急性肝衰竭Propylthiouracil-Induced:肝移植的作用

文摘

丙基硫氧嘧啶(PTU)诱导肝毒性与光谱罕见但致命的肝损伤从无症状海拔转氨酶暴发性肝衰竭和死亡。我们描述两例急性肝衰竭由于PTU需要肝移植。不同的临床表现,组织学特征,以及替代治疗选项描述的管理具有重要的意义。频繁监测PTU-induced肝脏功能障碍是强烈建议,因为及时停用这种药物和实施无创治疗干预措施可以防止发展为肝衰竭,甚至死亡。

1。介绍

丙基硫氧嘧啶(PTU)涉及药物引起的肝损伤(帝力)在甲状腺机能亢进患者接受药物治疗。报道伤害范围从轻度无症状的急性肝功能衰竭(ALF)转氨酶。虽然无症状的海拔在肝酶治疗甲状腺机能亢进患者描述,识别病人的肝功能缺陷采取PTU需要立即停药的药物并关闭跟踪。

2。案例展示

案例1。一个29岁的非洲裔美国女性甲状腺机能亢进失败处理甲硫咪唑是规定丙基硫氧嘧啶(PTU) 50毫克每8小时。转氨酶水平正常的治疗开始之前;然而,这些酶的轻度海拔最初注意到第四周的治疗(ALT, AST: 64 U / L: 94 U / L,碱性磷酸酶:170 U / L),继续逐步增加星期八。第十周的治疗,她说黄疸、疲劳、上腹部腹痛、恶心和呕吐。她否认使用非处方或草本药物。她的既往史和家族史没有分摊。她否认过度饮酒和消遣性药物使用。在随后转移到我们的机构,最初的实验室检查显示凝血酶原时间39.1秒,INR 3.9,总胆红素19.3 mg / dL,直接胆红素12.1 mg / dL, AST 503 U / L, ALT 443 U / L,碱性磷酸酶509 U / L, TSH 0.013μ国际单位/毫升,游离t4 0.7毫微克/分升。对病毒性肝炎血清标记A、B和C都是消极的。抗核抗体、antismooth肌肉抗体和抗线粒体抗体呈阴性。PTU停止,但凝血病恶化,她后来出现肝性脑病。她接受了原位肝移植(OLT)入学后八天。我们对移出肝脏的组织学检查显示submassive,支流与实质出血坏死,胆管增生,细胞内微管的胆汁淤积,胆汁堵塞,严重lymphoplasmacytic和嗜酸性粒细胞的浸润。应用IgG4是积极的(图1,故事(a)和(b))。病人在病情稳定出院术后12天。她的肝脏功能成为正常的肝移植后6个月。

例2。34岁的非洲裔美国女性甲状腺机能亢进,没有前期的历史肝病规定PTU 150毫克每日两次。基线水平的转氨酶正常当时PTU开始。六周后她开始抱怨不适和广义弱点其次是进行性黄疸,但她没有寻求医疗护理,直到两个星期后,当她已经开发了混乱,恶心和呕吐。血液测试INR 4.3,总胆红素22.8 mg / dL,直接胆红素10.8 mg / dL, AST 1081 U / L, ALT 1227 U / L,碱性磷酸酶272 U / L, TSH 61.2μ国际单位/毫升,游离t4 0.6毫微克/分升。自身免疫性和病毒性肝炎血清标记,B和C都是消极的。PTU停止;然而,她的精神状况继续恶化,发展为严重的肝性脑病。transjugular肝活检显示广泛的实质坏死,肝小叶结构的崩溃,胆管增生,门静脉周的炎症。在入院两天后,她大上市,三天后接受了肝脏移植手术。本机肝脏的组织学检查显示submassive支流与著名的嗜酸性坏死,中性,lymphoplasmacytic渗透与微管的细胞内胆汁郁积和许多小叶嗜酸性的身体(图1,故事(c)和(d))。同种异体移植物是检索从77岁去世的捐赠者,由于接受者的地位至关重要。移植的过程是复杂的发展具有重要的功能障碍由于严重的排斥,这与积极的免疫抑制治疗没有改善。病人又大两周后最初的移植和收到第二个同种异体移植物6天后。术后课程第二次移植后并发胆漏,需要重建胆道吻合,以及多次的拒绝接受抗淋巴细胞抗体,血浆置换和管理利妥昔单抗。病人最终康复。她出院从第一个肝脏移植术后一天155,目前在国内做第二个肝脏移植后6个月。

3所示。讨论

PTU的硫代酰胺衍生物广泛用于治疗甲状腺机能亢进症发挥其药理作用由两个不同的机制。它能抑制甲状腺过氧化物酶催化反应的酶表达在甲状腺滤泡和块碘有机化作用,而且它还能抑制酶5′-deiodinase负责外围T4转化为活跃的T3一半。

首次报道PTU-induced肝炎h·j·利文斯顿和s·f·利文斯顿在1947年(1后不久,美国食品和药物管理局已经批准这个药物治疗甲状腺机能亢进。这个病人是成功管理的支持性护理后停药的药物。六年后,艾森(2]报道了第一例暴发性肝衰竭归因于PTU,一个不祥的不良反应,此后被观察到在一个极小的接受这种药物的患者数量。根据公布的数据年度甲状腺功能减退的发生率,PTU治疗的报道频率(每年15000的成年人),和PTU-induced严重肝损伤的发病率(大约0.1%的成年人),在美国每年大约15成年人将开发这种并发症和10%的人(1:10000名成年人)将发展成阿尔夫。无症状的海拔的丙氨酸转氨酶(ALT)观察到14 - 28%的患者在前2个月开始PTU治疗,通常解决不干预(3]。急性肝炎与该药物相关报道发生在0.1 - -1.2%的患者(4]。与PTU-induced急性肝炎相关的死亡率可高达25%5]。数据表明,严重的肝毒性的风险大于PTU治疗儿童(1:1000名儿童),但总体发病率显著降低是因为更少的孩子们接受这种药物每年儿童(1500 - 4000)(6]。例如,显著减少使用PTU儿科内分泌学家已经观察到在过去的几年中,一些作者主张PTU不应作为一线治疗儿童由于潜在风险严重的肝毒性7]。

