β细胞特定的超表达GPR39防止体外高血糖

文摘

老鼠缺乏zinc-sensor GPR39,已被证实能保护细胞免受endoplasmatic压力和细胞死亡在体外,显示适度的葡萄糖耐受不良和glucose-induced胰岛素分泌受损。在这里,我们使用Tet-On系统胰岛素原启动子的控制下,选择性的过表达GPR39在β双重转基因小鼠细胞应变和挑战与多个低剂量链脲霉素,在野生型同窝出生导致nonfasting血糖水平逐渐增加,葡萄糖耐受不良食物摄入量和OGTT期间观察到。虽然持续的过度活跃GPR39受体在动物不是用链脲霉素治疗似乎本身损害葡萄糖耐量略有降低β细胞的质量,然而完全防止逐渐steptozotocin-treated动物高血糖。在得出GPR39功能β细胞保护的方式和建议,参与一些有益的,β锌的细胞保护作用观察^{+ +}这GPR39可能抗糖尿病药干预的目标。

1。介绍

GPR39胃促生长素受体家族的成员,都是肽受体参与描述边缘和/或中央控制食欲、胃肠道功能,能量体内平衡,代谢(1- - - - - -5]。的GPR39轨迹是相当复杂的,重叠的反义基因LYPD1和可变剪接的发生6]。然而,重要的是,完整的、功能GPR39受体表达只在外围,内分泌,代谢器官如内分泌胰腺、肝脏、肾脏、消化道和白色脂肪组织(6,7]。

GPR39函数作为锌传感器被激活生理浓度的锌^{+ +}这是特别有趣的胰岛细胞锌在哪里^{+ +}释放在一起相对大量的胰岛素8,9]。尽管有报道称胃饥饿素前体的肽片段称为obestatin可以充当兴奋剂GPR39 [10),这不能确认11- - - - - -14和原来的报告后来收回了15]。作为关键的观察这个受体家族的成员,如胃促生长素受体和神经降压素NT2受体,GPR39信号与高配体独立或本构活动(2,3]。这是观察到的Gq途径以磷酸肌醇积累,例如,在激活serum-responsive-element -(行为)的监管主要通过G12/13通路介导的转录活动(2]。

挑战Gpr39缺乏的老鼠有一个相当温和的整体表型(7,14]。然而,更仔细的研究和加拿大的同事和我们组透露,GPR39缺乏有关β细胞功能障碍包括关键调控基因的表达减少和glucose-induced胰岛素分泌受损,例如从孤立perifused胰岛细胞以及温和的葡萄糖耐受不良在活的有机体内(16,17]。GPR39的机理是很重要的β细胞功能尚不清楚;然而,它可能与最近描述,一般GPR39细胞保护作用[18]。

在目前的研究中,我们利用Tet-On系统创建一个“敲入”转基因小鼠应变诱导超表达的人GPR39有选择地在胰腺β细胞。老鼠表达人类GPR39基因的控制下四环素操作员和反向tetracycline-controlled反式激活因子(rtTA)由大鼠胰岛素启动子(RIP) [19,20.]。因为GPR39显示高度的本构行为的表达增加GPR39将直接增加受体信号的活动β细胞内源性配体的独立。

2。材料和方法

2.1。转基因小鼠

B6-TgH (tetGPR39 / RIP-rtTA)转基因小鼠产生的交叉杂合的RIP-rtTA转基因小鼠(Yuval金龟子博士请提供的)和杂合的tetGPR39转基因小鼠(图1)。tetGPR39老鼠从原子核中获得,并简要组成的构造一个氨基端国旗标签与人类的全部编码区GPR39其次是SV40聚(信号插入产生HPRT位点通过同源重组目标。

双转基因小鼠backcrossed C57BL / 6至少三代和同胞被用作控制。

验证强力霉素(阿霉素)诱导GPR39表达式,3 tetGPR39 / RIP-rtTA转基因小鼠和6 WT同窝出生的阿霉素的饮用水(1毫克/毫升),而3 tetGPR39 / RIP-rtTA老鼠能有正常的水(模拟)来评估系统的泄漏。6天的阿霉素或模拟治疗后,小鼠牺牲和胰腺是孤立的免疫组织化学和实时定量PCR (QPCR)。

