Oxytocin-Oxytocin受体系统及其拮抗剂作为相关代理

文摘

催产素,一种激素参与许多生理过程,起着核心作用机制的分娩和哺乳。它通过其受体,属于G-protein-coupled受体超家族,而《Gq》/磷脂酶C (PLC) /肌醇1,4,5-triphosphate (InsP3)是主要的途径通过它施加在子宫肌层。受体水平的变化、催产素受体脱敏,当地生产的因素,影响劳动的催产素对子宫收缩性的影响。催产素受体的激活导致子宫肌层的收缩通过增加细胞内Ca^{+ 2}和前列腺素的生产。由于催产素诱发宫缩,其行动的抑制一直是目标管理的早产。Atosiban今天唯一的催产素受体拮抗剂,可作为相关。然而,追求催产素受体拮抗剂与更好的药理概要文件导致的合成肽和nonpeptide分子如barusiban retosiban, l - 368899, ssr - 126768 a。许多这样的催产素受体拮抗剂只被作为药理工具,而其他人则相关行动。在这篇文章中,我们总结催产素及其受体的作用,我们提出概述催产素拮抗剂的临床和实验数据及其相关行动。

1。介绍

催产素(OT)是一个九肽合成的magnocellular神经元位于下丘脑室旁核和视上由脑垂体后叶和分泌循环和神经终端响应各种刺激。的氨基酸序列在OT分子Cysteine-Tyrosine-Isoleucine-Glutamine-Asparagine-Cysteine-Proline-Leucine-Glycinamide,与两个半胱氨酸硫之间的桥梁。OT和抗利尿激素具有类似的结构,只在两种不同的氨基酸。催产素是合成许多外围组织,例如,子宫、胎盘、羊膜,黄体,睾丸,心1]。

催产素对多种行为和参与大量的生理和病理过程。这些行动包括监管hypothalamo-pituitary-adrenal轴,以应对压力、怀孕、黄体功能,母性行为,细胞增殖,调制的情感关系和性行为,勃起功能和射精,镇痛效应、心血管功能、骨质疏松症和神经精神障碍(2- - - - - -6]。然而,最著名和最完善的角色在分娩的时候刺激子宫收缩和牛奶哺乳期间释放。1906年,亨利爵士戴尔发现,人类的提取后脑垂体有子宫收缩剂的影响,和文森特·杜Vigneaud等人1953年合成催产素(7]。由于催产素有助于子宫肌层的收缩性,其受体相关的目标代理。虽然atosiban催产素受体拮抗剂(OTR)是一种用于早产的管理(8),研究正在进行其他OTR拮抗剂的相关属性。

2。催产素受体

催产素受体属于rhodopsin-type类我G-protein-coupled受体(GPCR)总科。的基因工程包含3个内含子和4个外显子和位于3号染色体上的一个副本p25。除了催产素,其他分子如精氨酸加压素(AVP)和催产素受体激动剂或拮抗剂有能力,因为他们的相似结构,与受体结合。绑定不细胞表面的跨膜OTR随后激活的受体激活不同的细胞内信号通路,这引发的众多影响激素,包括收缩(图1)。OTR耦合到G_{q / 11}a级三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷结合蛋白。Gq /磷脂酶C (PLC) /肌醇1,4,5-triphosphate (InsP3)途径是主要途径调解OTR OT绑定后的信号受体。不激活的绑定,通过Gα_{q / 11}水解磷脂酰肌醇4、PLC, 5-bisphosphate (PIP2) InsP3和甘油二酯(DAG) [9]。Ca InsP3版本^{2 +}离子从细胞内的商店,而DAG激活蛋白激酶C (PKC)的类型,进一步其他蛋白质磷酸化。Ca^{2 +}离子与钙调蛋白结合,Ca^{2 +}钙调蛋白复合体激活肌球蛋白轻链激酶,从而导致子宫肌层的肌肉收缩。另外相同的机制导致乳腺肌上皮细胞的收缩和乳1]。然而,工程也加上其他g, g和胃肠道,导致各种细胞的影响,其中细胞生长的抑制作用10]。

OTR也作用于电压门控或受体耦合通道,导致膜去极化和细胞外钙的条目^{2 +}细胞,这进一步促进平滑肌收缩性(11]。

此外,OTR激活增殖蛋白激酶(MAPK)和ρ激酶通路。Rho-associated蛋白激酶参与许多细胞现象,包括细胞收缩,细胞迁移,细胞周期控制(12]。激活OTR和MAPK增加胞质磷脂酶A2 (cPLA2)活动。cPLA2水解磷脂和解放花生四烯酸,导致增加生产前列腺素通过cyclooxygenase-2 (cox - 2),一种酶,这种酶通过MAPK调节(13,14]。生产的增加前列腺素与细胞内钙的增加^{2 +}和ρ和MAP激酶通路的激活导致OT-OTR激活的收缩效应。

