文摘
尽管甲状旁腺切除术仍是唯一治疗方法原发性甲状旁腺功能亢进大多数情况下,医疗与cinacalcet HCl已被证明是一个合理的替代数患者亚组。Cinacalcet几乎总是控制高钙血症和低磷酸盐血足够。甲状旁腺素水平降低,改善和认知参数。而骨矿物质密度的增加骨密度测试分数不是cinacalcet试验证明的,这同样适用于甲状旁腺切除术后病人的一半以上。药物治疗应首选在所有腺体增生患者而不是一个孤立的腺瘤(10 - 15%),患者坚持HPT失败手术后或不实用的情况下由于并存病,和患者血钙过多在实验室发现屏幕出现症状之前谁应该早期但通常不愿接受手术治疗。肾结石不存在更容易出现cinacalcet审判组织,但尿钙排泄这种并发症的主要危险因素之一主要HPT cinacalcet可能会增加。患者携带rs1042636 calcium-sensing受体基因的多态性反应更敏感cinacalcet钙形成结石的风险更高。Cinacalcet通常是管理每天两次但每天三个或四个剂量应该讨论模拟脉动式的PTH-pattern有益。
1。介绍
自批准cinacalcet HCl的治疗继发性甲状旁腺功能亢进(船期)和血钙过多,由于甲状旁腺癌2004年,calcimimetic治疗已成为临床医师的日常生活特别是全球。当pHPT包括视为欧洲药品局2008年6月,迄今为止还没有这种情况。药物一般耐受性良好,尽管仍有相当大的inter-individual剂量反应比例的变化,这是不太明显比前面的化合物r - 568,保持实验和没有引入临床实践。甲状旁腺素指标范围可以达到大约70%的二级HPT患者,不良事件主要包括恶心、腹泻,很少感觉异常患者人群。
从一开始的发展这个新类的药物,calcimimetics被认为是治疗不仅基本成二次也。早在1997年西尔弗伯格等人报道一个短期抑制甲状旁腺素分泌的r - 568 20绝经后妇女1]。长期受益的第一个证据calcium-sensing受体激活状态在初级HPT基因研究提供的患者:甲状旁腺素和血清钙水平较低山等人发现在105年,日本pHPT患者calcium-sensing受体多态性Arg990Gly 2001年,相比之下,病人没有多态性(2]。这种多态性,从而导致一个交换的精氨酸甘氨酸受体分子的位置990,结果在一个永久的变构激活的受体。受体分子的构象变化导致对钙离子的敏感性增加,这可以进一步增加由于瞬态calcimimetic化合物结合受体的影响。
人们可以推测,管理CaSR活化剂的减少由于hypercalcemia-which CaSR表达式适用于pHPT-might是无效的。然而,在小鼠模型的表达减少CaSR甲状旁腺,日本集团可能表明cinacalcet仍活跃在这些动物尽管低数量的目标受体和已经高钙浓度。之间的负相关cinacalcet HCl的效力和CaSR表达在甲状旁腺腺建议通过CaSR cinacalcet HCl施加其影响的效力cinacalcet HCl取决于CaSR表达的程度。即使在CaSR hypoexpression状态引起的严重的甲状旁腺功能亢进,CaSR激活被克服阻力增加的剂量盐酸cinacalcet [3]。
本文文献关于cinacalcet疗法在初级HPT将审查和决策算法对各种病人子组将讨论关于甲状旁腺切除术和cinacalcet或其他医疗选择。将集中讨论安全问题,主要HPT的主要并发症(血钙过多,肾结石,fibrosing骨炎、神经系统并发症)以及遗传风险因子。以来坚持肾移植术后甲状旁腺功能亢进与主要HPT在很多方面,这个实体还将覆盖在一个单独的段落。
2。甲状旁腺切除术
狄龙等人回顾了文献中关于关注cinacalcet pHPT的治疗。MEDLINE(1965 - 2009年6月)和书目搜索英文文献进行了使用搜索词cinacalcet calcimimetics,原发性甲状旁腺功能亢进,和治疗。所有文章的搜索都包括在内。
