文摘
Sarcopenia,骨骼肌的与年龄相关的损失,特点是肌肉数量和质量的恶化导致逐渐减速运动,强壮和力量的下降,增加与跌倒有关的伤害的风险。自从sarcopenia很大程度上归因于各种分子介质影响纤维大小,线粒体内稳态,为药物发现和细胞凋亡,众多目标存在。在这篇文章中,我们总结的当前理解sarcopenia内分泌的贡献,并提供一个更新激素干预改善内分泌缺陷。肌肉生长抑制素抑制最有趣的策略似乎是衰减sarcopenia阻力训练和补充氨基酸。睾酮补充大量,在低频率提高肌肉与老化的缺陷,但有一些副作用。尽管IGF-I肌肉质量的有力监管机构,其治疗用途一直没有积极的影响可能由于当地IGF-I阻力。饥饿激素治疗可以改善肌肉萎缩引起的年龄相关性降低生长激素。胃促生长素是一个有趣的候选人,因为它是口服有效,避免注射的必要性。更全面的知识vitamin-D-related机制需要利用这种营养素,以防止sarcopenia。
1。介绍
与年龄有关的肌肉和力量的下降,称为sarcopenia,常常发病的一个重要前提在年长的成年残疾。虽然临床应用这一术语表示失去肌肉,sarcopenia通常是用来描述一组细胞过程(去神经,线粒体功能障碍,炎症和激素的变化)和一组结果,如肌肉力量下降,减少流动性和函数(1),疲劳,增加跌倒的风险更大2),并降低能源需求。肌肉一般贡献~ 50%的总在年轻的成年人体重,但与老化下降25%至75 - 80岁(3,4]。肌肉的减少通常脂肪量的增长所抵消。损失是最引人注目的下肢肌肉群,与股外侧肌的横截面积减少多达40%年龄在20到80年(5]。
描述了几种可能的机制与年龄相关的肌肉萎缩;然而,精确的贡献是未知的。老年性肌肉损失减少的结果在肌肉纤维的尺寸和数量6)可能是由于多因子的过程,涉及体育活动,营养摄入,氧化应激,荷尔蒙变化(2,7]。所有这些因素的具体贡献是未知的,但有新兴的证据表明,一些积极的监管机构的破坏(一种蛋白激酶和血清响应因子)的肌肉肥大随着年龄的发展是一个重要的特性sarcopenia [8- - - - - -10]。相比之下,许多调查人员未能证明在共同负监管机构的水平与年龄相关的增强(Atrogin-1、肌肉生长抑制素和calpain)在哺乳动物肌肉衰老。
几行证据指向炎症与肌肉力量和质量与衰老的损失(11]。动物研究表明,白介素6 (IL)的管理或肿瘤坏死因子(TNF)α增加骨骼肌分解,减少蛋白质合成的速度,减少血浆浓度的胰岛素样生长因子(12,13]。在年长的男性和女性,更高水平的il - 6和c反应蛋白(CRP)与大两到三倍的风险失去超过40%的握力3年以上(14]。另一方面,一些研究显示与年龄相关的内分泌缺陷如减少合成代谢激素(睾酮、雌激素生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF-I)) (15- - - - - -18]。虽然荷尔蒙补充为老年人进行了大规模,发现不能有效的针对sarcopenia和有轻微副作用9,10,15,16,19,20.]。在这篇文章中,我们总结的当前理解sarcopenia内分泌贡献和提供一个更新实际激素干预为老年人。
2。分解代谢的调节的适应变化
2.1。肿瘤坏死因子-α
炎症可能负面影响骨骼肌通过直接或通过间接机制(即分解代谢的影响。GH和IGF-I浓度降低,诱导厌食症等)(21]。越来越多的证据表明,更高水平的炎症标记物与物理有关老年人的下降,可能通过分解这些标记对肌肉的影响。在一项观察性研究的2000多名男性和女性,TNF -α显示一致的与减少肌肉和力量(22]。炎症的发展的影响sarcopenia进一步支持最近出版的动物研究表明,减少慢性炎症在旧布洛芬(20个月)老鼠导致显著降低肌肉损失(23]。的与年龄相关的破坏细胞内的氧化还原平衡似乎是一个主要因素慢性低度炎症状态。最近,钟等。24]假设丰富的核因子-κB (NF -κB)蛋白诱导与年龄相关的il - 6和TNF -α。此外,活性氧(ROS)似乎也作为第二信使TNF -α在骨骼肌,激活NF -κB直接或间接(25]。事实上,标志着活性氧的生产已经被记载在老年人的肌肉26,27]。然而,目前尚不清楚NF -κ随着年龄的增长B信号增强。尽管一些证据支持增强的NF -κB信号的I型纤维骨骼肌岁直接证据增加激活和NF - DNA结合κB是缺乏28,29日]。例如,菲利普斯和Leeuwenburgh [29日]发现p65蛋白表达和NF -绑定活动κB股外侧肌的肌肉的显著改变26-month-old老鼠upregulation TNF -尽管明显α表达在血液和肌肉。调节肿瘤坏死因子-α表达在血清和肌肉增强通过增加线粒体凋亡缺陷导致肌肉纤维的损失(29日- - - - - -31日]。它已经表明,肿瘤坏死因子-α是一个主要在肌肉信号诱导细胞凋亡。
