文摘
糖尿病患者血管疾病的发病率增加。病理性血栓形成与动脉粥样硬化斑块破裂是一种发病率和死亡率的主要原因。血小板是密切参与血栓形成的起始和传播。证据表明,2型糖尿病患者的血小板反应性增加和基线激活与健康对照组相比。我们回顾DM患者的血小板代的病理生理学和临床实践的影响,特别专注于急性冠脉综合征,经皮冠状动脉介入和新型抗血小板药物。
1。介绍
糖尿病,影响超过2500万人在美国和全世界估计有2.85亿,是与心血管疾病的一个很大的负担1,2]。2型糖尿病患者(DM2)有2 - 4倍的风险增加早产脑,冠状动脉和周围血管疾病,共同构成这些病人死亡的主要原因(3,4]。与diabetes-specific microvasculopathy、神经病变、肾病,糖尿病患者视网膜病变,macroangiopathic过程代表了一个加速但相似的病理生理过程在非糖尿病动脉粥样硬化。血栓事件的血管病变,特别是脑和冠状血管,可以危及生命。
正常的血液流动和thromboresistance取决于vasomotion,血液微粒元素,等离子体组件,及其与内皮细胞表面的交互。动脉粥样硬化斑块的破裂暴露皮下材料,促进血小板激活和本地启动凝血级联可导致血栓形成的内皮细胞破坏。急性血管事件,如心肌梗死和中风,是由于这种atherothrombotic事件而不是渐进发展的动脉粥样硬化斑块引起的管腔狭窄。
DM患者不仅有一个更大的动脉粥样硬化斑块的负担但血栓性素质,在一定程度上是由于凝血系统的变化与血浆纤维蛋白原水平的增加,增加了血管内凝血酶生成,降低纤溶潜力(5,6]。同样重要的是,然而,从糖尿病患者血小板特异表达导致增加的信号通路激活和聚集的倾向在回应一个给定的刺激(血小板代答)。血小板活化导致的病理不仅引发血栓形成,也造成微细管栓塞和释放紧缩,氧化和促有丝分裂的物质,促进局部血管病变的进展。
血小板代和基线激活患者糖尿病是多因子的增加和相关的生化因素,如高血糖和高脂血症,胰岛素抵抗,炎症和氧化剂状态。我们旨在回顾相关的因素与糖尿病患者的血小板反应性增加,主要关注糖尿病2型。我们还讨论的临床相关性血小板代糖尿病患者急性冠状动脉不稳定和抗血小板药物的可能的选择可抑制血小板的活动在这个人口。
2。影响血小板功能的生化因素在糖尿病
高血糖是糖尿病的诊断标志找到甚至是与macrovascular相关疾病的前驱糖尿病的阶段。高血糖,特别是餐后,DM-associated发展中起着重要作用的心血管疾病以及糖尿病凝血状态(7,8]。
在健康受试者中,没有糖尿病,诱导急性高血糖可导致血小板反应性增加,血小板激活就是明证等标记增加可溶性P selectin和cd40配体(9- - - - - -11]。暴露hyperosmolar解决方案也会引起血小板反应性增加,表明高血糖可能直接渗透效应(12]。慢性和急性高血糖的原因在活的有机体内激活蛋白激酶C (PKC)、转导通路中介对许多proaggregatory血小板受体激动剂(13]。从DM患者血小板,不像那些从健康个体,也体现短期calcium-sensitive PKC激活β同工酶在急性高血糖在体外,在没有额外的刺激,表明这个途径的一个固有的糖尿病引起的失调。研究2型DM患者接受经皮冠状动脉介入(PCI)发现,改善血糖控制与减少血小板反应性(14]。这些变化的临床相关,即使是轻微的海拔在preprocedural PCI后空腹血糖与死亡率的风险增加,相反,最佳preprocedural血糖控制(糖化血红蛋白< 7%)2型DM患者与改善临床结果(15,16]。
反复发作的高血糖导致非酶的羰基之间的交互的还原糖和蛋白质的主要氨基导致一连串的反应,最终结果是一个异质群体的化合物称为晚期糖化终端产品(年龄)17]。这些年龄引起血小板膜磷脂酰丝氨酸的外化,导致表面凝血因子激活,所以直接提高形成血栓的状态(18]。同样的,糖尿病患者的血小板表面膜蛋白糖化水平的增加导致膜流动性降低,增加血小板受体激动剂的敏感性。(19,20.]。