肝活检仍是诊断的金标准PTU-induced肝损伤,但诊断常常是推断PTU治疗开始后的时间进程(5,8]。PTU肝毒性报道引起各种各样的组织学变化包括门户和门静脉周的炎症与嗜酸性淋巴细胞,和plasmacytic渗透在不同组合,慢性活动性肝炎,submassive或巨大肝坏死(9]。这些组织学特性类似于自身免疫性肝炎1型(AIH-1)和被称为药物引起AIH-1。多因子的假说提出了作为解释PTU-induced肝病葡糖醛酸基转移酶抑制,减少胆汁酸合成、和肝细胞耗氧量的增加可能参与或多或少的程度上(10,11]。严重PTU-induced肝毒性被假定是独立,特殊过敏反应。这个理论是由阳性淋巴细胞致敏研究[3,4,12]。一些作者注意到这个病理条件之间的关联和积极antineutrophil胞质抗体(ANCA);然而,ANCA积极报道在接受PTU多达50%的无症状患者,和这一发现被认为是偶然在大多数情况下,而不是直接关系到帝力或ANCA-associated血管炎(13,14]。

PTU-induced肝衰竭的治疗选择是有限的。立即停药的药物势在必行,但肝损伤的进展可能发生,尤其是在帝力严重形式的情况下,和积极的支持性护理通常是必需的。的温和形式PTU-induced肝毒性,表现为肝炎症状,停药后与完全恢复有关的药物(15]。这一结果也被报道与淤胆型肝损伤的情况下,尽管生化标记正常化所需的时间是更长时间在后者4]。一些作者认为巧合的临床改善患者全身糖皮质激素治疗甲状腺功能亢进可能反映了治疗反应(16]。后者显然是成功使用,在一个案例中报告的暴发性肝衰竭;尽管如此,伴随使用强的松困惑的评价(8]。肝移植已报道严重,危及生命的情况下PTU-induced肝毒性与好的结果(5,15]。在1990年至2007年之间,美国网络器官共享(凯泽本人)23日报道肝移植在成人和儿童7)(16 PTU-induced阿尔夫。以人群为基础的估值肝移植为阿尔夫使用凯泽本人数据库表明药物引起阿尔夫占大约12 - 15%的肝移植在美国阿尔夫(17,18]。PTU是第三个最常见的单一药物负责帝力需要肝移植在一般人群中,之前对乙酰氨基酚和异烟肼在成年人和对乙酰氨基酚和丙戊酸在儿科患者(17]。患者的平均年龄PTU-induced阿尔夫是28年;超过三分之二的患者是女性,几乎一半的非洲裔美国人。因此,非裔美国人的种族可能是一个风险因素严重PTU-induced肝毒性;然而,没有数据支持ethnicity-specific或遗传变异负责这些观察,和具体建议使用PTU不能让非裔美国人。阿尔夫次要PTU和草药物质与胆红素水平较高(23.2 mg / dL和23.6 mg / dL平均resp)。与其他药物相比,包括对乙酰氨基酚平均(9.8 mg / dL)。一年期肝移植后移植物存活率PTU-induced阿尔夫是84%;然而,在移植物存活率无显著差异被发现后,阿尔夫PTU引起的,对乙酰氨基酚、异烟肼、苯妥英(17]。

我们添加的文献2例严重PTU-induced肝衰竭成功治疗肝移植。第一个病人有一个平淡的恢复具有重要的意义,但第二种情况下有一个复杂的临床过程需要再移植和多种干预措施,防止损失的第二个同种异体移植物。扩展标准捐献器官,包括高龄捐助者,可能由于紧急需要用于OLT暴发性肝衰竭患者;然而,较高的严重的并发症需要专业护理强调治疗这些病人在有经验的重要性,大量移植中心。没有官方的建议关于监控的血清学标记在PTU治疗肝损伤;然而,一些作者建议每月监测血清转氨酶的前六个月药物治疗的时期,大多数情况下PTU-induced帝力发生(19,20.]。虽然没有实证数据支持这个建议,我们同意所提议的时间间隔和持续时间的监控和强调早期中断治疗的重要性,当检测到肝损伤的早期迹象。

4所示。结论

临床医生照顾病人接受治疗的怀疑PTU应该有一个低阈值与药物不良反应,特别是对于PTU-induced帝力。常规监测血清转氨酶和密切跟踪建议;然而,适当的跟踪时间间隔和持续时间尚未建立。早期识别的临床体征和异常生化标记物的肝脏损伤其次是立即停止PTU的、积极的支持性护理,和转移病人中心能够执行紧急肝移植是强烈建议由于高死亡率相关的严重形式的这种并发症。

利益冲突的披露

没有一个;马丁是一个顾问和发言人罗氏,基列和百时美施贵宝制药。

资金来源宣言

没有来源的药物或行业相关报告的支持。

引用

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