3所示。Oxytocin-Oxytocin受体在劳动

过渡的机理从劳动的子宫肌层的静止启动是一个复杂的一个过程结合许多不同因素。激素孕酮和CRH等有至关重要的作用在这个过渡15- - - - - -17]。触发免疫反应,通过释放细胞因子和其他炎症介质,也很重要,尤其是在早产的情况下(18- - - - - -22]。催产素另外的机制有助于劳动和与许多其他的因素。然而,循环催产素似乎没有必要分娩的启动和完成人类,因为正常的劳动可以实现没有催产素,如例垂体功能障碍(23]。此外,在人类催产素循环水平不显著增加在怀孕期间或劳动的开端。然而,一些循环催产素的变化发生在它的水平增加了开除的阶段和脉动的变化发生在孕妇。如上所述,催产素在胎盘可能是当地生产的劳动比循环催产素的重要机制。对劳动OTR也发生改变。OTR调节妊娠期结束时,在这两个术语和早产,和敏感oxytocin-induced收缩是大大增加24- - - - - -26]。尽管它假定类固醇激素也可能影响工程的数量,监管的机制是复杂的和尚未完全理解的27- - - - - -31日]。感兴趣的是,在兔子,孕激素支配下子宫肌层耐火材料催产素(15]。

协调同步子宫肌层的收缩在劳动通过细胞间的缝隙连接的形成,是由多聚体蛋白质的联接蛋白43 (32,33]。催产素增加connexin-43水平和移植形态学缝隙连接(34,35]。分娩后,OTR表达式乳腺居高不下从而促进乳汁的分泌,而OT-binding网站在子宫迅速下降36,37]。

连续暴露于高剂量催产素导致脱敏的受体38]。脱敏是GPCR受体中观察到一个现象,通过不同的机制发生如磷酸化、内化,或改变受体信使rna水平。脱敏,其目的是保护细胞不受过度刺激长期受体激动剂刺激后,会发生非常快,在几秒或几分钟,发生在两个步骤。第一步是受体抑制蛋白的磷酸化激活,第二步是绑定的蛋白质称为arrestins,防止蛋白激活和促进受体内化。证据似乎表明,循环回内化后的细胞表面受体(39]。

OTR脱敏长期受体激动剂刺激后产生的一种现象,可能会持续数小时甚至数天(36]。的mRNA OTR也减少了后连续治疗。在人工培养的子宫肌层的细胞,治疗不长达20小时导致OTR脱敏和伟大的减少OT-binding网站没有受体内化。OTR mRNA水平降低,虽然不是OTR蛋白质的总量(40]。体内,当催产素增加劳动用于孕妇,还有减少子宫肌层的催产素结合位点和OTR mRNA水平41]。有很大差别催产素受体对这些基因的临床意义,因为长时间的催产素注入可能无法增加劳动或可能导致产后子宫弛缓不能管理额外注入催产素。然而,分泌催产素通常是在脉冲,这种脉动的分泌可能防止发生脱敏。这也许可以解释为什么低剂量催产素需要增加劳动力管理时脉冲和高剂量时不断注入(42]。

4所示。催产素受体激动剂

OTR受体激动剂分子开发和研究药理工具或潜在管理神经精神疾病的药物,包括焦虑性障碍,精神分裂症,自闭症。OTR受体激动剂可能肽([刺⁴不,(HO)¹][刺⁴不,(用力推⁴,通用电气⁷不,(HO)¹][刺⁴,通用电气⁷OT和其他分子)或nonpeptides(- 267464和其他化合物)43- - - - - -45]。方法- 267464对oxytocinergic操作,如小鼠的抗焦虑效果(46]。

合成催产素用于增加劳动力和治疗产后出血。Demoxytocin催产素类似物,用于引产,虽然事实证明前列腺素(相比不那么有效47]。Carbetocin肽合成催产素类似物显示预防剖宫产术后子宫弛缓与脊髓和硬膜外麻醉:它有一个更长的半衰期比催产素和具有的优势是管理在一个剂量,肌内或静脉注射48]。

