结果伽玛刀放射治疗肢端肥大症

文摘

客观的。单一会话与伽玛刀放射治疗(门将)可能是一个潜在的肢端肥大症的辅助治疗。我们分析了门将的安全性和有效性在之前获得最大的患者手术减积在我们医院。方法。激素的研究是回顾性分析,辐射和眼科数据收集在一个预定义的协议从1994年到2009年。治疗的平均年龄为42.3岁(范围22 - 67 yy)。103肢端肥大症的患者参与了这项研究。平均随访71个月(智商范围43 - 107)。所有患者接受GK残留或复发性GH-secreting腺瘤。结果。六十三名患者(61.2%)达到了这项研究的主要结果。在5年的缓解率为58.3%(95%可信区间47.6 - -69.0%)。其他15例(14.6%)在门将对生长抑素类似物在治疗后缓解。星期后没有发生严重的副作用。8例患者(7.8%)出现了新的赤字的垂体功能。新病例的性腺机能减退、甲状腺功能减退和肾上腺低能症发生在4 77例(5.2%),3 95例(3.2%),和6 100名患者的风险(6.0%),分别为。结论。在一个高度选择肢端肥大症的病人,GK治疗有很好的疗效和安全性。

1。介绍

肢端肥大症是一种内分泌疾病,结果慢性异常大量的生长激素的分泌。它是与发病率和死亡率的增加有关;死亡率是一个时代的2 - 3倍——和sex-matched正常的人口。目前治疗选择包括手术切除垂体肿瘤,生长抑素类似物(SSA), GH受体拮抗剂,多巴胺受体激动剂和放射治疗。治疗的目的是恢复GH和控制肿瘤的生长和IGF-I水平正常。蝶手术是治疗的选择在大多数的肢端肥大症的患者(1- - - - - -5]。然而,即使在有经验的手,手术导致肢端肥大症缓解在大约60%的患者6- - - - - -8]。那些不通过手术治愈或晚期复发的疾病需要其他治疗方法,如药物(9,10[]或辐射11,12]。

单一会话与Leksell伽玛刀放射治疗(门将)允许交付高剂量辐射目标体积。周边正常结构幸免,因为辐射的利润率大幅下降的病变。Landolt et al。13]表明,高度精确和有效辐射由GK引起了GH水平的快速下跌超过分次放疗。然而,很少有数据的长期结果发表在肢端肥大症的病人的放射外科治疗,包括我们之前的研究在一个小群较短的患者随访(14]。

我们的研究的目的是评估疗效和安全性的门将均匀的肢端肥大症的患者曾经历了最大手术减积。

2。临床资料与方法

2.1。患者人群

我们包括在研究连续112患者接受GK残留或复发性肢端肥大症,1994年1月至2010年12月。活跃的肢端肥大症的诊断是根据临床图片,GH水平抑制葡萄糖负荷后不到1 ng / mL,和年龄升高,sex-adjusted IGF-I水平。此外,磁共振成像(MRI)显示在每个病人残留或复发性垂体肿瘤。在治疗的平均年龄年(范围22 - 67年)。有68名妇女(60.7%)和44人(39.3%)。九十一名患者(81.2%)经历了一次手术,两次19例(17.0%),和两个病人(1.8%)的4倍。高泌乳素血症6个(5.4%)病人中被观察。Neuro-ophthalmological检查是正常的在几百异常8例患者(96.4%)和4(3.6%)(表1)。

从1994年到2000年,与SSA的被允许根据病人的偏好。后发布的一项研究表明放射防护效果的SSA (15),我们建议可行时,门将之前退出这样的待遇。因为这个政策,只有20名患者(17.9%)接受SSA的星期。医疗不是发起(66例)或停止(36例)门将前至少4个月或2星期,取决于药物的配方。11个病人(9.8%)继续服用多巴胺受体激动剂,直到星期进行治疗。标准从每个病人接受GK获得知情同意。没有病人正在GH-antagonist Pegvisomant。