2.2。肌肉生长抑制素
肌肉生长抑制素首次被发现在筛查新会员的转化生长因子-β(TGF -β)总科和证明是一个强有力的肌肉增长的消极监管机构(32]。和其他家庭成员一样,肌肉生长抑制素是合成前体蛋白由furin蛋白酶裂解生成活跃的c端二聚体。大多数,如果不是全部,肌肉生长抑制素蛋白在血液循环中似乎也存在一个不活动的复杂与各种蛋白质,包括前肽(33]。肌肉生长抑制素的潜在形式似乎被激活在体外由复杂的分离与酸或热处理(33,34)或前肽的蛋白水解乳沟骨形态形成蛋白1 / tolloid家人metalloproteases [34]。
研究表明,肌肉生长抑制素抑制细胞周期进展,减少肌原性的监管水平的因素(mrf),从而控制myoblastic增殖和分化发育过程中肌细胞生成(35- - - - - -37]。肌肉生长抑制素结合和信号通过结合ActRIIA / B受体细胞膜但ActRIIB具有较高的亲和力。ActRIIB绑定,肌肉生长抑制素形成一个复杂与激活素受体激酶(碱性)4或ALK5 Smad2/3转录因子激活(使磷酸化)。然后Smad2/3转移并调节核转录的基因如MyoD [38通过TGF -]β式机制。最近,IGF-I-Akt-mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶)通路,介导肌管分化成肌细胞和肥大,可以抑制myostatin-dependent信号。封锁的Akt-mTOR通路,用siRNA猛禽,一个组件的TORC1 (TOR信号复杂1),促进肌肉生长抑制素的抑制肌肉分化,因为增加Smad2磷酸化(39]。相比之下,Smad2/3抑制促进肌肉肥大部分依赖mTOR信号(40]。
一些研究人员已经研究抑制肌肉生长抑制素的影响,以抵消sarcopenia使用动物(41,42]。Lebrasseur et al。41)发现,治疗用鼠标嵌合体的反人类的肌肉生长抑制素抗体(24毫克/公斤,4周),抑制肌肉生长抑制素的药物,引起显著增加肌肉质量和运行性能可能由于磷酸化水平降低Smad3和肌肉环图一(MuRF-1)。最近,墨菲et al。42]显示,通过每周1次注射,这种反人类的低剂量肌肉生长抑制素抗体(10毫克/公斤)显著增加纤维横截面积(12%)和原位肌肉力量(35%)在小鼠(21莫老)。这些发现强调了治疗的潜力antibody-directed肌肉生长抑制素的抑制sarcopenia通过抑制蛋白质降解。尽管许多研究人员期望肌肉生长抑制素水平增加不仅在肌肉也在血清、血液肌肉生长抑制素水平没有显示随着年龄的增加(43]。
2.3。糖皮质激素
Glucocorticoid-associated萎缩似乎是特定于II型或相位的肌肉纤维。在研究控制hypercortisolaemia在健康男性44),缺乏实验活动增加了分解代谢的糖皮质激素的影响,表明缺乏机械信号增强的效果。激素性萎缩的机制可能涉及调节肌肉生长抑制素和谷氨酰胺合成酶的表达,后者通过糖皮质激素受体与谷氨酰胺合成酶的交互促进剂(45]。糖皮质激素抑制生理GH分泌,诱发IGF-I活动出现在靶器官。类固醇谷氨酰胺合成酶的变化代表了潜在的作用机制,和剂量依赖性抑制谷氨酰胺合成酶IGF-I被观察到大鼠体内16种细胞(46]。
发病率的增加各种病变的状态在老化与糖皮质激素的分泌过多47,48]。此外,当成年人(7个月大),22个月大的老鼠接受地塞米松(大约500岁μ克/公斤体重/天)在他们的饮用水5 - 6天,肌肉萎缩更快速老化动物(47]。此外,糖皮质激素诱导长期亮氨酸抵抗肌肉蛋白质合成在老老鼠49]。直接还有待阐明,对糖皮质激素使用药理抑制剂,与年龄相关的增加血清糖皮质激素水平是否抑制蛋白质合成和/或提高蛋白质降解。
