包括肿瘤减积gk(之前52]。一般来说,视觉门将后发生并发症很少,大部分的系列没有视力丧失病例报道。在这些群体包含视觉并发症,报告率介于1 - 11%之间(26,32,34,35,37]。相关策略来最小化视觉损失包括接受伽玛刀治疗的限制它的使用从视神经病变至少3毫米或交叉45]。对于那些肿瘤< 3毫米从光学结构,多次写入无框架放射治疗(即。射波刀)可能是一个安全的选择(55]。颅神经赤字只有三个45例的系列报道中,根据最近的一项审查(48]。放射治疗的其他很少报道的并发症包括头痛、三叉神经痛、颞叶癫痫、辐射坏死,颈动脉狭窄(48]。并发症发生率可能扭曲了事实,许多病人接受放射治疗前颅骨切开术或放射治疗。多个团体指出,postradiosurgical并发症更常见的患者曾接受常规放射治疗(26,46]。
总之,放射治疗肿瘤提供了长期控制在大于90%的肢端肥大症患者,在大约50%的患者内分泌缓解,并发症发生率相对较低。放射治疗似乎更短的延迟,直到功能反应,和更少的副作用,放射治疗。在大多数主要的治疗中心,放射治疗已经取代了传统的体外放射疗法作为首选的辅助治疗肢端肥大症的患者并不与手术和GH-suppressive药物控制。因为功能功效的延迟,延迟复发的风险,和小潜在的负面影响,长期跟踪建议所有病人收到radiation-based治疗。表2总结了各种放射外科病例分析的结果。
10。术后缓解标准
在肢端肥大症的治疗目标是恢复正常跳动的GH分泌模式和血清igf - 1、正常化的实际定义荷尔蒙是不断变化的。在过去的十年中,缓解率一直在进化过程中激素化验有变得更加敏感1,29日]。肢端肥大症的治疗共识标准2010定义生物化学治疗(在6周术后跟踪访问)随机GH测量为2.5μ克/升,glucose-suppressed(最低点)GH小于1.0μ克/升,一个正常的性别和年龄igf - 1水平(12,19,29日]。克里格等人发现,早上空腹GH水平低于2μ克/升以缓解术后第一天是一个重要的预测指标。本研究得出的结论是,尽管igf - 1是长期疾病控制的指标,一个可靠的分析帮助这些患者术后管理的早期术后GH水平。
11。结论
肢端肥大症是一种危及生命的疾病往往需要长期跨学科治疗由技术熟练的团队内分泌学家、神经外科医师、眼科医生,和放射肿瘤学家。蝶手术的疗效迅速减少GH分泌过多在肢端肥大症的治疗中已经广泛被证明了。尽管蝶手术通常是首选的初始治疗这种疾病,病人还是需要适当的长期激素和成像跟踪识别延迟复发和指导辅助radiation-based和治疗。近年来,放射治疗的出现提供了另一种替代的肢端肥大症患者的整体治疗。这是非常重要的,因为一个临床医生理解慢性GH过剩的系统性影响是可逆的,如果完成手术缓解和长期GH水平正常化可以实现通过多通道外科、医学,放射外科治疗。