葡萄糖和脂肪的挑战对阿司匹林抵抗的影响在糖尿病

文摘

在糖尿病患者阿司匹林的抗血小板活性较低。我们的目标是研究急性高血糖和高脂血症的角色名糖尿病患者阿司匹林函数在有和没有心血管疾病。使用尿凝血恶烷(pg /毫克肌酐)和VerifyNow(阿司匹林抵抗Measures-ARU),我们调查了糖尿病受试者在两小时血糖的挑战()或4脂肪挑战()。目前所有受试者服用阿司匹林(81或325毫克)。脂肪摄入后,尿凝血恶烷增加在所有科目(之前:之后意味着±SE) (:,),而我们注意到一种趋势增加VerifyNow措施(:,)。葡萄糖摄取的响应变量。糖尿病患者心脏疾病和血脂异常凝血恶烷增加(:,)和VerifyNow (:,葡萄糖后)措施。我们得出这样的结论:饱和脂肪摄入增加在活的有机体内凝血恶烷生产尽管阿司匹林治疗。

1。介绍

阿司匹林(ASA)是全球最常用的药物之一。毫无争议,ASA降低死亡率的二级预防心血管疾病(CVD),但一个重要的问题是为什么有些病人不从ASA治疗中获益。建议糖尿病患者不接受阿司匹林治疗血小板反应性增加,显示,阿司匹林治疗糖尿病患者比非糖尿病患者阿司匹林治疗效果较差的病人(1,2]。这种现象被称为阿司匹林抵抗(ASA-R) [3]。ASA-R并不局限于糖尿病和记录在对象与心血管和肾脏疾病。尽管没有电流黄金标准定义ASA电阻(4),尿凝血恶烷和临床验证VerifyNow医疗点光学aggregometry截止值预测严重心血管疾病的结果(5- - - - - -7]。尿凝血恶烷是一种测量在活的有机体内凝血恶烷生产。我们先前表明,血小板被激活后孵化与葡萄糖浓度增加在体外(8]。慢性高血糖和高脂血症与ASA-R [9),但对ASA功能急性高血糖和高脂血症的作用在活的有机体内没有被定义。在这项研究中,我们调查了影响急性糖尿病患者血糖和脂肪摄入阿司匹林功能有无心血管疾病。

2。材料和方法

我们研究55科目与ASA治疗糖尿病前至少2周测试。主题报道禁食临床和转化研究中心(猫)上午8点。血液得到到来和葡萄糖(1小时后脂肪摄入()或4小时后)。五个科目是脂肪和葡萄糖挑战在分开的日子里。这项研究是由我们的机构审查委员会批准,和所有病人提供书面知情同意前测试。前临床心血管疾病是由冠状动脉搭桥手术(CABG),经皮腔间血管成形术(PTCA),或血栓性中风。患者年龄超过18岁。这项研究排除受试者如果他们满足下列标准:出血素质或消化道出血史,出血性中风,非法药物或酒精滥用,凝血障碍,大手术前在6周的研究中,血小板计数< 100000 /毫米³,比容< 25%,肌酐> 4 mg / dL,或当前使用非甾体类抗炎药、抗凝血药、抗血小板药物阿司匹林。

血液和尿液收集:在一夜之间迅速,从肘前的静脉血液收集到真空采血管管(becton dickinson,富兰克林湖,新泽西)上午8点,以避免潜在的昼夜节律对血小板功能的影响。所有患者被要求把他们的抽血之前早上处方药物。在收集第一个2 - 3毫升的自由流动为其他测量血液,管吃饱了容量和轻轻倒3 - 5次,以确保完整的抗凝剂的混合。管含有3.2%柠檬酸钠(格林尼Bio-One Vacuette北美,Inc .,梦露,NC)收集VerifyNow测量。收集尿液样本的测量11-dh-TxB2 (Corgenix,布卢姆菲尔德,CO)和存储在−20°C到分析。

2.1。VerifyNow阿司匹林试验

VerifyNow (Accumetrics, CA)是一种比浊光学检测试验旨在衡量基于能力的血小板聚集活化血小板与纤维蛋白原(6]。墨盒包含人类fibrinogen-coated珠子的冻干制剂,花生四烯酸、防腐剂和缓冲。全血的fibrinogen-coated珠子总疏通血小板的数量比例GPIIb / iii a受体。仪器的报告作为阿司匹林抵抗单元聚合(阿鲁)。之间不存在显著的交互脂血和VerifyNow措施按照制造商。变异系数为2.5%在病人重复措施。在基线与病人之间方差系数为12.5%。

2.2。尿凝血恶烷(11-dh-TxB2)

AspirinWorks (Corgenix有限公司)是一个酶联免疫吸附试验(ELISA)。总之,分析缓冲和尿液孵化与单克隆抗体11-dh-TxB2-alkaline磷酸盐的添加示踪剂紧随其后。尿11-dh-TxB2浓度测定比色法测量在405 nm使用ELISA读者和表达为pg / mg肌酐(1,7]。变异系数为4%在病人重复措施。在基线与病人之间方差系数为14%。