2.2。实验设置轮廓

老鼠接受多个小剂量STZ诱导高血糖(21]。简而言之,腹腔内注射STZ (IP) 40毫克/公斤(稀释在柠檬酸pH = 4)进行连续5天。

两组组成的11 tetGPR39 / RIP-rtTA转基因小鼠和野生型11的同胞服用低剂量STZ注射。并联组成的两组7 tetGPR39 / RIP-rtTA转基因小鼠和野生型6同窝出生的模拟处理车辆注射5天。阿霉素治疗开始前3天注射和维护所有四组在整个实验。

使用一个Ascensia精英XL糖尿病护理系统、拜耳医药保健有限公司的)nonfasting尾巴血液中血糖测量每周两次跟随高血糖的发展。nonfasting血糖水平分析重复措施(混合模型)方差分析使用GraphPad棱镜版本5.0。

在30天,血糖和胰岛素水平,以应对测量。小鼠禁食16小时前随意喂养而尾巴血液得到有时−30日0时,20岁,40岁和85分钟监测血糖水平,从轨道和血窦收集在乘以0,20和40分钟测量血浆胰岛素水平使用敏感大鼠胰岛素RIA工具(微孔)。胰岛素和血糖水平被重复措施(混合模型)分析方差分析使用GraphPad棱镜版本5.0。

35天,口服葡萄糖耐量试验(OGTT),葡萄糖(1.5克/公斤体重)是由口腔填喂法,有时−30 0,10、20、30、60、90和120年,分钟,血糖水平测定尾血液中使用一个。血糖水平分析重复措施(混合模型)方差分析和Mann-Whitneyt以及使用GraphPad棱镜版本5.0。

在40天,老鼠牺牲和胰腺切去了免疫细胞化学。

在这项研究中使用的所有老鼠是男性;他们被安置在一个光/暗周期12小时的免费获取食物和水。所有动物实验进行了符合国际准则和经动物实验检查员在丹麦,此前欧盟(86/609 / EEC)的指导方针。

2.3。QPCR

QPCR都使用了Mx3000P (Stratagene)和SYBR预混料Taq交货(豆类)是用于SYBR green-based QPCR。循环阈值获得使用Stratagene Mx3000P软件,和δCt方法被用来计算的相对折叠改变RNA水平相比校准器样本。酪氨酸3-monooxygenase /色氨酸5-monooxygenase激活蛋白质、ζ多肽基因(Ywhaz)被用来作为参考。引物序列为人类GPR39,老鼠GPR39 Ywhaz 5′太极拳TGA GGC TGA TTG TTG TG-3′, 5′-GTG TAC gg AGC GGG TTG在3′,5′agt插科打诨插科打诨AGC CGG ACA三大′,5′cag柠檬酸TGT TTG GGT TTT GC-3′, 5′AGA CGG亚美大陆煤层气有限公司GTG CTG AGA AA-3′, 5′棉酚GCA TTG GGG ATC亚美大陆煤层气有限公司AA-3′,分别。

切去组织snap-frozen在液氮和存储−80°C到使用SV总RNA提取RNA隔离系统(Promega)其次是互补脱氧核糖核酸合成使用ImProm-II逆转录酶(Promega)。

2.4。免疫组织化学和形态测量学

协议已经报道(22]。短暂,pancreata被固定在Stefanini的解决方案(2%甲醛和0.2%苦味酸PBS (pH值7.2)0.1米),冲洗在sucrose-enriched(10%)缓冲区,并在干冰冷冻。此后部分被削减(10μ米)和安装在幻灯片。被染色的部分胰岛素(代码9003,稀释1:1280;Euro-Diagnostica,马尔默,瑞典)、胰高糖素(代码7811,稀释1:5120;Euro-Diagnostica)和标志(代码F7425,稀释1:800年,Sigma-Aldrich)正如前面(16]。

量化β细胞面积、4部分被通过整个胰腺,距离> 100μm之间,根据以前公布的协议(23]。之后的图像应用小岛在每个部分都用数码相机(尼康DS-2Mv)。脏的地方用BioPix测量智商2.0软件(BioPix AB、Goteborg、瑞典)。βMann-Whitney细胞领域进行了分析t以及使用GraphPad棱镜版本5.0。