血小板激活的最后共同通路信号是血小板聚集的糖蛋白IIb / iii a受体(GPIIb / iii a) platelet-fibrin交互。血小板表面IIb GP / iii a的表达,以及GPIb、血管性血友病因子介导绑定,与血红蛋白的水平。高血糖会导致血小板释放更大更多的通用接口总线和GPIIb / iii a受体和高凝血恶烷形成能力(21]。其他血小板表面受体,如P2Y12,广泛使用的目标thienopyridine抗血小板药物,也存在于数字DM增加血小板可能因此改变膜流动性的动态(22]。活化的血小板P2Y12环磷酸腺苷受体通常会导致降低(营),随后抑制磷酸化的vasodilator-stimulated磷蛋白质(VASP-P)由特定蛋白激酶(PKA)增强血小板激活和聚集(图1)[23]。DM患者的血小板低水平的阵营与刻意相比,因此调节P2Y12信号。老年糖尿病患者的血小板细胞内钙水平有更高的基线有增强钙动员从细胞内商店在凝血酶激动患者与非糖尿病患者相比(22,24]。基线越高钙和低营使血小板更加被动,这样他们在低水平的受体激动剂激活和聚集的刺激。
脂质代谢异常,特别是高甘油三酯血症和低水平的高密度脂蛋白(HDL),几乎无一例外地发现患者葡萄糖体内平衡。高甘油三酯血症可导致triglyceride-rich极低密度脂蛋白(VLDL)增强血小板的活动,影响部分是通过介导的载脂蛋白E和交互与血小板低密度脂蛋白受体(25]。有趣的是,重组高密度脂蛋白DM病人管理能促进胆固醇流出的血小板膜抑制聚合(26]。此外,脂质之间的相互作用和葡萄糖糖化低密度脂蛋白(LDL)的形成导致受损一氧化氮产量和增加intraplatelet钙浓度,进一步导致血小板代(27]。
3所示。在糖尿病胰岛素对血小板的影响
2型糖尿病占所有糖尿病病例的-95%和90%的特点是组织对胰岛素的敏感性降低。前驱糖尿病的阶段这个胰岛素抵抗是最初了补偿增加胰腺胰岛素的分泌β肽足以维持正常禁食。在易感个体,胰腺β肽,根据需求增加,进行细胞凋亡导致的减少β电池质量。因此,高胰岛素血DM2的早期阶段的特点逐步让位于相对,最终绝对胰岛素缺乏。
胰岛素可以直接调节血小板功能通过一个功能性胰岛素受体(IR)上发现的人类血小板(28]。然而,高胰岛素血对血小板的影响是复杂的,不同患者之间正常的个人和胰岛素抵抗。在体外实验使用血小板从健康nonobese个人表明绑定的胰岛素受体导致镁可能促使血小板和与thrombin-induced降低血小板聚集和减少生产proaggregatory血栓素B2 (29日]。绑定的胰岛素的红外导致激活胰岛素受体底物1 (IRS-1)酪氨酸磷酸化提升者协会的G我α亚基。其结果是降低了G我活动,损害主音营地抑制,从而导致增加阵营intraplatelet水平,削弱P2Y12信号和减少血小板活动(图1)[30.,31日]。有人建议,这种影响的大小可能是有限的由于红外的二聚单元与胰岛素样生长因子1 (igf - 1)受体(32]。尽管如此,激活胰岛素受体底物1 (IRS-1)和IRS-2,下游IR的中介,通过绑定也可发生大量的igf - 1, igf - 1受体表达的血小板导致增加血小板反应性(33]。此外,在活的有机体内,健康nonobese个人实验证实胰岛素抑制血小板与胶原蛋白和变弱的血小板聚集作用受体激动剂(34,35]。
这些发现表明,至少在健康nonobese个人、胰岛素减少血小板反应性。在此基础上,人们可能会认为血小板反应性增加1型DM患者胰岛素绝对不足。同样,你可以假定前驱糖尿病患者或早期阶段的DM2高胰岛素血应该抑制血小板活性。然而,这是远非如此。肥胖,DM2患者的一个常见特性,还可以加重或诱发胰岛素抵抗与血小板代(36]。一个euglycemic血糖夹在肥胖胰岛素抵抗患者未能抑制血小板活动即使没有公开的DM (36]。此外,肥胖病人的证据增加血小板活化与等离子CD40L的增加,水平的提高血小板衍生微粒(血液中血小板活化发布的),和更高的凝血恶烷生产(37- - - - - -40]。胰岛素敏感吡格列酮或减肥降低血小板活化在肥胖女性的标志37,39]。
