形态和组织病理学改变Orofacial结构开发的实验Acromegaly-Like老鼠:概述

文摘

舌头肿大和下颌突颌是临床上公认在几乎所有的肢端肥大症患者。acromegaly-like鼠模型外生政府最近开发的胰岛素样生长因子I (IGF-I)被用来研究形态和组织病理学变化orofacial结构和澄清这些变化是否可逆。外生管理IGF-I唤起特定的舌头肿大与可识别的组织病理学变化(增加肌肉束宽度,增加肌肉束之间的空间,并增加上皮厚度),下颌牙槽骨的伸长和升支,和横向扩张的下颌牙弓。关于下颌髁组织病理学变化,软骨层宽度、骨基质比,和成骨细胞的数量都显著大鼠模型。循环IGF-I水平正常化后,舌头舌头肿大和组织病理学变化和下颌髁是可逆的,而下颌骨形态骨架的变化。

1。介绍

肢端肥大症患者或acrogiantic患者生长激素(GH)是oversecreted,通常由于GH-secreting垂体腺瘤(GH-oma)。GH刺激胰岛素样生长因子的生产我(IGF-I)介导GH的刺激行动。IGF-I过度会导致各种各样的渐进形态orofacial变化,比如舌头肿大,嘴唇增厚,增加窦体积,下颌突颌(1- - - - - -6]。这些变化被认为是最明确的肢端肥大症的迹象(acrogiantism)和被发现在几乎所有的情况下。扩大的舌头和下颌突出经常导致咀嚼障碍,吞咽困难,说话困难,和/或审美问题,导致明显降低患者的生活质量。当设计一个治疗计划为这些功能障碍,重要的是要知道这些扩大组织改善后IGF-I血清水平恢复正常。然而,没有详细的报告关于形态和组织病理学变化orofacial结构伴随肢端肥大症,可能是因为人类难以评估的主题。因此,不管这种变化是可逆循环IGF-I水平正常化后切除后人类GH-oma是未知的。

本文将关注时间的舌头肿大和颚骨生长期间IGF-I过度IGF-I正常化之后,基于一系列研究使用一个acromegaly-like鼠模型由外生IGF-I管理局(7- - - - - -10]。

2。动物的准备

事先批准的所有研究协议从实验动物研究所获得东北大学学校7- - - - - -10),实验动物雄性Wistar鼠在10周的年龄(7- - - - - -10]。分别在8周实验期间,动物被安置在一个受控环境23°C与12 h光/暗周期和免费的自来水和食物。老鼠被分为两组:实验组治疗人类重组IGF-I和虚假的对照组。人类重组IGF-I (SOMAZON)由阿斯特拉制药公司,请提供公司(日本东京)。4周,老鼠IGF-I组连续皮下注射了640人μ克/天IGF-I溶解在盐水使用植入渗透微型真空泵(型号2002,Alza Corp .)帕洛阿尔托,CA,美国)。对照组的老鼠注射了生理盐水通过相同的方法。泵被拆除后在14周的年龄,老鼠被安置(描述)一个额外的4周。所有外科手术植入和删除泵乙醚麻醉的情况下进行。

3所示。IGF-I政府的影响

3.1。IGF-I血清水平和体重

大鼠的血清水平IGF-I和人类IGF-I被放射免疫检定法(测量7,11]。显示在图1(一)立即,人类血清IGF-I水平增加,保持在高水平整个政府时期(7]。相比之下,内生鼠IGF-I水平显著降低政府时期(7),这表明一些负面的反馈机制(s)可能参与其中。同样,Bermann et al。12之前报道,重组人类IGF-I施加着强大的负面反馈在GH分泌健康的人类,尤其是刺激下丘脑生长抑素分泌。因此,似乎内生的循环水平鼠IGF-I减少由于抑制鼠的GH浓度。在大鼠模型中,总循环IGF-I(人工+鼠)大约是1.7至1.9倍高于对照组(图1 (b))。IGF-I执政期间体重增加(图1 (c))[7]。