2.2。临床和荷尔蒙的评价

评价垂体功能包括测量自由尿皮质醇分泌和基底的血清GH, IGF-I,免费的T₃,免费的T₄PRL、TSH、LH、FSH,皮质醇,睾丸素(男性)和17-beta-estradiol水平(在绝经前女性)。Neuroophthalmological考试包括视力测试,眼球运动的功能,自动视野测量。在随访期间,GH和IGF-I水平决定没有任何伴随药物治疗或至少4个月后停用的SSA视为治疗。安排后续研究包括核磁共振和neuroophthalmological考试6、12、24、36岁的门将和48个月后每隔2年,而GH, IGF-I,垂体功能测定每隔6个月的头2年,然后每年之后或当临床表示。

所有检查史Scientifico圣拉斐尔。否则,医师在当地的设施,进行测试,结果被送到我们的审查。在研究期间,各种各样的分析是用来确定IGF-I水平。当表示,我们IGF-I水平转换成正常上限的多个(mUNL)。

缓解的标准后,肢端肥大症的门将是正常年龄的成就——sex-adjusted IGF-I结合GH水平小于2.5 ng / mL没有伴随GH-suppressive治疗药物。患者仍需GH-suppressive药物并没有被认为是在缓解,无论IGF-I和GH水平。Hypogonadotropic性腺机能减退在绝经前女性闭经和诊断男性睾丸激素水平低于正常。低或正常促性腺激素水平也需要男女双方。性腺机能减退也分配到绝经后妇女不当正常促性腺激素水平;三个绝经前服用雌激素的女性被排除在分析性腺的函数。继发性甲状腺功能减退患者被诊断为低免费T₄水平和正常或抑制TSH浓度;四个病人,已经在T₄替代疗法,因为其他甲状腺疾病,被排除在分析之外。继发性肾上腺低能症是由低24小时免费诊断尿皮质醇和早上血清皮质醇水平(< 50 ng / mL)。此外,患者血清皮质醇水平在正常范围的下半部分也开始替代疗法如果他们肾上腺低能症的症状。

2.3。伽玛刀放射治疗

Leksell立体定向头框架(模型G;Elekta仪器,斯德哥尔摩,瑞典)后被定位在轻度镇静和局部麻醉代理的应用。磁共振图像(西门子、磁子的愿景,1 5特斯拉,埃朗根,德国;飞利浦Aciva 1、5特斯拉、埃因霍温、荷兰)对肿瘤进行可视化。核磁共振成像序列是:T₁- - - - - -加权和T₂- - - - - -没有对比和T加权₁- - - - - -加权对比;在三个平面片进行每2毫米。然后治疗计划与库拉dose-planning直到1995年软件和Leksell GammaPlan系统(Elekta仪器)。门将使用201 - 60 co源进行伽玛刀(模型B直到2001年12月,模型C之后)。一个神经外科医生划定目标和radiotherapist批准的放射外科计划。整个残余肿瘤内覆盖50%等剂量线。意思是肿瘤体积cc(范围0.1 - -7.2 cc)。治疗的目的是提供25 Gy肿瘤的边缘。平均处方剂量Gy(范围目前消费量Gy)。多个等深点分布在整个目标体积符合肿瘤边缘的剂量。为达此目的,小的准直器大小(4和8毫米)被使用,和频繁的来源屏蔽应用获得更清晰的剂量减少到视神经,交叉,垂体。肿瘤的剂量减少,必要时,保持最大剂量的10 Gy光学通路。所有患者出院后的第二天GK治疗。

2.4。统计分析

连续变量进行方差齐性的Kolmogorov-Smirnov测试。连续变量的正态分布,平均(SEM)报道。为变量不是正态分布,中位数和四分位范围(差)的报道。的Wilkoxon符号秩检验成对数据用于比较GH和IGF-I水平GKR之前和之后。估计kaplan meier累积事件率计算的方法,和不同的子组患者生存率较测试。数据病人失去跟进或没有达到缓解疾病被审查的时候最后一个荷尔蒙评估。调整分析的主要结果,缓解肢端肥大症,进行用Cox比例风险因素有一个回归模型在单变量分析+ preidentified协变量。一个概率值小于0.05被认为是显示统计学意义,和所有报道值是双面的。所有计算都使用商用执行统计软件包(SPSS为Mac OS X 11.0;SPSS Inc .,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。长期影响的门将GH和IGF-I水平