胰岛素的这些矛盾的机制影响血小板的健康个体与胰岛素抵抗患者似乎是胰岛素受体信号通路的障碍,不仅发生在组织而且在血小板(22]。血小板降低胰岛素敏感性导致营水平较低,intraplatelet钙浓度增加,血小板代(22,41]。事实上,在2型糖尿病患者胰岛素治疗可能导致矛盾的增加血小板反应性在活的有机体内(42]。此外,DM患者的血小板显示IRS-independent内皮损伤的敏感性和一氧化氮,通常钝血小板活化,导致进一步增加血小板反应性(43,44]。
因此,高胰岛素血而不是保护潜在损害患者的血小板反应性胰岛素抵抗。除了血小板作用,胰岛素有其他不良凝血效果。引起高胰岛素血症,尤其是结合高血糖导致促凝血的状态通过增加水平的组织因子促凝血的活动,降低因子VII / VIIa和增加VIII因子、凝血酶原片段定焦(11]。此外,还有调节血小板CD40L的表达和monocyte-platelet总量增加,表明血小板激活出现不同的通路激活其他受体激动剂(45]。
4所示。氧化应激和炎症对血小板功能的影响
DM患者的证据增加氧化应激和炎症与健康受试者相比。DM与生产过剩的活性氧和氮物种和强大的自由基,如过氧化氢和过氧化物阴离子,可以直接导致血小板激活(46- - - - - -48]。DM患者更高水平的8-iso-prostaglandin F2α(8-iso-prostane),非酶的花生四烯酸过氧化反应的产物和氧化应激的标志,特别是在与急性高血糖的(49- - - - - -51]。氧化应激可以直接影响血小板反应性过氧化物阴离子增强intraplatelet钙释放血小板激活,有助于增强血小板聚集反应(52]。
活性氧提高糖与蛋白质之间的相互作用在反复发作的高血糖和增加的速度积累前面所提到的高级糖化终端产品(年龄)。这些产品可以与年龄(狂怒)内皮受体诱导内皮功能障碍和炎症反应(图1)[53]。正常内皮细胞产生一氧化氮(NO)和内皮抑制血小板活化在生理条件下。内皮功能障碍导致内皮不减产,所以导致血小板代(54,55]。不可以被超氧化物阴离子氧化,导致进一步削减其半衰期和抗血小板作用[52]。
炎症和内皮功能障碍有关,调节蛋白质的水平参与血小板激活,例如增加俱乐部的水平γ-RIIA受体介导增强活化反应胶原蛋白(56]。氧化应激和炎症还与加速血小板周转率DM患者与健康人相比,显示找到的不成熟,网状循环血小板(57]。当血小板大小与活动,这些大血小板天生hyperreactive,减少响应与阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗58,59]。
5。血小板Hyper-Reactivity在糖尿病的临床意义
低剂量的阿司匹林是抗血小板治疗的基石通过减少心肌梗死的风险,中风,或心血管死亡intermediate-to-high-risk建立血管疾病患者20% (60]。尽管如此,仍有一些病人的血小板活性评估时尽管阿司匹林治疗在体外实验室测试使用各种血小板受体激动剂。多个研究发现这些病人atherothrombotic事件的风险(61年- - - - - -65年]。尤为突出的问题是DM患者,其中10% - -40%显示高残余血小板反应性生化试验尽管阿司匹林疗法(66年,67年]。虽然经常被称为“阿司匹林抵抗”,在大多数情况下,这是一个误称阿司匹林未能实现其预期的药理效应的抑制花生四烯酸的转化TXA2的血小板cyclooxygenase-1 (COX-1)酶实际上是相当罕见的患病率低于5%在多个研究[68年,69年]。