3.2。舌头

在大鼠模型中,观察舌头肿大IGF-I治疗4周后,特定的舌头比其他口腔软组织(即。咬肌,舌下腺、颌下腺和腮腺)(数据2(一个)和2 (b))[8]。这是符合临床报告显示舌头肿大的发生实质性的(从84%到95%)在肢端肥大症患者(1,2]。我们进行组织病理学检查的标本沾hematoxylin-eosin分析因素导致舌头肿大(8)(图3(一个)和3 (b))。牙龈结缔组织中没有明显的变化可以看到在我们的大鼠模型(数据3(一个)和3 (b)之前),尽管一个临床病例报告并显示增加牙龈结缔组织(13]。上皮的肌肉束宽度和厚度都比控制大鼠模型大鼠(8)(图3 (c)和3 (e))。这个结果支持临床报告显示,肢端肥大症患者舌头尸检扩大舌肌肉纤维(正常人两倍)和增厚舌上皮标记棘皮症(13]。Desnoyers et al。14)表明,IGF受体在大鼠舌的肌原纤维,分布和Donath et al。15)表明,IGF-I刺激肌纤维基因的表达。把这些观察结合起来,显然,IGF-I刺激老鼠的肌原纤维扩散模型。此外,模型大鼠肌肉部分的比例明显小于控制(图3 (d)之间的空间),这表明肌肉束在老鼠模型中增加(8]。增加肌肉束之间的空间可能表明,至少在某种程度上,增加细胞外液组件。这也同意与人类临床报告(16- - - - - -20.),这表明,细胞外液量的增加引起的肢端肥大症的活跃流出细胞内的钠池由于激活Na⁺- k⁺运输,骨骼肌肢端肥大症患者的钾含量高于weight-matched健康控制。此外,Dorup和克劳森20.)表明,IGF-I刺激Na⁺- k⁺泵和增加⁴²K吸收和²²Na隔离大鼠比目鱼肌中流出。

3.3。颚骨

我们比较下颌骨的扩大与上颌骨和股骨在老鼠模型来验证临床研究结果显示下颌骨的扩大是最严重的骨骼变化在肢端肥大症的病人2,3,7,21]。牙槽骨的长度下颌骨和上颌骨的石膏模型上进行评估从一个精确的获得每个牙弓(图的印象4(一))。右股骨的长度测量x射线照片(图4 (b))。下颌牙槽骨、上颌牙槽骨、股骨长IGF-I执政期间(图4 (c))[7]。伸长在下颌骨最大,表明骨骼生长的数量不同于网站的网站。Malpe et al。22)报道,IGF和IGF-binding蛋白质水平(IGFBP-1 6),抑制或刺激的调制影响IGF的地方行动,骨骼明显不同的网站(头顶、下颌骨、肋骨、椎骨和骨髓基质)。此外,他们报告说,人类颅顶的尤其是下颌细胞产生高水平的IGFBP-5,刺激骨细胞增殖,而强化igf的行动。这些位点专一的IGFBP水平建议一个可能的机制我们发现的下颌骨的增长率高于上颌或股骨。在一个世纪以前,粉笔(23]和Benda [24)得出的结论是,舌头肿大的病因可能与下颌突颌出现肢端肥大症患者。临床研究结果还表明,舌头肿大影响大小和形状的下巴1]。

明确细节的变化发生在肢端肥大症患者的牙弓,我们调查了时间的宽度的变化,长度和下颌角和上颌牙弓在老鼠模型中使用上面提到的石膏模型(数据5(一个)- - - - - -5 (c))[9]。我们发现,在横向方向上下颌弓增长大于前后的方向(数字5(一个)- - - - - -5 (c))[9]。这个结果符合临床报告显示横向增长与肢端肥大症人类的下颚,预计诱导外侧cross-bite在这些病人25]。事实上,一项研究使用石膏模型的28例肢端肥大症显示下颌骨大于32%的患者上颌骨,,上颌骨下颌骨中捕获在一个病人5]。舌头肿大的解释应该是卓越的侧下颌骨牙弓扩张,因为舌头肿大有潜力扩大施加侧向压力拱的牙齿。

Kunzler和Farmand2)观察到31日持久GH-oma症状的患者。使用x射线照片的面部骨骼,他们报告说,这些患者表现出显著的骨变化只在下颌骨(提升分支长度,下颌体的长度,和下巴突出)。在我们的鼠模型中,提升分支的长度是专门和显著增加,但没有明显增加冠状的或角过程(数据的长度6(一)和6 (b))[10]。支持这些发现发表的证据表明IGF-I刺激生长板软骨细胞活动,促进骨伸长(26- - - - - -28升支),正常增长是由于软骨内骨化的下颌髁29日- - - - - -31日]。在大鼠模型中,组织病理学的改变下颌髁软骨层的显示宽度显著增加(数据7(一)- - - - - -7 (c))[10]。关于IGF-I的影响在下颌髁关节软骨,Blumenfeld et al。32)报道,在体外补充的IGF-I培养下颌髁外植体诱导小鼠软骨层宽度增加。铃木et al。33)也报道称,当地政府IGF-I关节胶囊的下颌髁软骨内骨化对成年老鼠的数量增加。此外,immunohistological检查大鼠下颌髁表明IGF-I受体主要存在于髁突软骨(34]。因此似乎无可争辩的IGF-I刺激软骨内骨化下颌髁部的大鼠模型。此外,Dellatte et al。35)报道,下颌髁软骨增长似乎更敏感比在股骨头IGF-I,大概是由于他们不同的软骨起源(主要和次要软骨)。特定的敏感性在下颌髁IGF-I或许可以解释特定的下颌突出在肢端肥大症的病人。