5。催产素拮抗剂作为相关代理商

治疗目标治疗早产是目前药物抑制子宫收缩使用各种相关的代理。相关代理是用来维持妊娠24 - 48小时之内让糖皮质激素政府采取行动,允许转让中心的母亲与新生儿重症监护室。羟苄羟麻黄碱(β受体激动剂),一氧化氮捐助者(如三硝酸甘油酯),钙通道阻滞剂,cox - 2抑制剂吲哚美辛等是当前可用的一些相关(8]。

5.1。肽OTR拮抗剂

选择性人工催产素受体拮抗剂也被合成为相关代理管理早产。Atosiban催产素是一种模拟(1-Deamino-2-D-Tyr -(邻乙基)4-thr-8-ornoxytocin)基于修改一些氨基酸结构的催产素在位置1,2,4,8(图2)。这是一个混合后叶加压素(V1a)和催产素受体拮抗剂,块不绑定OTR今天是唯一使用催产素拮抗剂治疗早产在欧洲和其他国家,尽管不是在美国。然而,这也是一个加压素V1a受体的拮抗剂,这导致相关的不良影响。发病后子宫松弛atosiban政府迅速。Atosiban是静脉注射48小时。临床上,atosiban一样有效β2-adrenergic受体激动剂和较小的副作用。当皮下注射后维持治疗早产,atosiban未能降低早产的发生率或改善新生儿结局(49]。

临床上,atosiban比β受体受体激动剂更安全。Atosiban相当临床有效性传统beta-agonist疗法(羟苄羟麻黄碱、舒喘灵、或特布他林),但它与产妇心血管副作用更少,具有更好的耐受性(50- - - - - -53]。钙通道阻滞剂相比,atosiban已被证明同样有效硝苯地平和产妇副作用较少[54,55]。环氧酶抑制剂也呈现明显的副作用56]。相反,目前有足够的证据推荐使用一氧化氮捐助者的抑制剂早产(57]。然而,atosiban尚未被证明是优越的新生儿的结果,描述了关于在一些研究[58]。

不幸的是,当用作相关atosiban显示一些缺点。有限的生物利用度,需要注射用和住院治疗,低亲和力的工程,也是一个的V1a受体拮抗剂引起的副作用。这些限制导致努力为新发现的肽和nonpeptide OT拮抗剂管理早产。大部分的这些物质仍在评估实验水平(表1),临床研究在大多数情况下没有成功完成(43]。

大量的高度选择性OT peptidic拮抗剂已经设计并合成,像d (CH₂)₅[酪氨酸(我)²]·OVT, desGly-NH₂d (CH₂)₅[酪氨酸(我)²,用力推⁴]OVT desGly-NH₂d (CH₂)₅[D-Tyr²,用力推⁴]OVT, d (CH₂)⁵,(D-Thi²,用力推⁴酪氨酸-]OVT, desGly-NH₂d (CH₂)₅[D-Trp²,用力推⁴,衣冠楚楚的⁵OVT。这些分子工程和AVP受体拮抗剂,但像V1a OT拮抗剂比对手更有效。然而,实验显示显著的不同物种之间关于许多各种受体拮抗剂的亲和力(59]。

一些新的肽OT / avon拮抗剂有较高的亲和力比肽atosiban人类受体。这些新肽desGly-NH₂d (CH₂)₅[D-2-Nal²,用力推⁴]OVT desGly-NH₂d (CH₂)₅[2-Nal²,用力推⁴]OVT, d (CH₂)₅[D-2-Nal²,用力推⁴酪氨酸-]OVT, d (CH₂)₅[2-Nal²,用力推⁴酪氨酸-]OVT和可能的候选人作为潜在相关代理(43]。

Barusiban是一种选择性肽催产素拮抗剂具有高亲和力的人类工程和低的V1a受体。它有一个更高的力量和更长的持续时间比atosiban的行动。在人类子宫肌层收缩性研究孤立,barusiban抑制oxytocin-induced子宫肌层的收缩早产和子宫肌层,这行动至少一样强有力的行动atosiban [60]。在非人灵长类动物,barusiban也抑制oxytocin-induced子宫肌层的收缩(61年,62年]。在怀孕的猴子,atosiban和barusiban感应OT的收缩后,测试的时间行动的barusiban普遍超过atosiban(13 - 15小时相比,1.5 - 3小时)。长期治疗,持续的高剂量注入barusiban或beta 2受体激动剂非诺特罗管理:barusiban主持子宫内的压力增加,应对日常不挑战和长期怀孕更有效地比非诺特罗63年]。