一个更合适的和描述性术语持久agonist-induced血小板激活尽管阿司匹林治疗是“高治疗血小板反应性”(HTPR)。激活血小板产生类二十烷酸血栓素A2 (TXA2),它创建了一个局部正反馈循环,增强血小板的活化反应大多数受体激动剂以及血小板激活旁观者静止。阿司匹林不可逆地抑制COX-1,花生四烯酸转化为TXA2的关键酶,从而干扰凝血恶烷反馈回路(图1)。阿司匹林,因此,限制了血小板反应弱受体激动剂如ADP和胶原蛋白虽然有效的血小板受体激动剂,如凝血酶,仍然可以引起强烈的血小板激活(70年]。
由于上述多种病理生理机制,DM患者hyperreactive更敏感,激活的血小板受体激动剂相对较弱。结果,尽管阿司匹林可能有效阻止TXA2积极的反馈循环,影响患者的血小板继续体现HTPR地方在未来血栓事件的风险升高。阿司匹林单方无力充分钝血小板反应性提供双重抗血小板治疗的基本原理在某些病人高危血栓事件,如急性冠脉综合征(ACS)患者接受PCI或(71年]和驱使人们寻求更有效的和特定的抗血小板药物和更一致的血小板抑制作用。
5.1。Thienopyridines-Clopidogrel
类似于TXA2, ADP血小板反应性也产生一个积极的反馈。血小板活化导致释放二磷酸腺苷(ADP)与血小板P2Y结合的致密颗粒1和P2Y12受体,其余血小板激活。thienopyridines是可用的替代抗血小板药物,成为一流的和不可逆地抑制P2Y12(但不是P2Y1ADP血小板受体,从而防止agonist-induced血小板激活的正反馈放大。第一thienopyridine化合物,ticlopidine,与noninsignificant血液的副作用,如中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜,并取代了更好的容忍第二代代理,氯吡格雷。
高风险的患者血栓性并发症,如post-ACS或接受PCI,已被证明受益于积极的双重抗血小板治疗(DAT)组成的阿司匹林与氯吡格雷。在具有里程碑意义的氯吡格雷在不稳定性心绞痛,防止复发事件(治愈)ACS患者的研究中,DM患者有较高的绝对风险降低主要结果(16.7%到14.2%)比non-DM病人(9.9%对7.9%),虽然相对较低风险减少氯吡格雷治疗相比,整个队列(分别为15%和20%,分别地。)71年,72年]。
然而,氯吡格雷确实有很多缺点。它有一个相对缓慢的抗血小板作用和大型inter-patient血小板反应的变化由于药物代谢的变化。ticlopidine和氯吡格雷高活性化合物代谢活化,需要通过一个两步的过程涉及细胞色素P450 (CYP)同功酶。多态性的基因编码数CYP酶导致无效的甚至没有代谢活化的氯吡格雷在某些病人导致HTPR。HTPR患者,尽管我们知道阿司匹林和氯吡格雷治疗血栓栓塞并发症的风险增加了药物洗脱支架植入后(73年- - - - - -76年]。治疗后血小板反应性评估与VerifyNow P2Y12系统(Accumetrix, Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国给了特别好的可预测性的血栓事件(77年]。
DM被发现能够预测HTPR尽管氯吡格雷治疗的研究和人口6,78年,79年]。在优化抗血小板治疗在糖尿病(擎天柱)试验中,三分之二的糖尿病患者阿司匹林和氯吡格雷被认为有不良反应DAT,定义为> 50% ADP受体激动剂刺激后残余血小板聚集。这些可怜的反应有明显的血小板反应性抑制只有150毫克每日剂量的氯吡格雷而不是通常的75毫克剂量(80年]。在最近的一项研究中,HTPR,尽管DM患者氯吡格雷治疗,与周期性心肌梗塞增加四倍比DM患者抑制血小板反应性(81年]。有趣的是,高剂量的氯吡格雷(如负荷剂量600毫克)可能在一些病人克服HTPR尽管血糖控制不佳(82年]。
