文摘

促肾上腺皮质激素释放激素的影响,也被称为促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF),在心血管系统深入研究发现以来。此外,urocortin的行为(Ucn)我对心血管系统也被集中关注其受体的克隆和鉴定后,CRF受体2型(CRFR2),在外围组织包括心脏。鉴于CRFR2配体的护心的行为,不仅Ucn我还的临床潜力Ucn II和III,这对于CRFR2后来证实是更具体的配体,研究人员已经受到了相当大的关注。此外,最近的研究表明,CRF 1型受体可能也参与对缺血/再灌注损伤的心脏保护。在这里,我们提供了一个历史的概述研究Ucn我及相关代理、对心血管系统的影响,使用这些代理的临床潜力来治疗心血管疾病。

自从发现41-residue绵羊的下丘脑肽刺激促肾上腺皮质激素的分泌,几项研究已经显示,促肾上腺皮质激素的释放因子(CRF)影响心血管系统,虽然CRF受体参与这个过程没有被确定(1- - - - - -9]。1995年,研究的重大突破CRF-related肽对心血管系统的影响发生的克隆和鉴定CRF 2型受体(CRFR2)周组织包括心血管系统(10- - - - - -14]。这一发现表明CRF和相关肽可能影响心脏和血管组织。此外,urocortin (Ucn)我,后来被认为是一个关键的CRF肽在心脏,还确定了老鼠的脑组织(中期15),而Ucn我信使rna,但是不是CRF,被确认在心肌细胞(16]。几项研究显示,刺激CRFR2 CRF和Ucn我诱导释放心房和脑利钠肽(ANP和法国巴黎,职责。)17,18),作为心脏肥大的指标(19),在另一方面,有一个antihypertrophic行动20.),对心脏有正性肌力作用[21),增加蛋白质和DNA合成在心脏成纤维细胞18,22,23对缺氧[],产生了护心行动16,24,25]。Ucn我免疫反应性也被确定在正常和病变的人类心脏,尤其是患者的心脏扩张和肥厚性心肌病(DCM和HCM, resp。) [22,26,27]。另一报道Ucn我对心脏有益的行动是减少梗塞大小体内,提高细胞内钙处理(28),增加心室颤动阈值(29日],减少心律失常的发生[28),和抑制传出心脏交感神经活性30.]。这些事实表明,Ucn我及其类似物可能有益的行为治疗心脏疾病以及心脏疾病中扮演一定的角色。此外,CRFR2,这是一个潜在的Ucns受体在心脏,可能扮演重要的角色在适应心脏压力(31日],最近发现的主要负面影响同种型变体CRFR2可能发挥关键作用的压力诱导心脏病的病理生理学(32]。这些发现表明,CRFR2信号是重要的适应心脏的压力,心脏方面的疾病。除了Ucn我Ucn我类似物Ucn二世和Ucn三世,CRFR2更具体的配体,被先后确定在公开的人类基因组数据库的搜索33,34]。Ucn二世和Ucn三世也发现在人类和啮齿动物的心35- - - - - -37]。之后,更多的研究Ucn我和相关肽的影响。

CRFR2也发现aorta-derived A7R5细胞系(38),和Ucn我发现在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) [39]。Ucn我及其类似物在动脉和静脉血管扩张性效果发挥CRFR2(通过他们的行动40- - - - - -42]。此外,Ucn我施加一个抗氧化作用的血管紧张素II-induced代的活性氧(ROS) HUVECs [39]。在其他的研究中,然而,Ucn我被带到起到促炎作用通过增加通过CRFR2 lipopolysaccharide-induced环氧合酶(COX) 2的表达及细胞间粘附molecule-1通过CRF大鼠主动脉内皮细胞和诱导血管炎1型受体(CRFR1) [43,44]。

2。CRFR1和CRFR2信号Ucns的心血管系统和心血管的行动

几项研究已经描述了CRFR2的信号转导通路。最近,CRFR1 HL-1心肌细胞除了CRFR2识别,和可能的参与CRFR1-mediated送到监管kinase1/2 (ERK1/2)信号通路在Ucns对缺血/再灌注损伤是“护心行动表示(45]。有人建议,CRFR1和CRFR2心血管细胞信号转导途径包括蛋白激酶A (PKA) (18,35,40],Src [45),p38增殖激酶(MAPKs) [40,46],ERK1/2 [45,47- - - - - -49),蛋白激酶C (PKC)途径50,51),蛋白激酶B / Akt通路(36,48,49),phosphoinositide-3激酶(PI3-K) [49),cox - 2通路(52),内皮一氧化氮合酶途径(48]。例如,Ucns hypertrophy-inducing行动,体现的ANP、BNP分泌物增加心肌细胞蛋白质合成增加,可能通过PKA诱导和Akt通路(18,35,36),而Ucns的心血管作用对缺氧和再灌注损伤可能涉及到Src, ERK1/2, PKC, PI3-K通路(45,49,51]。

3所示。临床使用Ucns来治疗心血管疾病

一些临床Ucns在心血管疾病中的应用,如缺血性心脏病、心力衰竭、高血压,其中,。

3.1。缺血性心脏病

之间的关系CRFR2和ischemia-induced心肌细胞损伤的作用已被广泛研究[16,24,25,36,53]。Ucn我显然施加一个anti-ischemic行动心肌细胞。Ucns对缺血的保护作用可能是通过CRFR2介导,反过来,通过ERK1/2 MAPK和PI3-K通路(24,53]。此外,预处理和Ucn我来防止缺血导致显著复苏的高能磷酸池(25]。最近研究表明CRFR1的表达和CRFR1信号通路可能参与对缺血/再灌注损伤的心脏保护(45]。这些发现表明,Ucns及相关代理(即。,CRFR1 and CRFR2 agonists) could serve as candidate therapeutic agents to combat ischemic heart diseases.

3.2。心脏衰竭

免疫反应性升高Ucn我患病的心脏被确认在DCM (22]。我们组也发现增加Ucn我在DCM和HCM患者的心脏免疫反应性(27]。此外,一些研究报道,等离子体Ucn我免疫反应性升高患者的心力衰竭和缺血性心脏病和羊实验性心力衰竭(54- - - - - -58]。浓度升高血浆Ucn我结合氨基端proBNP可能加强在急性心肌梗死预后性能(56]。另一方面,几个试验Ucns被用来治疗实验(59- - - - - -64年)和人类心脏衰竭(65年正在和潜在的提供了一些有益的结果,因为Ucn我可能施加影响肌肉收缩的动作可能发挥关键作用的治疗心脏衰竭。和Ucn II也可以改善肾功能(66年),和交感神经活动在心力衰竭(30.)、合成Ucns或nonpeptide CRF受体受体激动剂治疗心力衰竭可能有用。

3.3。高血压

Ucns在脉管系统的行动之一是导致血管舒张。除了这些血管扩张性行为,杨等人建议Ucn我可能会降低血管紧张素转换酶的活性,进而降低血压(67年,68年]。在这个程度上,注入Ucn II在人类健康和心脏衰竭患者导致血压下降(65年,69年]。然而,在治疗高血压的临床资料与Ucns尚未公布。

总之,Ucn-related代理(合成CRF受体受体激动剂)可能有潜在的临床治疗心血管疾病患者的临床表现。积累有益的行为的证据Ucns将作为实验依据Ucn-related化合物的临床使用。