平均随访75个月(IQR 38 - 111个月;范围6 - 192个月)。七十九个病人(70.5%)没有收到任何医疗在最后的随访中。平均血清GH水平降至基线值5.1 ng / mL(差2.9 - -10.0)1.0 ng / mL之一(IQR 0.6 - -2.1;)。同样,中位数IGF-I水平从500 ng / mL (IQR 400 - 728)到208 ng / mL (IQR 155 - 288;)(表2)。

缓解疾病的发生在68名患者(60.7%)。生存分析显示,肢端肥大症的概率达到缓解3年是30.7%(95%可信区间(CI) 21.5 - -39.9%)和56.9%在5年(95% CI 46.5 - -67.3%)。进一步缓解的病例发生在长期随访,估计10年期的缓解率为80.4% (95% CI 68.2 - -92.6%)。只有两个患者复发的肢端肥大症1和10年之后有所缓解。第一个病人是成功治疗SSA,而第二个病人,对生长抑素类似物,接受第二门将的治疗。没有其他复发发生在其他61名患者。其他18例(16.1%)有缓解的疾病,同时继续SSA。三个患者开始治疗后规范化IGF-I水平门将后GH受体拮抗剂3 - 6年。在我们的研究中我们没有发现任何体积和治疗失败或缓解率之间的相关性。

3.2。肿瘤的生长控制

在最后随访,肿瘤大小保持不变在61名患者(54.5%),降低在48例(42.9%),增加在剩下的3例(2.7%)(表3)。

生长的肿瘤发生的4、5、10年门将后,分别。然而,GH分泌过多的病人没有复发。在所有3例,复发发生在一个没有被门将因为MRI在治疗的时候并没有显示任何位置的病理组织。两个病人接受SSA和第三到第二个星期。在所有情况下,没有进一步的肿瘤生长。

3.3。门将的副作用

星期后没有发生严重的副作用。10例(9.7%),其中三个已经有症状的门将之前,抱怨严重头痛门将后至少1个月。没有患者视功能的恶化或眼球运动的功能。一个病人CSF rhinoliquorrhea需要手术修复后的18个月内星期。病人接受蝶手术与自体脂肪并置密封泄漏。8 102名患者(7.8%)出现了新的赤字垂体功能(剩下的病人以前垂体机能减退GK)。详细,性腺机能减退的新病例发生在82年的四个病人(4.9%)的风险。新例甲状腺功能减退风险发生在103年的四个病人(3.9%),和新肾上腺低能症病例发生在109年6个(5.5%)的患者处于危险之中。在所有情况下,相应的替代疗法被启动。没有尿崩症病例发生后星期。

4所示。讨论

放射治疗有可能获得明确的肢端肥大症的缓解,但辐射的缺点包括起病缓慢影响GH分泌,垂体机能减退的风险高,和罕见但严重的副作用,如放射性坏死和二级脑瘤(16,17]。然而,大多数信息的积极和消极影响放疗与分次放射治疗(11,12,18,19]。门将的优势提供一个高度集中的辐射在一个单一的分数目标病变。这将导致更快的GH的衰落和IGF-I水平和较低的并发症的风险。如果这样的承诺可以在足够数量的病人,GK可能扩大在未来的迹象(1]。

我们的数据,在选定的病人人口,表明整个随访期缓解发生,几乎接近85%后10年星期。此外,18例,完全或部分抗SSA,达到缓解疾病的同时继续门将后的药物。疾病复发一次缓解已经实现很少见。