HTPR问题可能会进一步加剧了DM治疗。最近的一项研究发现,糖尿病患者对磺酰脲类药物有超过2倍的速度HTPR氯吡格雷,可能由于CYP2C9竞争两种药物的代谢的细胞色素同工酶导致减少了氯吡格雷的生物转化其活性代谢物(83年]。
人们认为的主要潜在的病理生理异常负责利率的增加氯吡格雷HTPR在DM DM患者的血小板低水平的阵营而刻意。导致调节P2Y低基线营地12信号,因此,由P2Y较低程度的血小板抑制作用12拮抗剂。基线血小板营水平会增加,因此,似乎是一种合理的方法扭转这种固有的抗DM P2Y血小板12抑制。
5.2。西洛地唑的使用克服氯吡格雷抗血小板在糖尿病
西洛地唑目前phosphodiesterase-3抑制剂增加intraplatelet营水平,因此可以推断帮助克服血小板P2Y阻力12抑制(84年]。正如所料,在ACCEL-RESISTANCE研究中,西洛地唑降低血小板活动更有效地比翻倍的标准剂量的氯吡格雷150 mg患者的高血小板活性氯吡格雷后加载(85年]。抑制血小板P2Y增加12信号的100毫克西洛地唑DAT 2型DM患者PCI后还演示了在随机双盲安慰剂对照optimus 2研究[86年]。这增加了血小板抑制转化为良好的临床结果减少注册中心的患者近3100阿司匹林或氯吡格雷DAT或DAT + PCI后西洛地唑药物洗脱支架(87年]。三重抗血小板治疗(乙)和西洛地唑明显减少了12个月的支架血栓形成和MI的风险相比,没有增加出血并发症的风险。
有趣的是,最近的CILON-T试验中招募了960名接受DES ACS患者,随机一个知道DAT(阿司匹林和氯吡格雷)或答(阿司匹林、氯吡格雷和西洛地唑)88年]。大约三分之一的这些患者DM与ACS一半了。的西洛地唑增强DAT血小板抑制作用但没有差别在复合不良事件在整个队列或6个月在DM患者的子群。作者推测,西洛地唑的正变时性的效果可能有有害的影响在急性post-ACS掩盖任何良好的抗血小板作用。有趣的是,一个基因组的亚组分析CILON-T显示特定的细胞色素P450多态性导致受损患者氯吡格雷激活有较高的DAT HTPR如果他们被随机分配,但如果他们收到答89年]。这个重要的发现表明,HTPR可能出现失调的血小板活化机制,发现DM患者、独立激活氯吡格雷的病人的能力。同样值得注意的是:女性患者(事件)的风险较低,和老年病人(出血并发症的风险)与DAT更有利的结果,而不是包括西洛地唑三联疗法。
虽然西洛地唑可能有一些有益的影响DM患者通过改善血小板DAT,有人担心它的使用在ACS。此外,充血性心力衰竭患者的禁忌,进一步限制了其效用在这个严重的设置。
5.3。新型抗血小板药物在DM患者接受PCI
糖尿病ACS患者可以受益于早期侵入性策略通过PCI和获得更大的受益于强大的抑制血小板糖蛋白IIb / iii a受体拮抗剂(GPRAs)比没有糖尿病的患者90年]。然而,在实际的临床实践中,DM患者提供侵入性治疗和GPRAs比刻意[更频繁91年]。造成这种差距的原因尚不清楚,但可能是由于DM患者的严重肾功能损害的发生率越高(92年]。此外,GPRAs的角色管理这些病人可能需要修改的的出现更新、更快的行动和有效的抗血小板药物。
普拉格雷
普拉格雷是一种第三代thienopyridine抗血小板剂,得到了批准,美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMEA)。如氯吡格雷和ticlopidine,普拉格雷是一个前药,需要代谢活化。然而,与这些其他代理,普拉格雷由一步激活肝反应是影响CYP多态性(93年,94年]。这导致更快速且一致的相比ticlopidine或氯吡格雷抗血小板效应。的试验评估改善治疗结果通过优化与Prasugrel-Thrombolysis血小板抑制心肌梗死38(TRITON-TIMI 38)招收了13608名intermediate-to-high-risk ACS或ST段MI患者接受PCI随机氯吡格雷和普拉格雷。