3所示。结果

双转基因小鼠应变B6-TgH四环素(tetGPR39 / RIP-rtTA)显示,也就是说,阿霉素诱导的表达FLAG-tagged人类GPR39有选择地在胰腺β由细胞免疫组织化学(图经过6天的阿霉素治疗1)。经常描述的将军和专门为proinsulin-promoter-driven Tet-On系统观察某种程度的泄漏(24,25]。在我们的情况下,泄漏与表达人类的五分之一GPR39在胰腺阿霉素政府(图1 (b))。按照这个,野生型的同胞被用作控制功能的研究。

通常重复低剂量STZ诱导的渐进破坏β细胞导致nonfasting高血糖(21,26,27]。如图2(一个)的野生动物、治疗40毫克/公斤STZ 5天如预期导致nonfasting葡萄糖的增加出现大约10天后(开放广场)相比vehicle-treated动物(圆圈)——接受阿霉素的饮用水在整个实验过程。相比之下,没有明确增加血糖STZ治疗后观察GPR39转基因动物(图2(一个)红色方块)。STZ对野生型相比,同窝出生(开放广场)GPR39转基因小鼠显示较低的血糖在整个实验(,、双向方差分析)。

控制饲养试验进行了30天,这表明,空腹血糖正常,所有四组相似,也就是说,5更易与L(图2 (b))。然而,餐后高血糖是STZ观察野生动物而STZ-treated治疗GPR39转基因同窝出生后的食物和饮食随意(,,双向方差分析)。事实上,STZ-treatedGPR39转基因小鼠餐后葡萄糖增加显示类似于两non-STZ-treated对照组(图中观察到2 (b))。空腹胰岛素水平也在所有四组动物(图类似2 (c))。虽然餐后血清胰岛素20分钟。在食物摄入量明显降低STZ-treated野生动物(0.86±0.11 ng / mL,)相比non-STZ治疗对照组(ng / mL,),这并没有达到统计学意义(,以及)。重要的是,就像葡萄糖水平的血清胰岛素水平STZ-treated转基因GPR39动物是类似于non-STZ-treated对照组(ng / mL,,图2 (c)红色方块)。

OGTT 35天执行如预期显示,小剂量STZ治疗呈现野生型小鼠葡萄糖不能容忍而不是糖尿病的空腹血糖水平正常(图3(一个),开放广场和开放圈)——也观察到在食品测试(图2 (b))。转基因的表达GPR39在β细胞本身似乎损害葡萄糖耐量OGTT(图中确定3(一个),黑色的和开放的圆圈)。然而,葡萄糖STZ-treated的远足GPR39转基因动物似乎与其STZ-treated野生型的同胞相比低(图3(一个)、红广场和开放广场)。除了STZ对野生动物的影响这些差异没有达到统计学意义。

40天的治疗后免疫组织化学分析证明了相似但相反的模式STZ治疗的影响β细胞面积作为血糖在OGTT的观察。也就是说,STZ严重降低了β细胞面积野生动物的32% (,STZ治疗,模拟处理,曼惠特尼),像转基因超表达的GPR39本身的葡萄糖耐量受损,它也明显减少了β细胞面积,大约60%,尽管效果并不显著(图4)。的面积β肽测定胰腺STZ治疗后的转基因动物类似于观察STZ-treated野生型的同胞。因此,STZ的相对影响较小的GPR39转基因动物比野生动物。

4所示。讨论

它曾被证明Gpr39缺乏导致受损β细胞功能与降低葡萄糖诱导胰岛素分泌和温和的葡萄糖耐受不良16,17]。GPR39在目前的研究中也是吗β细胞特定的诱导方式双重转基因的老鼠使用Tet-On系统胰岛素原启动子的控制下。虽然超表达本身似乎影响β细胞质量和葡萄糖耐量受损,然而完全防止逐渐高血糖小剂量STZ治疗后观察到的野生型的同胞。因此,zinc-sensor GPR39似乎在一个函数β细胞保护的方式和相应可以抗糖尿病药干预的目标。最近的转基因表达一个专门设计的7所示tm受体,可以激活一种制药化合物急性,选择性Gα_问激活的β细胞导致改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌增加(28]。自从GPR39受体信号主要通过Gα_问(2),通常是表示的β细胞,观察Guettier和同事一起的先前的研究Gpr39有缺陷的小鼠(16,17和目前的研究β细胞特定的过度GPR39所有支持的观念GPR39可以作为一个有趣的抗糖尿病药的目标函数。