以前的研究报告不同的结果(20.- - - - - -25]。使用生化条件与我们的相似,缓解的肢端肥大症在56 - 60%的病例发生在5年(23,24),而低利率(29 - 30%)已经被其他作者报道(20.,21]。细微的差别在缓解的标准不太可能解释这些差异因为年龄和正常化sex-adjusted IGF-I水平是常见的这些系列。我们作为其他作者,不需要抑制的口服葡萄糖耐量试验后GH水平作为缓解的标准,因为放疗可能改变GH的反馈调节,从而使GH动态测试更加困难的解释26]。实际上,鲍威尔和同事(27)显示一个明确的重叠postglucose GH水平15辐照患者的疾病状态是由IGF-I水平。GH和IGF-I水平门将治疗前和没有伴随GH-suppressive治疗与缓解成负相关。其他变量,包括性别、年龄、年的门将,伴随SSA,治疗和辐射剂量肿瘤边缘,独立不相关的结果。在单变量分析,基底GH和IGF-I平缓药物呈负相关的两个系列的一个成功的结果(21,23),而鳕鱼et al。24),还用多变量分析,发现只有基线IGF-I水平有一个独立的预测价值。有趣的是,同样的基本激素水平之间的关系,缓解常规放疗后的肢端肥大症也存在12,28- - - - - -30.]。这个假设(尽管有一些例外18,20.,25,31日],它似乎是合理的,那么激素活性肿瘤规范化早些时候因为GH的动能减少辐射后似乎开始独立于GH水平(21]。因此,最大手术前减积门将应加强后续的成功概率。在保持与另一个系列中,(24)我们发现处方剂量与缓解相关的肿瘤并不是独立的疾病。的作用与SSA一直争论的朗道尔报告后et al。15),显示明显的功效GK患者在药物治疗。SSA的放射防护效果已经被一些(证实24但并不是所有的作者(20.,21]。只有一个随机前瞻性研究将给这个问题的最终答案。同时,为了与其他作者的观点(21,32,33),我们愿意放弃SSA门将治疗前,当临床可行的。

减少肿瘤大小后GK发生在48.5%的患者中,但它不是相关的生化结果,已经报道了Ježkova et al。23]。三个病人显示区域残余肿瘤以外的生长最初被门将覆盖。我们描述了两个类似的病例无功能垂体腺瘤患者(34]。因此连续MRI随访是必要的,尤其是在病人没有缓解的疾病。确定安全的GK是至关重要的扩大使用在肢端肥大症。传统的放射外科前视觉通路的耐受剂量被认为是8到10 Gy,它假定没有严重的视力障碍的风险由于辐射如果没有交付超过15 Gy (13,35- - - - - -37]。在我们的研究中我们没有经历任何视觉障碍或赤字伽玛刀维持剂量后视神经通路10 Gy。

没有严重的副作用的发生归因于GK系列。类似的安全性已经被其他作者(20.,23]。只有两个系列(21,24在三个患者]报道严重的副作用。然而,他们都收到了常规放疗门将之前,这表明累积辐射而不是GK本身就是严重的并发症的主要危险因素。

新的赤字垂体功能很少发生在我们的系列。在一项研究中,平均54个月的随访中(23),新病例的性腺机能减退、甲状腺功能减退和肾上腺低能症发生在41.1,31.7,和14%的患者处于危险之中。很高的垂体机能减退的研究可能归因于很高比例的患者(12.5%)曾接受常规放疗和较高的平均辐射剂量的肿瘤(35和22.5 Gy)。后一个因素可能是最重要的,因为另一个系列,使用类似于我们的平均利润率剂量(20 Gy) 5.3, 0,和7.7%的新病例的性腺机能减退,甲状腺功能减退,和肾上腺低能症(20.]。波洛克et al。24)报道,13的39名患者(33%)后新垂体赤字平均63个月的随访。

之间的直接比较的结果门将和分次放疗很难执行,因为选择的病人接受GK可能更有利的特点,,较小的肿瘤大小和GH水平较低,比接受分次放疗。更快的IGF-I正常化水平被发现在患者GK比在一群历史控制在同一机构,分次放疗治疗(13]。平均最近诊断为垂体机能减退的风险似乎对GK低于分次放疗。只有前瞻性随机对照研究将阐明这个问题,但不太可能被执行。

5。结论

总之,我们的研究想要证明,在一个高度选择肢端肥大症的病人接受手术前在我们的中心,门将是有效和安全的。这可能会导致重新考虑角色的门将在肢端肥大症的治疗方法。门将治疗可能被视为一种终身SSA和GH受体拮抗剂,尤其是小患者肿瘤残留位于远离视觉通路和残余正常垂体。

缩写

“大酒店”:	生长激素
光杆载荷:	催乳激素
IGF-I:	胰岛素样生长因子
GK:	伽玛刀
置信区间:	置信区间
差:	四分位范围
核磁共振成像:	磁共振成像
mUNL:	多个正常上限的
SSA:	生长激素抑制素模拟。

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