胰岛细胞生物学、再生和移植

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研究集中在生物学、再生和移植的胰岛继续流重要的理解不同形式的糖尿病和进一步的发展动力的探索找到一个“治愈。“糖尿病是一个分泌胰岛素的胰岛细胞质量不足的表现。虽然1型的特点是完全丧失细胞由于自身免疫攻击他们,2型的特点是相对缺乏细胞由于减少胰岛素抵抗[补偿1,2]。恢复β细胞质量和扭转糖尿病可以通过两种方法来实现:通过内源性细胞的再生或从外生来源细胞的移植;最近的科技进步在促进进步。在第一种方法,努力扩大成熟细胞在体外已经会见了有限的成功,从胚胎和成体干细胞的再生细胞,或胰腺祖细胞,表明承诺2]。理解beta-cell-specific转录因子的作用在β细胞表型分化转移是进一步发展的关键。药理学方法,使用生长因子、激素和小分子,也被证明能够促进β细胞增殖和功能。

在第二个方法中,孤立的从尸体供体胰腺胰岛移植已被证明是一个直接和有效的方法取代耗尽细胞的1型糖尿病患者,使他们能够实现独立于外源性胰岛素管理(3,4]。保存移植胰腺β-细胞质量,然而,胰岛移植受者需要免疫抑制,我们知道,在目前的方案,β细胞毒性。这种限制最终导致贫困长期移植胰岛的功能,一个心灰意冷的医学界致力于提供一个持久的治疗病人。

在这个特殊的问题,实质性的发展在不同的研究领域,旨在克服目前胰岛再生的局限性和移植。收到这个开放的众多论文提交格式,选择论文被推荐给同行评审后发布。这个特别版提供了一个激动人心的论文集合,描述策略来提高可用性的细胞和胰岛移植,并改善他们的生存具有重要的意义。

很明显,一个主要的障碍挑战进一步在胰岛移植的成功是缺乏合适的供体胰腺。这个问题是加剧了贫穷allotransplanted小岛的长期生存。F.-C的评论文章。周等人总结了很多策略开发移植胰岛调节免疫反应。基因治疗提供了一个强大的工具来工程师胰岛移植成为抗炎症和诱导细胞凋亡产生免疫抑制分子减弱t细胞反应。此外,潜在的发展不同,自体胰腺β-细胞替代疗法利用iPSC-derived胰腺beta-like细胞进行了探讨。这个领域的关键问题,本文提出了包括(i)的持续时间和目标基因的表达水平在小岛,(2)使用病毒载体直接基因疗法可能导致插入突变和宿主免疫原性,和(3)贫穷从干细胞分泌细胞的分化细胞的效率。

其他最近的研究表明,长期的函数同种异体胰岛移植可以改善通过有效的诱导免疫抑制和控制炎症的4]。进一步改善的长期成功需要控制自体和同种异体免疫反应对胰岛移植。供体特异性耐受的诱导是一个“圣杯”所追求的移植免疫学家改善器官和细胞移植的生存。美国Bhatt等人提出了一个全面的审查试图诱导供体特异性宽容。由于目前用于胰岛移植的免疫抑制方案可能对细胞有毒,胰岛移植的未来取决于致耐疗法的发展。tolerizing方案donor-reactive T细胞选择性的目标而调节性T细胞的数量扩张将导致更好的结果。进一步调查固有的耐受性细胞如肝星状细胞、支持细胞和间充质干细胞能帮助治疗的设计。

2型糖尿病发展的主要原因包括过度摄入的食物和缺乏体育锻炼。减少食物摄入量,增加胰岛素敏感性和改善葡萄糖稳态建议治疗代谢紊乱。l . Belkacemi等人的研究调查的影响在糖尿病大鼠体外间歇隔夜空腹葡萄糖耐量,血浆胰岛素、稳态模型评估指数。研究,其中包括一个间歇隔夜空腹设计(灵感来自每天禁食期间伊斯兰斋月假期),最近被报道,防止进行性衰退葡萄糖耐量否则发生在沙鼠暴露于hypercaloric饮食。作者发现胰腺β-细胞的质量,以及个人胰腺β-细胞和胰岛区域,是在间歇性禁食高于nonfasting STZ大鼠,和凋亡细胞的比例降低STZ大鼠禁食。基于本研究结果,作者提出,间歇性禁食可以代表一个可能的方法来防止或减少干扰人体的葡萄糖稳态。

S.-T的纸。陈等人研究了高血糖的互补作用和p27kip1抑制胰岛β细胞再生一个同系的小鼠模型。葡萄糖被假定调节细胞周期蛋白D2在胰岛细胞和胰腺β-细胞补偿中发挥主导作用;然而,目前尚不清楚如何血糖控制胰岛细胞的细胞周期。据报道,双方的抑制cdk-inhibitors p27kip1 p18INK4c,但不是p27kip1,促进内分泌肿瘤形成的啮齿动物。在这项研究中,他们使用shrna沉默p27Kip1、高血糖作为互补因素考察葡萄糖的协同效应和p27Kip1成年小鼠胰岛的适应。他们转导成人胰岛lentivirus-carrying shRNA沉默p27Kip1 80%的蛋白质,和p27Kip1表达式的合成抑制持续了超过96小时后感染。研究结果表明,成年小鼠胰岛细胞可以复制代谢需求增加时,有一个协同效应的高血糖和p27Kip1并发抑制胰岛β细胞复制。