然而,尽管非人灵长类动物的有前景的结果,最近的一项研究在孕妇,barusiban并不比安慰剂更有效阻止早产。在多中心试验中,是由21中心参与6个不同的欧洲国家,参与者被随机分配接受单剂量静脉丸安慰剂或barusiban。安慰剂组之间没有显著差异和任何barusiban组织关于女性的比例没有提供在48小时内,也没有任何显著减少数量之间的子宫收缩barusiban组和安慰剂组。此外,没有统计学差异之间的孕产妇和新生儿副作用安慰剂和barusiban团体(64年]。

5.2。Nonpeptide OTR拮抗剂

由于肽拮抗剂缺少口服生物利用度,制药公司在寻找一种有效的nonpeptide催产素拮抗剂。GSK221149A (2′-methyl-1′, 3′-oxazol-4 yl′吗啉酰胺衍生物74),被称为retosiban nonpeptide催产素拮抗剂。在体外实验中使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜表达人类无法或人工血管加压素受体(V1a, V1b V2)受体和人类内皮肾脏(HEK)细胞表达鼠催产素受体透露,retosiban更高人类和老鼠的催产素受体的亲和力比V1a和V2受体。在大鼠口服或静脉注射时,retosiban产生剂量依赖性降低oxytocin-induced子宫收缩。这种效应观察单一或多个剂量后4天。同时,自发在晚期孕妇子宫收缩大鼠妊娠(19天)显著减少静脉retosiban管理局(65年]。Retosiban超过15倍更有效而OTR atosiban [66年):这是目前我期临床试验研究其行为相关,但结果未被发表67年]。

另一个nonpeptide催产素拮抗剂l - 368899 (1 - (((7, 7-Dimethyl-2 (S) - (2 (S) -amino-4 - (methylsulfonyl) butyramido) bicyclo (2.2.1) -heptan-1 yl)甲基)磺酰)4 (2 methylphenyl)哌嗪)。在怀孕的恒河猴,l - 368899被证实是一个强有力的对手抑制自发的夜间子宫收缩。在女性中,l - 368899也封锁OT-stimulated产后子宫活动的能力类似于观察到的怀孕猕猴(68年]。然而,没有进行进一步的临床评价,因为理想口服生物利用度和药物动力学(69年]。l - 368899也是大脑渗透,和在一个成年女性猴子做的实验表明,它改变了孕产妇和性行为4]。

ssr - 126768 a (4-Chloro-3 - [(3 r) - (+) 5-chloro-1 - (2, 4-dimethoxybenzyl) 3-methyl-2-oxo-2 3-dihydro-1H-indol-3-yl] -N-ethyl-N——(3-pyridylmethyl)苯甲酰胺盐酸盐),nonpeptide催产素拮抗剂,产生竞争性拮抗效应在OT鼠子宫肌层的,口服后在有意识的老鼠。在怀孕的大鼠口服后在劳动,ssr - 126768显著延迟分娩,类似于羟苄羟麻黄碱,并迅速开始行动,其持续时间还是24小时后观察治疗。实验,ssr - 126768抑制响应不到期人类怀孕子宫部分,这种影响被观察到浓度的方式(70年]。

作为nonpeptide OTR OTR受体拮抗剂显示高选择性,他们可以提供口头管理相关的急性和长期管理早产,这将无疑提供了一个显著的改善新生儿结局。

在女性进入早产,relcovaptan (nonpeptide抗利尿激素V1a受体拮抗剂)据报道,抑制子宫收缩(71年,72年]。之间的研究在18个妇女早产32-36周,12名患者随机接受单剂量口服relcovaptan和6例接受安慰剂,而子宫收缩,后6 h监控管理。Relcovaptan抑制子宫收缩,与安慰剂相比,数据具有统计上的显著差异。Relcovaptan也显示积极的初步结果测试与雷诺氏病,痛经,在缺血性脑损伤实验,尽管它尚未批准临床使用(73年- - - - - -76年]。

6。结论

催产素是一种神经肽,影响到子宫收缩在劳动。它的受体是一个跨膜受体属于G-protein-coupled受体超家族。主要的信号通路是《Gq》/ LPC的/ Ins3通路,但MAPK和RhoA /ρ激酶通路也激活,导致前列腺素增加生产和直接对子宫肌层的收缩效应细胞。各种肽和nonpeptide拮抗剂已经开发作为潜在相关代理或研究工具的各种功能。Atosiban目前使用作为一个相关的代理。然而,其他催产素拮抗剂,肽和nonpeptide barusiban等retosiban, l - 368899和ssr - 126768,显示相关行动,正在进一步调查中。未来使用OTR拮抗剂具有药理比atosiban是一种很有前途的研究领域,旨在进一步提高早产的管理。

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