他们得出的结论是,甲状旁腺切除术是治疗许多pHPT患者;然而,有进一步选择几个病人子组如下:(1)无手术适应症的患者或拒绝手术,(2)耐火pHPT患者甲状旁腺切除术后,(3)患者无症状,因此不愿接受手术虽然他们将从中受益。
Cinacalcet可能被认为降低血清钙和甲状旁腺激素的血清水平pHPT患者不能接受手术或不愿意这样做,那些耐火pHPT甲状旁腺切除术后。随着cinacalcet对骨矿物质密度的影响不确定,和骨活检很少,更频繁的监测骨矿物质密度可能是一个选项。作者建议未来的研究评估pHPT[的cinacalcet对并发症的影响4]。
在80%的情况下,pHPT是由于一个甲状旁腺腺瘤,手术是治疗的选择基于指导小组由美国国立卫生研究院的建立共识。然而,由于操作的成功率不到100%,不同中心、药物治疗等代理cinacalcet可以替代后持续的高钙血症患者的一个子集的一个或多个外科干预措施(5]。
适应症甲状旁腺切除术根据美国国立卫生研究院共识包括用扫描仪T分数小于−2.5标准偏离均值,血清钙1 mg / dL高于正常的上限,24小时尿钙400毫克/ 24小时以上,年龄小于50岁或肌酐清除率30%低于年龄——和sex-matched控制。然而,目前许多患者在疾病的早期阶段确定。这些患者通常有认知障碍和潜在的抑郁症会已经受益于早期甲状旁腺切除术的生活质量以SF-36问卷(6),但是,因为他们中的大多数症状相对较少的不愿意手术进行。
目前,没有数据可用骨活检结果与cinacalcet pHPT患者没有发现改善骨密度的分数。但同样适用于甲状旁腺切除术,也未能实现更高的用分数在许多情况下:在一项研究中与绝经后女性pHPT比分维持不变甚至降低手术后一年52岁的103名患者(7]。
显然,全身麻醉的风险必须考虑在所有操作。这种风险不同高度之间的中心和地理位置。全身麻醉期间气道并发症死亡率可能会非常低1:48200在法国8),但anaesthesia-related死亡率可以100倍(1:482)在一个地区医院在发展中世界(9]。
3所示。控制HPT并发症
3.1。血钙过多
所有研究证实cinacalcet有效控制血钙过多pHPT只有小幅减少甲状旁腺素的水平。Sajid-Crocket等人指出,原发性甲状旁腺功能亢进(HPT)是在门诊血钙过多的主要原因,它主要由甲状旁腺切除术治疗。他们进行了一项回顾性图表回顾从2004年到2006年调查的功效cinacalcet在降低血清总钙离子钙,和甲状旁腺激素(甲状旁腺素)患者主要的一对。患者开始cinacalcet如果他们遇到至少一个显示甲状旁腺切除术。主要结果是血清钙正常化。共有18个主要HPT患者开始cinacalcet: 16个男人和2个女人的平均年龄70岁。意思是基线血清钙毫克/分升;电离血清钙是更易/ L;和血清甲状旁腺素pg / mL。cinacalcet治疗后,血清钙降低mg / dL,电离钙减少更易与L,甲状旁腺素下降pg / mL。百分之九十四的病人在cinacalcet正常血清总钙、血清离子钙正常81%,而只有25%的正常血清甲状旁腺素的水平。Cinacalcet规范化血清钙在大多数病人只有小幅降低血清甲状旁腺素水平(10]。
孔雀和Shoback发现成功和持久控制血钙过多的两项研究中,包括一个长达5年的长期研究。(11,12]
Cinacalcet是有效钙和磷浓度正常化持久pHPT患者甲状旁腺切除术失败后(13]。
治疗耐受良好。最高剂量为Marcocci et al。14),否则棘手pHPT患者登记(定义为失败或禁忌手术)在23个中心在欧洲,美国,和加拿大。他们服用90毫克cinacalcet每天4次。虽然主要在肝脏代谢,cinacalcet被成功用于儿童B类原发性胆汁性肝硬化患者拒绝手术(15]。
可能的治疗选择pHPT-induced血钙过多包括雌激素,雷洛昔芬,磷酸盐,降钙素,除了cinacalcet。
3.2。Hyperphosphaturia