2.4。白细胞介素- 6和c反应蛋白
老年细胞因子il - 6和c反应蛋白,称为“,“多功能细胞因子产生在创伤情况下,压力,和感染。在老化过程中,等离子体的c反应蛋白和il - 6水平升高。在炎症细胞因子可能是有益的自然生产,但生产过剩和炎症状态的维持很长一段时间,如老年人,是有害的50,51]。许多作者表明,等离子体的促炎细胞因子水平的上升,尤其是il - 6,和蛋白质在剧烈条件下与流动性的减少以及执行日常活动能力降低,脆性综合征的发展,和增加死亡率(50- - - - - -52]。在年长的男性和女性,更高水平的il - 6和c反应蛋白的两到三倍大的风险失去超过40%的握力3年以上(14]。相比之下,没有炎症标记物之间的纵向联系和握力变化高功能老年参与者从麦克阿瑟成功老化的研究53]。最近,Hamer和莫雷(54证明,在一个大代表社区的老年人(1926名男性和2260名女性(年龄年)),c反应蛋白与贫穷有关手握力和椅子站在女性的表现只有椅子站在男人的表现。此外,哈达德et al。55]显示胫骨前肌萎缩在注射后的老鼠相对低剂量的il - 6。
在最近的一次随机试验采用有氧和力量训练在一群老年参与者,显著减少各种炎症标记物(il - 6、CRP和地震)观察有氧但没有力量训练56]。相比之下,结合阻力和有氧训练强度增加了38%,导致CRP显著减少(57]。更具描述性的数据似乎需要il - 6和c反应蛋白是否有实际sarcopenic肌肉分解代谢的影响。
3所示。合成代谢激素Sarcopenic肌肉
3.1。睾酮
在男性的睾丸激素水平降低1%,每年可利用睾酮和2%每年从30岁16,58,59]。对于女性,睾丸激素水平下降迅速从20到45岁60]。睾酮增加肌肉蛋白质合成(61年),及其对肌肉的影响是由几个因素包括遗传背景,调制营养和锻炼(62年]。
大量研究与睾酮治疗老年执行了在过去的几年里(63年- - - - - -66年]。1999年,斯奈德et al。66年)建议增加睾酮的水平在老人的年轻人增加肌肉质量,但没有导致功能增加强度。系统性回顾的文学(67年)得出结论,睾酮补充变弱几个sarcopenic症状包括肌肉的减少(64年- - - - - -66年和握力63年]。例如,最近的一项研究6个月supraphysiological剂量的睾酮的随机安慰剂对照试验报告增加腿瘦体重和腿部和手臂的力量68年]。虽然有显著的力量在老年男性给予高剂量的睾酮,潜在风险可能大于好处。风险在老年男性睾丸激素治疗包括睡眠呼吸暂停、血栓性并发症,和前列腺癌的风险增加69年]。
这些副作用的药物的必要性,证明改进的治疗资料。小说,非甾体类化合物,称为选择性雄激素受体调节剂,显示tissue-selective活动和改善药代动力学性质。这些药物是否有效治疗sarcopenia尚未显示(70年]。脱氢表雄酮(DHEA)作为营养补充剂销售在美国和在柜台可用。不像睾丸激素和雌激素,脱氢表雄酮是一种激素前体转化为性激素在特定目标的组织71年]。然而,补充脱氢表雄酮的男女年龄导致的增加骨密度和睾酮和雌二醇水平,但没有肌肉的变化大小、强度、或函数(72年,73年]。
3.2。雌激素
被假定绝经过渡期和随后的雌激素下降可能发挥作用在肌肉损失(7,18]。范加尔et al。74年]报道积极的瘦体重和雌激素水平之间的关系。同样,Iannuzzi-Sucich et al。75年)观察到肌肉与血浆雌激素酮和雌二醇水平显著相关。然而,鲍姆加特纳et al。76年)报道,雌激素水平不相关肌肉在65岁以上的女性。雌激素水平下降的机制可能有负面影响肌肉不清楚,但可能与促炎细胞因子的增加有关,如肿瘤坏死因子-α和il - 6,这可能涉及sarcopenia的幽灵77年]。此外,雌激素可能直接影响肌肉,因为它已经表明骨骼肌雌激素β受体在细胞膜78年]。因此,直接之间潜在的机械的联系可能存在低雌激素水平和蛋白质合成减少。还需要进一步的研究来调查这一假设。然而,在达成结论的贡献出现sarcopenia雌激素,这将是重要的测量尿雌激素代谢物自乳腺癌和尿雌激素代谢物之间的关系已被证明(79年]。
3.3。“大酒店”