GPR39和锌在胰岛的保护
GPR39最初是由简单的同源性筛查发现小说胃促生长素受体家族的成员(29日]。然而,有趣的是,GPR39最近被“重新发现”作为一个两个,高度调节7 tm天然受体,apoptosis-resistant细胞系(18]。随后转染GPR39到其他细胞系保护这些细胞对氧化和endoplasmatic网压力,这与其他受体(并非如此18]。的zinc-sensor GPR39尤其是内分泌胰腺可能参与自适应,支持保护对压力的反应和细胞损伤的胰岛细胞凋亡与细胞内的释放存储锌的死细胞(30.]。重要的是,我们目前的研究发现GPR39过度保护对nonfasting高血糖的发展,zinc-sulfate-enriched饮用水防止STZ-induced报道糖尿病小鼠(31日,32),重要的是,预防糖尿病的自发发展点头老鼠和老鼠育种学(31日,33]。人们很容易认为zinc-sensor GPR39其细胞保护特性可以参与一些有益的锌。然而,GPR39可能不仅保护胰岛细胞凋亡,也可能参与增殖,小岛的适应性反应Tremblay和同事发现Gpr39缺乏的老鼠不要显示正常胰岛增生在应对食源性肥胖17]。针对记录胰岛的保护特性GPR39的兴奋剂GPR39可能是有用的治疗糖尿病的β细胞受到氧化应激(34,35]。

转基因超表达受体激动剂作用的模型
过度的GPR39在本研究使用的工具试图模仿连续GPR39受体激动剂治疗的情况。一个问题,这种方法一般是您获得适当的受体信号和在适当的情况下。与GPR39我们获得保护β细胞时增加的挑战,从预防nonfasting STZ治疗后血糖(图2)。然而,转基因的过度GPR39显然本身损害葡萄糖耐量和影响β细胞mass-albeit不显著(数据3和4)。这种情况下,信号通过转基因超表达可以作为“朋友和敌人,”不是典型,,例如,对G蛋白亚基被提出α_问(Gα_问)信号的影响也是促进细胞存活和凋亡之间的平衡(36,37]。这可能是有关GPR39受体信号通过Gα_问但也可能通过G12/13 [2]。然而,由于GPR39显示高本构信号,提高转基因表达的受体本身直接会导致信号活动增加独立存在的受体激动剂。换句话说,它可能会导致高水平的受体表达不恰当程度的信号不受挑战的情况下,即当β细胞并不在压力的情况下。同样,从既定的Gs信号计数器监管效果β细胞被观察到(28]。转录后调控的相关性呈现RNA蛋白质非常复杂,即使比较相同的RNA转录在各种条件下(38,39]。因此,预测蛋白质含量的基础上,两个非常不同的RNA转录内生Gpr39和转基因GPR39本质上是有缺陷的。因此,尽管转基因的表达水平,人类GPR39似乎是相当温和的,也就是说,只有大约1.5倍的内生鼠标Gpr39表达式(数据未显示),蛋白质水平可能高得多。至少看起来应该小心在增加GPR39信号β细胞不受挑战的情况下,这可能损害葡萄糖耐量。然而,在一天结束的药理GPR39兴奋剂工具是可用时这可能只是一个问题,在正确的时间使用正确的剂量和治疗。

缩写

7 tm:	七个跨膜
rtTA:	反向tetracycline-controlled反式激活因子
STZ:	链脲霉素
WT:	野生型
阿霉素:	强力霉素
YWHAZ:	酪氨酸3-monooxygenase /色氨酸5-monooxygenase激活蛋白质、ζ多肽
OGTT:	口服葡萄糖耐量试验。

公开声明

作者没有披露。

确认

这项工作进行的研究项目的一部分唯一:食品、健康和医药卫生和疾病(见http://www.foodfitnesspharma.ku.dk/)支持的丹麦科学,技术和创新和诺和诺德基金会基础代谢研究中心。实验室进一步支持由诺和诺德基金会(b . H。t·w·S。,和N. W.) the Lundbeck Foundation (to K. L. E., and T. W. S.) from the Danish Medical Research Council (to K. L. E., B. H., and T. W. S.) and the Swedish Medical Research Council (Projects no. 522-2008-4216, K2009-55X 21111-01-4 to N. W.), and the Magnus Bergvall and Albert Påhlsson foundations (to N. W.). The authors are grateful to Dr. Yuval Dor for being extremely helpful in supplying the RIP-rtTA transgenic mice and Mette Simons and Doris Persson for expert technical assistance.

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