Hyperphosphaturia是甲状旁腺功能亢进的特点之一,有助于低磷酸盐血和fibrosing骨炎。甲状旁腺激素移植成纤维细胞生长因子23 (FGF-23)和其他几个所谓phosphatonins (phosphaturic肽),进而抑制Na(+)无机磷(i)转运蛋白在肾上皮细胞,减少磷酸盐从近端tubuli再吸收。(16]。Cinacalcet发现减少hyperphosphaturia和增加血清磷水平正常或几乎在所有研究正常的范围。
3.3。Fibrosing骨炎
这个pHPT是最长期的并发症。后续的持续时间最长的研究cinacalcet pHPT患者进行到目前为止是5年:孔雀等人研究了长期的耐受性,安全,和有效性的cinacalcet pHPT患者包括骨参数在4.5左右的非盲扩展的一项研究中,进行了14个研究中心在美国。45受试者pHPT从双盲,安慰剂对照,1年期试验一直持续到这个研究。在父的研究中,所有受试者接受30毫克cinacalcet每天两次,增加到50毫克每天两次在12周的滴定阶段如果血清钙水平高出10.3 mg / dL或然后保持cinacalcet长达4.5年。评估包括血清钙、甲状旁腺素、磷酸和碱性磷酸酶,区域骨矿物质密度(aBMD)。生命体征、安全化学制剂和血液学和不良事件监测。与基线相比,cinacalcet治疗改善生化pHPT措施包括减少血清钙和甲状旁腺素和增加血清磷酸与轻微增加碱性磷酸酶。在脊柱没有aBMD z分数的变化,臀部,或用年度百分比变化,手腕被认为符合报告未经治疗的绝经后妇女或pHPT患者。安全的生物化学性仍然正常,不良事件(最常见的关节痛、肌痛、腹泻、呼吸道感染,和恶心)轻度至中度的严重性。总之,治疗pHPT患者cinacalcet normocalcemia长达5.5年维护,降低血浆甲状旁腺素,血清磷增加到几乎正常水平(由于减少hyperphosphaturia)对aBMD没有显著的影响,并且是耐受性良好17]。碱性磷酸酶的增加可能随着时间的推移,在这项研究反映了疾病的持续的过程,包括连续的骨修复机制。
严重骨痛由于主要HPT已经成为一种罕见的事件,由于条件是目前诊断比以前更早。与二级HPT在临床试验中,发现cinacalcet PTH-induced骨头疼痛非常有效。甲状旁腺激素刺激骨的骨重建和FGF-23合成。总之有益效果还需要证明在骨活检研究中,但钙控制效应在长期管理和维护甲状旁腺切除术未能实现增加BMD分数在大多数病人,尤其是绝经后的妇女。
3.4。肾结石
在这一点上有必要解释calcimimetic疗法的作用方式在肾小管。虽然calcium-sensing受体表达几乎无所不在,关键位置HPT治疗甲状旁腺,小肠(控制钙吸收)和肾脏。Calcimimetics作为变构CaSR活化剂,增强对钙离子的敏感性:肾小管,这导致减少钙重吸收。
这一事实的激活在肾小管触发calciuria CaSR随后肾结石的风险可以被忽视的肾功能不全,如二级HPT但不是在主HPT或肾移植后坚持HPT。同时减少甲状旁腺素和血清钙水平由于治疗显然平衡这个倾向高钙尿在许多病人,例如,一项研究发现,cinacalcet安全标准化的血清钙和甲状旁腺素浓度降低不增加尿钙排泄研究对象,显示的潜在好处cinacalcet作为原发性甲状旁腺功能亢进的治疗(10]。其他一些研究确实发现增加24小时尿钙排泄,同时早晨空腹尿钙/肌酐比值降低,这可能是由于轻微的利尿效果cinacalcet在肾功能正常的受试者11]。然而,甲状旁腺素下降效应比钙降低更明显的效果。
进行了一项长期研究孔雀et al ., 2 45(4%)患者出现肾结石。基因数据的患者没有报告,但是我们知道患者Arg990Gly多态性,从而导致永久CaSR更加敏感,被发现携带钙形成结石的风险增加(18]。此外,这些病人的反应更强烈cinacalcet相比病人没有多态性(19,20.),由于calcimimetic治疗肾结石的风险增加pHPT不能排除尤其是在这个病人的人口。除了cinacalcet,可能的治疗选择包括雌激素,雷洛昔芬,磷酸盐,降钙素。