生长激素(GH)是一个191年的单链多肽氨基酸生产和主要的somatotrophs垂体前叶分泌腺。GH坐标的产后发展多个目标组织,包括骨骼肌(80年]。GH分泌发生在脉动的方式主要爆发在慢波睡眠和不太显眼的分泌集饭后几小时(81年),是由两个下丘脑的行为因素,控制GH-releasing激素(GHRH),刺激GH分泌,和生长激素抑制素,抑制GH分泌(82年]。GH分泌的循环IGF-I最大在青春期伴随着很高的水平(83年),在成年后逐渐下降。事实上,循环GH水平逐步下降的速度在30岁~每年1% (84年]。在岁男人,每日GH分泌5 - 20倍低于年轻人(85年]。GH分泌的年龄相关性下降是次要GHRH下降,生长抑素分泌增加(86年]。
对生长调节素假说,GH的刺激经济行动是由循环或国产IGF-I [87年]。GH-induced肌肉的生长可能会以内分泌的方式介导循环IGF-I来源于肝脏和/或以自分泌/旁分泌的方式直接表达IGF-I通过GH受体从目标肌肉肌膜。GH政府对肌肉的影响,强度和物理性能仍在辩论(19]。在动物模型中,GH治疗非常有效地抑制sarcopenic肌肉萎缩等症状,减少蛋白质合成特别是结合运动训练(88年]。GH治疗老年人的影响是有争议的。有些团体证明实力的改善后GH的长期管理(3-11个月)(89年]。相反,许多研究人员发现,肌肉力量和肌肉没有改善与GH(补充19,89年]。最近的一项研究报告的积极影响抵消sarcopenia GH和政府后睾酮(90年]。几个原因可能是无效率的GH治疗在改善老年人的肌肉和力量,比如外源性GH未能模仿自然的脉动的模式GH分泌或GH-related诱导的胰岛素抵抗。此外,GH受体的mRNA水平降低骨骼肌中探测到老还是年轻健康男性,表现出与肌肉生长抑制素水平显著负相关关系(91年]。还应该认为大部分的试验进行GH补充报道高发病率的副作用,包括软组织水肿、腕管综合症,关节痛和gynecomastica引起严重关切的问题,尤其在老年人。因此,一个管理时应非常小心注意GH老人。
有证据表明,GH水平的下降与年龄有关的结合IGF-I水平较低导致sarcopenia[的发展92年]。IGF-I也许是最重要的中介肌肉生长和修复(93年)可能利用Akt-mTOR-p70S6K (p70核糖体蛋白S6激酶)信号。尽管转基因方法的移植IGF-I表达骨骼肌适合于抑制sarcopenia,管理IGF-I老年人导致争议的发现对肌肉力量和功能(94年]。无效可能归因于与年龄相关的胰岛素抵抗运输和蛋白质合成氨基酸(95年]或明显减少IGF-I受体(96年,97年IGF-I[]和受体的亲和力98年随着年龄的增长在肌肉。威尔克斯et al。99年]证明了降低胰岛素对蛋白质分解的影响在腿老和年轻受试者可能由于钝化的Akt激活胰岛素。更全面的评论在胰岛素抵抗sarcopenia可以找到其他地方(95年]。
3.4。生长激素释放多肽
胃饥饿素是一种28-amino-acid肽主要由细胞在胃里,肠子,下丘脑(One hundred.]。胃饥饿素是一种天然GH-secretagogue受体的配体(GHS-R),具有一个独特的脂肪酸改性,一个n-octanoylation Ser 3 (101年]。胃饥饿素在各种生理过程中扮演着重要角色,包括GH分泌的刺激和调节能量通过刺激食物摄入体内平衡和促进肥胖通过GH-independent机制(One hundred.]。相比之下,胃促生长素抑制生产的厌食的促炎细胞因子,包括il - 1β、il - 6和TNF -α(102年]。因为他们的合成代谢对骨骼肌的影响和食欲,胃促生长素和低分子量的受体激动剂胃促生长素受体被认为更有吸引力的候选人治疗恶病质(103年]。例如,Nagaya et al。104年)给人类生长素(2μ克/公斤每天两次静脉注射)为3周cachexic慢性阻塞性肺病患者在一个开放研究。饥饿激素治疗后显著增加,从基线测量观察体重、瘦体重、食物摄入量,手握力,最大吸气压力,Karnofsky表现分(104年]。在另一项选取的研究中,同一组表明,治疗人类生长素(2μ克/公斤每天两次静脉注射,大大改善了几个参数(如3周)。,lean body mass measured by dual-energy X-ray absorption and left ventricular ejection fraction) in 10 patients with chronic heart failure [105年]。