DM患者从这个研究的亚组分析显示,这些患者受益于更高的减少主要终点(复合心血管死亡、心肌梗死和中风)比没有糖尿病的受试者(危害ratio-HR 0.72和0.86,),特别是在胰岛素治疗(HR 0.63,)。DM患者也没有显著增加出血性并发症与non-DM科目(95年]。因此,净临床受益于普拉格雷对DM患者比那些没有DM。基于这些发现,普拉格雷被正式认可英国国家健康和临床研究所(NICE) 2009年10月,结合有限使用阿司匹林在高危ACS患者接受PCI (http://www.nice.org.uk/TA182)。在接受PCI术后患者ST段MI患者肝素)和支架血栓形成而氯吡格雷治疗之前,患者糖尿病被认为是一群病人最有可能受益于这种增强抗血小板治疗。在美国,联合ACC / AHA /脊髓指南支持使用普拉格雷STEMI患者接受PCI,除非这是禁忌由于中风或短暂性脑缺血发作(之前的历史96年]。
Nonthienopyridine P2Y12受体Antagonis
Nonthienopyridine P2Y12受体Antagonis包括ticagrelor cangrelor elinogrel,不需要代谢激活也被调查。阶段3冠军试验的短效静脉可逆P2Y12抑制剂cangrelor被终止由于中期业绩不佳,而三期试验的elinogrel,独特的口服和静脉注射制剂,是在计划阶段97年,98年]。Ticagrelor新成员环戊基triazolo嘧啶类抗血小板药物有更广泛的调查。它是一种口服三磷酸腺苷(ATP)导数P2Y可逆地抑制12ADP受体。它提供更加一致的血小板抑制作用比氯吡格雷,因为它不需要代谢活化,可能会影响到遗传多态性及其代谢物P2Y也是一个活跃12抑制剂(99年]。也是一个更强有力的代理,导致30%比氯吡格雷(抑制血小板One hundred.)和更快速的爆发和偏移量的抗血小板效应(101年]。阶段3柏拉图(血小板抑制和患者的结果)试验随机超过18500 STEMI患者或NSTEMI氯吡格雷和ticagrelor[之间102年]。总体而言,ticagrelor降低复合端点的心血管死亡、心肌梗死或中风没有增加的主要出血。柏拉图的一个亚组分析数据显示,ACS患者DM,代表大约25%的人群,也受益于更大的减少主要终点比氯吡格雷ticagrelor无论血糖控制。此外,这些病人享受减少冠状动脉绕道手术相关的出血,后者可能由于P2Y的可逆的性质12抑制由ticagrelor [103年]。注意是无症状的副作用心室停顿和呼吸困难,临床证明限制和停药后导致1%的患者。尽管如此,低体重患者(低于各自的性别中位数),在随机化患者不是降脂药物,北美患者尤其是低或没有从ticagrelor治疗中获益。后者发现,假设与高剂量的阿司匹林用于北美病人,领导了美国食品和药物管理局(FDA)下降的初始批准药物有待进一步审查的数据,预计今年晚些时候。
值得注意的是,在这两个TRITON-TIMI 38和柏拉图试验,新代理主要是“标准”相比,氯吡格雷剂量300毫克负载组成的75毫克每日维护紧随其后。在最近的OASIS-7(当前)ACS患者接受PCI的审判“高剂量氯吡格雷疗法(加载600毫克和150毫克每日PCI后第一周)降低血栓形成的端点与“标准”剂量和略微改善复合主要结果的心血管死亡,心肌梗死或中风post-PCI 30天。虽然这是PCI组的分析结果符合先前的研究的荟萃分析(104年]。没有一个TRITON-TIMI 38和少于20%的病人柏拉图试验获得了600毫克的氯吡格雷;因此,普拉格雷的相对利益或ticagrelor相比高剂量氯吡格雷仍不确定。尽管如此,在庄严研究5400名患者接受,主要是选择性PCI血小板功能测试使用现在的验证试验(Accumetrics, Inc .,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)。这些发现HTPR尽管DAT, DM组发现更突出,被随机分配到标准DAT或大剂量氯吡格雷加载和双倍剂量氯吡格雷每天6个月。尽管患者接受高剂量的氯吡格雷P2Y较低12血小板反应性没有区别的主要终点心血管死亡、心肌梗死和支架血栓形成105年]。拟议机制这失败是大剂量氯吡格雷不足以克服血小板代答在这些病人可能更好和更有效的治疗如普拉格雷,ticagrelor或其他小说代理。