3.5。认知参数
主要HPT损害认知功能之前注意到病人临床症状。这些症状与记忆缺陷可能像抑郁症,情绪变化和睡眠问题。在一项研究中,早期的甲状旁腺切除术评分改善认知能力评估问卷(5]。同样,cinacalcet也能改善健康相关的生活质量分数(HRQOL),也包括认知测试相比安慰剂组。
4所示。遗传风险因子干扰Calcimimetic疗法
pHPT患者的遗传背景影响治疗选择的决定。零星的分家甲状旁腺腺瘤,与细胞周期蛋白D1 / PRAD1致癌基因(17),是经典的手术适应症,而血钙过多由于所有甲状旁腺增生腺体的即综合征(即相关肿瘤抑制基因)可能cinacalcet处理。
对于继发性甲状旁腺功能亢进,在疾病的进展有显著差异的病人之间不同的种族:虽然黑人患者需要维生素D剂量高于非(21),亚洲病人显示疾病的发展减缓对肾功能不全的同一阶段(22]。
即使没有calcium-sensing受体基因的突变被发现迄今为止在甲状旁腺腺瘤(17],Arg990Gly多态性的基因是重要的calcimimetic pHPT治疗肾结石的危险因素。重要的是要注意,甘氨酸等位基因多态性,使钙离子受体更敏感,是最常见的等位基因(> 90%)的亚洲人。pHPT患者Arg990Gly有更好的结果(2)——它是有趣的推测,亚洲二级HPT的缓慢进展患者是由于携带CaSR等位基因更加敏感。
钙肾结石是由基因决定的23pHPT以来,这种情况是最常见的原因除了肾小管酸中毒、计划时应该考虑治疗。
5。肾移植后坚持甲状旁腺功能亢进
calcimimetic治疗这种情况是一个明确的迹象,因为治疗导致永久损伤骨骼和甲状旁腺切除术是一个不必要的手术风险在这些免疫抑制患者:一年后cinacalcet通常可以停止(24]。此外,甲状旁腺切除术通常无法控制血钙过多或导致永久性hypoparathyroidism移植物和患者的生存与所有相关的风险。最近被cinacalcet骨密度的改善报告为这个病人人口(25]。从临床的角度来看,从二级HPT疾病发展,但它就像pHPT,它导致海波——而不是高磷血症由于phosphaturia增加。
6。结论
虽然甲状旁腺切除术仍是唯一的治疗方法,绝大多数pHPT情况下,医疗与cinacalcet HCl已被证明是一个合理的替代数患者亚组。血钙过多为主要临床问题几乎总是可以充分控制以及低磷酸盐血甲状旁腺素水平可能降低,认知以及HRQOL参数改善治疗。骨矿物质密度的增加骨密度测试成绩没有在pHPT cinacalcet试验,这同样适用于甲状旁腺切除术后病人的一半以上。在10 - 15%的患者的病因主要HPT在所有腺体增生,而不是一个单独的腺瘤,因此药物治疗这些患者的首选。越来越多的患者在出现症状之前在实验室发现屏幕显示血钙过多。然而这些患者应早期治疗;他们通常不愿接受手术或oligosymptomatic。其他患者坚持HPT手术或操作的失败后由于并发症也应该提供药物治疗。
肾结石发生在4%的病人接受cinacalcet pHPT长期。没有找到更经常发生在cinacalcet审判组织一些短期研究,但尿钙排泄这种并发症的主要危险因素之一主要HPT cinacalcet治疗可能会增加。患者Arg990Gly calcium-sensing受体的多态性,携带的风险更高cinacalcet钙形成结石和反应更为敏感,因此应提供替代医学治疗方法如磷酸盐、降钙素、雌激素或雷洛昔芬。
计量模式也是有争议的。每日剂量cinacalcet虽然大多数试验使用两次,每天三个或四个频率的增加剂量将模拟脉动的PTH-pattern已发现有利于预防甲状旁腺素诱导骨病(26]。
总之,该声明Franceschini et al。(27),他们在2003年早期的评论文章,通过时间的考验:cinacalcet HCl确实是一个代理管理不仅二级原发性甲状旁腺功能亢进也。