在一个1年期安慰剂对照研究在健康老年人60岁以上的年给予口服ghrelin-mimetic (mk - 677),增加食欲是观察到的106年]。这项研究并没有显示出显著增加强度或函数ghrelin-mimetic治疗组,当相比安慰剂组;然而,观察趋势(106年]。指出在最近的一次审查,Nass et al。20.),使用这种化合物的潜在恶化诱发糖尿病的胰岛素敏感性和发展与葡萄糖耐量老年人。图1概述了几个监管机构肌肉在年轻和sarcopenic哺乳动物的肌肉。
(一)
(b)
3.5。维生素D
维生素D是传统上被认为是骨代谢和钙和磷的关键调节器内稳态通过与甲状旁腺激素(负面的反馈107年,108年]。它也证实维生素D缺乏导致儿童佝偻病和软骨病和骨质疏松症的成年人。很大,越来越多的证据表明,维生素D不仅是骨组织和钙代谢所必需的,但也可能是发展的一个关键决定因素(子)临床条件和与健康有关的重大事件(107年,109年]。
今天,大约10亿个,大部分是老年人,全世界有维生素D缺乏。的患病率低维生素D浓度在受试者年龄超过65岁估计大约50% (110年- - - - - -112年),但这个数字是高度可变的,因为它是受到社会人口的影响,临床,治疗和环境因素。同样有一个年龄相关性减少维生素D受体表达骨骼肌(113年]。长期缺乏维生素D与严重的肌肉无力,有关改善与维生素D补充(114年]。肌肉组织的组织学检查受试者骨软化的特征是增加纤维间的空间,肌内脂肪组织浸润、纤维化(115年]。有趣的是,肌肉活检之前和之后执行维生素D补充记录数量和截面积的增加II型(或速度)的肌肉纤维(113年,116年]。
目前大量的证据表明,低维生素D浓度下降代表一个独立的危险因素在老年人117年- - - - - -119年]。补充维生素D的双盲随机对照试验已经证明增加肌肉力量和性能,减少跌倒的风险在名年龄老年人和养老院居民低维生素D水平(120年- - - - - -124年]。相比之下,几组没有发现维生素D补充剂的积极作用下降事件结果(125年- - - - - -127年]。塞萨里et al。128年)将这些矛盾的发现归功于选择标准采用招募研究人群,坚持干预,或分割点的极端异质性定义缺乏的状态。更全面的知识vitamin-D-related机制可能会提供一个非常有用的工具为老年人预防肌肉萎缩(sarcopenia)。
4所示。结论
考虑到当前和未来的人口年龄在世界人口转变,强烈的在这一领域的研究是必要的。减少肌肉已被证明是一个关键因素在脆弱的发展。目前,阻力训练结合amino-acid-containing补充剂是最好的方法来防止老年性肌肉浪费和软弱。综合试验表明,补充与GH, IGF-I或雌激素有轻微sarcopenia-inhibiting效果。睾酮补充大量改善肌肉与老化的缺陷,但有一些副作用。Ghrelin-mimetics有能力增加卡路里的摄入量以及增加瘦体重的老年人可能是有益的和反向sarcopenia异化的状态。肌肉生长抑制素抑制似乎是一个有趣的战略衰减sarcopenia以及肌肉萎缩症。
缩写
| ActRIIB: | 苯丙酸诺龙IIB型受体 |
| 筛选: | 激活素受体激酶 |
| c反应蛋白: | c反应蛋白 |
| 脱氢表雄酮: | 脱氢表雄酮 |
| “大酒店”: | 生长激素 |
| GHRH: | 生长激素释放激素 |
| IGF-I: | 胰岛素样生长因子 |
| IL: | 白介素 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| MuRF-1: | 肌肉环图一 |
| NF -κB: | 核factor-kappaB |
| p70S6K: | p70核糖体蛋白S6激酶 |
| ROS: | 活性氧 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| TORC1: | TOR信号复杂的1。 |
确认
这项工作是由一个研究补助金支持科学研究C(没有。从教育部23500778),日本的文化、体育、科学和技术。