尽可能多的疯狂的细胞内途径在DM P2Y作出贡献12抑制,希望代理商能抑制替代激活通路DM患者可能会有帮助。这样一个潜在的新目标是protease-activated受体1调节凝血酶的影响,最有效的生理血小板激活。凝血酶受体的对抗已经额外阻止凝血酶的细胞效应的理论好处没有抑制纤维蛋白原的thrombin-mediated劈理(即最后一个凝血级联的支架),因此,导致出血比其他抗血栓形成的代理(106年- - - - - -109年]。至少有一个这样的代理在DM患者进行试验(clinicaltrials.gov: NCT00855374)。同样,在阻断凝血恶烷受体提供了一个可能的治疗目标TXA2的反馈循环。TP选择性拮抗剂目前三期临床试验的患者复发性缺血性并发症的预防之前短暂性脑缺血脑事件(110年]。
5.4。抗血小板治疗DM患者稳定血管病变
最后,它必须注意到,尽管DM患者基线高血小板反应性,但这并不足以保证积极的抗血小板治疗出现在长期稳定的DM患者。DM患者无症状,稳定冠状动脉、脑血管和周围性血管疾病没有减少心肌梗死,中风或心血管死亡和双重抗血小板治疗(DAT)阿司匹林和氯吡格雷与阿司匹林孤独的魅力试验(72年]。DAT,然而,增加出血性事件。有趣的是,这个大的posthoc分析试验表明,在糖尿病肾病的存在,增加氯吡格雷抗血小板政权这样的患者,事实上,与总体心血管死亡率的增加有关,但这一发现的病理生理机制也不清楚(111年,112年]。同样,荟萃分析的使用阿司匹林一级预防心血管疾病的建议适度降低心血管事件(心肌梗死和中风)113年]。数据仍然是不确定的推荐阿司匹林一级预防的所有DM患者,尽管它应该规定DM患者> 10% 10年心血管疾病的风险,认为病人在中间(5% - -10%)的风险根据最近的位置声明美国糖尿病协会(114年)(表1)。
6。结论
DM患者血小板代答的证据和基线增加血小板激活。这个结果的组合的影响因素,包括胰岛素,高血糖,高血脂,内皮功能障碍,氧化应激和炎症状态。我们理解的分子和遗传基础基础病理生理和治疗交互的扩张,对个性化的病人治疗我们能走得更近。
抗血小板药物干扰血小板活化在病理壁血栓的设置,但也可能在生理止血。目前还没有“神奇的子弹”抗血小板剂,可以有效地废除壁血栓没有血性的惩罚。凝血酶受体拮抗剂集团承诺在这方面最有意义的这一途径可能是病理壁血栓而不是生理止血。目前出血,因此,一个主要因素决定的风险受益效用现在和即将到来的抗血小板药物。针对增强DM患者血小板功能,这一比率,因此,抗血小板药物的选择可能不同于一般人群。
DM代表一个重要的子群患者可以享受更大的净临床受益于抗血小板疗法更有效。DM患者利益源自早期侵入性治疗和使用GPIIb / iii a受体拮抗剂是良好的,但这些药物在临床实践中没有得到充分利用。西洛地唑阿司匹林或氯吡格雷的双重抗血小板治疗DM患者考虑优点虽然仍对其使用在ACS DM人口。普拉格雷的大型临床研究的结果(TRITON-TIMI 38)和ticagrelor (柏拉图)出现有利于使用这些代理与阿司匹林在DM患者PCI后。虽然糖尿病患者群的分析。在指定,这些具有里程碑意义的研究是随机化不执行。因此,从试验结果数据的新型抗血小板治疗,具体招聘高危糖尿病患者,都热切期待。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。