β细胞质量是维持在最佳水平在体内通过缓慢的离职率。在人类,它已经表明,β细胞大规模扩大一些折叠从出生和前三年的童年,但此后这个初期,胰腺β-细胞复制潜力明显下降,直到成年。糖尿病的治疗进展的主要障碍是缺乏小分子药物诱导β细胞再生。小molecule-induced人类β细胞增殖可能是实现这一目标的一个重要方法;这些化合物可以用于恢复β细胞质量在活的有机体内或者提供方法体外β细胞移植前数量的扩张。评论文章的a和b·布里奇特·k·阿米德奥Vetere瓦格纳,作者提出当前趋势的概述包括小分子诱导β细胞再生方法。为进一步了解人类细胞的生理增生性行为,我们可以开始识别分子开关,可以用来培养细胞的增殖。

β细胞中另一个有趣的调查质量平衡,大肠Tarabra等人的评论文章描述的细胞counter-forcesβ细胞增殖,新生,和肥大增加β细胞质量,而细胞凋亡和萎缩(减少细胞大小)减少胰腺β-细胞质量。他们建议产后胰腺β-细胞质量响应不断变化的代谢需求,由相互作用的β细胞复制(增殖和/或再生)和细胞凋亡,这过程是由不同的生长因子/营养。具体地说,本文主要阐述了激素和营养物质,以及下游信号通路调节β细胞质量的成年人。他们还回顾了microrna在β细胞质量监管。研究最多的microrna在这个比赛mir - 375超表达,据报道,减弱细胞扩散和glucose-induced胰岛素分泌。ob / ob小鼠中mir - 375被删除,显著减少胰腺β-细胞质量导致严重insulin-deficient糖尿病中没有ob / ob mir - 375 +老鼠。因此,它变得明显,mir - 375一套目标基因负调控细胞生长和增殖异常损失的microrna的质量导致β细胞显著减少。

有趣的是,一代的特定的细胞也可能提供一种革命性的治疗糖尿病患者。x王等人的评论文章集中在特定的疗法包括工程的重要应用程序的新细胞来自患者自身的细胞,因此,消除终身免疫抑制剂的使用、bioincompatibility,疾病传播与供者细胞固有的。当然,转录因子对胰腺癌干细胞的发育和分化的细胞在这一过程中发挥重要作用,它们是必不可少的裁剪功能优化的可移植的细胞。他们得出结论,成功的生成胰岛胰岛素生产细胞主要是通过建立在知识的主要步骤的分化细胞在胚胎发育的胰腺。通过应用多种转录因子时,可用的细胞是强迫分化成所需的类型在一个独特的描述通路,包括在血统,比如从成纤维细胞入侵防御,或从一个功能齐全的天堂到另一个,比如从成纤维细胞成insulin-positive细胞。

总之,胰岛细胞移植提供了一个潜在的治疗1型糖尿病,但它是受到供体组织不足和当前的免疫抑制药物的副作用5,6]。因此,替代来源的胰岛素生产细胞和胰岛友好免疫抑制要求增加这个过程的效率和安全性。细胞可以从前体transdifferentiated或另一个不同的(non-beta-cell)源,以弥补减少糖尿病患者β细胞功能和胰岛素抵抗。幸运的是,最近在我们对胰岛细胞生物学的理解和改善β细胞再生领域拥有先进的胰岛细胞移植更接近我们的目标寻找治疗糖尿病的7]。

a . n . Balamurugan
Velayutham Kumaravel
印度Pugazhenthi
Bashoo Naziruddin

引用

1. h . s . 6月“胰腺β细胞的再生,”生命科学前沿13卷,第6182 - 6170页,2008年。视图:谷歌学术搜索
2. 美国Bonner-Weir g·c·堰,“新的胰腺来源β肽”,自然生物技术,23卷,不。7,857 - 861年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . n . Balamurugan r . Bottino n . Giannoukakis和c . Smetanka“未来和挑战的胰岛移植治疗自身免疫性糖尿病,”胰腺,32卷,不。3、231 - 243年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . d . Bellin f·b·巴顿a海特曼et al .,“有效的诱导免疫疗法促进胰岛素长期独立在1型糖尿病,胰岛移植后”美国移植杂志》,12卷,不。6,1576 - 1583年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l . j . Dominguez-Bendala Inverardi, c . Ricordi“胰腺β细胞的再生质量治疗糖尿病,”生物治疗专家意见,12卷,不。6,731 - 741年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . a . Halban m . s .德国、美国e·卡恩和g . c .堰”现状的胰岛细胞替代和再生疗法,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷95,不。3、1034 - 1043年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. d . Pipeleers m . Chintinne b·丹尼斯·g·Martens b . Keymeulen,“虽然恢复功能β细胞在糖尿病。”糖尿病、肥胖和新陈代谢补充4卷。10日,54 - 62年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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