进一步明确下颌髁骨形成发生的变化,我们也调查了骨基质比例(骨基质的比例面积骨组织地区),成骨细胞和破骨细胞的数量10]。骨基质比例测量标本沾hematoxylin-eosin(数字8(一个)和8 (b))。成骨细胞和破骨细胞骨钙素免疫反应性和检测tartrate-resistant酸性磷酸酶(陷阱),分别与Carazzi的苏木精复染色(10]。成骨细胞的骨基质的比例和数量的下颌髁明显更大鼠模型相比,控制老鼠(数字8(一个)- - - - - -8 (e))[10]。这表明IGF-I管理促进成骨细胞的增殖,从而加速骨形成在下颌髁的一部分。与我们的结果一致,穆勒et al。36)和Wakisaka et al。37)报道,管理IGF-I增加成骨细胞的数量,质量骨小梁,骨形成率。现在清楚的是,IGF-I刺激成骨细胞,促进骨形成。然而,差异在破骨细胞和IGF-I管理研究者的报告。一个刊物报道,IGF-I诱导破骨细胞的数量减少大鼠股骨和胫骨38),第二个报道的增加小鼠颅顶的骨头(39),第三报道没有改变鼠股骨(37]。我们的研究结果显示,破骨细胞数量的组与组之间无显著差异,表明IGF-I刺激破骨细胞小于它造骨细胞(数字8 (d)和8 (e))[10]。

4所示。更改后停止IGF-I管理

4.1。IGF-I血清水平和体重

IGF-I政府停止后,人类IGF-I水平立即下降到零,和老鼠IGF-I水平立即回到水平在对照组,因此血清总IGF-I水平在两组相似(数字1(一)和1 (b))[7]。这可能被认为是符合我们临床发现血清IGF-I水平规范化蝶手术成功之后在患者GH-oma [40]。另外两个肢端肥大症的动物模型或acromegaly-like疾病(osteocalcin-IGF-I转基因小鼠41和GH转基因小鼠42]),调查人员无法评估IGF-I正常化后形态学变化,因为在这些动物模型血清水平的IGF-I从来没有恢复正常。因此,我们的老鼠模型似乎提供允许我们评估变化的优势在IGF-I政府本身和正常化后循环IGF-I(偶然中断管理)水平。体重下降后立即有些政府最后结束,停在同一水平作为对照组(图1 (c))[7]。这些数据与临床报告43]表明,患者的体重GH-oma减少迅速成功治疗2周后(符合快速减少全身水和身体细胞群)。

4.2。舌头

未发现体重组间差异的舌头IGF-I和对照组之间IGF-I政府结束后(图2 (b))[8]。同样,无论是肌肉束宽,肌肉比部分,和上皮的厚度显示IGF-I之间的任何显著差异和政府结束后对照组(数据3 (c)- - - - - -3 (e))[8]。因此,舌头IGF-I过度后的变化是可逆的,这表明扩大舌头的肢端肥大症患者应该改善后循环正常化IGF-I水平。几个临床报告所描述的变化后骨骼肌成功的肢端肥大症患者的治疗(手术)。在骨骼肌体积减少(计算机断层(断层观察到44])和骨骼肌钾含量(由于减少了Na的刺激⁺- k⁺泵(19])同意与我们的研究结果。减少肌肉束之间的空间我们的老鼠模型可能与降低刺激的Na⁺- k⁺泵循环IGF-I正常化水平造成的。

4.3。颚骨

不和谐的下巴增长,由于过度下颌牙槽骨膨大和髁的长度的伸长,坚持规范化后循环IGF-I级别(数字4 (c)和6 (b))[7,10]。同样,下颌牙弓,变形引起的横向膨胀并没有恢复正常(数字5(一个)- - - - - -5 (c))[9]。另一方面,组织病理学的改变下颌髁(软骨层宽度增加,骨基质比,和成骨细胞的数量)是可逆的(数字7 (c)和8 (c)- - - - - -8 (e))[10]。这些结果表明,肥厚性的外部形式,模型大鼠髁软骨内骨化,是稳定的。

5。结论

图9总结我们的研究在orofacial结构形态和组织病理学变化的实验开发acromegaly-like老鼠。外生IGF-I诱发acromegaly-like管理特定的舌头的扩大和在大鼠下颌骨。正常化后循环IGF-I水平,扩大的舌头和舌头组织病理学变化和下颌髁也恢复正常,而下颌骨骨形态的变化。总的来说,这些结果表明,最合适的时间开始后牙治疗肢端肥大症的患者改善舌头肿大,因为必须使用这些疗法作为一个全面的战略的一部分来实现功能和声的舌头。同样清楚的是,知情同意应寻求额外的手术矫正治疗,因为扩大下颌骨可能不会回到一个正常大小的协议。

确认

作者感谢Ikuo河村建夫博士(阿斯特拉制药有限公司有限公司)技术援助和阿斯特拉制药有限公司(日本东京)提供IGF-I重组。这次调查的部分支持由科学研究(没有的补助金。22592178)日本教育部、科学、体育和文化。

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