2.3。口服葡萄糖和脂肪餐

49受试者摄入标准葡萄糖溶液(Trutol 75, NERL诊断)75克葡萄糖组成。11受试者摄入脂肪的饮食,标准化考试的一餐(10),包括身体的每平方米表面积,175毫升的重奶油(三叶草农场,99%的脂肪)。每平方米700卡路里,99%(70克)来自脂肪,< 1%是来源于碳水化合物(< 1 g),或从蛋白(< 1 g)。胆固醇含量是25毫克,总多不饱和脂肪的比率为0.06。我们记录ASA-R措施在葡萄糖摄入1和2小时后,和两个和四个小时后脂肪摄入。我们报告最突出的变化,指出在一个小时后葡萄糖摄取和脂质摄取后四个小时。我们测量体重、身高、腰围、空腹血脂、糖化血红蛋白、尿酸、血清肌酐基线,在所有科目和葡萄糖摄入葡萄糖后甘油三酯水平或脂肪的挑战,分别。

2.4。定义

2.4.1。阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗由之前报道的定义标准:≥550阿鲁VerifyNow [5]或≥1500 pg 11-dh-TxB2 / mg肌酐治疗期间每天81毫克和325毫克阿司匹林(7]。我们定义先验的一组反应的变化至少增加10%(计算premeasure / postmeasure)在凝血恶烷和VN响应葡萄糖或脂肪的挑战。

2.4.2。统计分析

分类变量表示为(%)和连续变量意味着±SE。非参数数据日志转换。Kruskal沃利斯是用于分析组与非参数分布。单向方差分析(方差分析)重复措施是用来比较的血小板功能水平在糖尿病和非糖尿病的患者之间的关系。一个未配对阿司匹林抵抗的发病率以及被用来比较组间;被认为是具有统计学意义。线性回归是用来解释的变化措施ASA-R措施后的葡萄糖或甘油三酸酯的挑战。所有使用SPSS软件进行统计计算(芝加哥,IL)。

3所示。结果

我们的研究对象大多是白人,中年人。大多数的糖尿病患者肥胖,有高脂血症,高血压,和接受他汀类药物等治疗,β-阻断剂以及血管紧张素转换酶抑制剂对心血管疾病的预防和治疗。表1总结了基线测量。

对葡萄糖的反应或脂肪的挑战是总结表2。尿凝血恶烷后11位受试者中显著增加脂肪摄入()。主题展示一个变量响应葡萄糖摄入(图1)。我们没有找到一个葡萄糖或甘油三酯的变化之间的相关性和11-dh-TxB2变化或VN。在受试者接受了葡萄糖的挑战(),我们有一个混合响应葡萄糖摄入(图1(一))。我们定义一组受试者至少增加10%(计算premeasure / postmeasure)在凝血恶烷和VN响应葡萄糖挑战(反应),而个人资料主题没有改变的措施ASA-R葡萄糖的挑战后,使用一个独立的以及。在这个分析中,13个主题没有改变他们的11-dh-TxB2措施,而19它增加了超过10%。VN措施,14个主题没有改变他们ASA-R措施,而10受试者增加响应。我们没有从主题分析数据,减少TxB2或VN后葡萄糖摄取。我们对数转换数据占非参数分布。是显示在表3增加对葡萄糖,受试者更阿司匹林抵抗每11-dh-TxB2标准在基线相比,受试者ASA-R措施并没有改变。受试者11-dh-TxB2或VN措施以应对血糖升高之前往往有心血管疾病史,更大的低密度脂蛋白胆固醇,和长期患糖尿病。之间没有相关性的变化前后血浆葡萄糖葡萄糖摄取和阿司匹林抵抗的措施。葡萄糖摄入后,两个受试者被定义为阿司匹林抵抗每尿凝血恶烷标准和三个科目VN标准。脂肪摄入后,一个主题开发ASA-R使用11-dh-TxB2截止值和一个主题使用VN值。之间没有显著相关性的变化11-dh-TxB2 / VN后葡萄糖或脂肪摄入。

4所示。讨论

这是第一次研究证明急性摄入饱和脂肪不断增加在活的有机体内凝血恶烷生产,导致ASA-R状态。缺乏意义相关的血小板功能(VN)强调了脂肪负荷可能增加生产/ 11-dh-TxB2排泄。尿凝血恶烷不仅是血小板活性的一个标志,也是一个标志的炎症和氧化应激11]。尿凝血恶烷,作为全球指数的凝血恶烷合成,源于其他血液元素如红细胞和单核细胞和肾生物合成(12]。我们以前报道,全血孵化与葡萄糖浓度增加增加血小板功能的upregulation P-selectin表达式(8]。目前的结果表明,响应葡萄糖摄取在活的有机体内是更复杂的。慢性高血糖,糖尿病的时间评估,血脂异常和心血管疾病之前,可能会被ASA-R高葡萄糖负荷的反应。的状态和血小板凝血恶烷生产活动增加急性脂肪或葡萄糖负荷后可能解释大餐的作用机制触发急性心肌梗塞(13,14]。

虽然没有黄金标准定义ASA-R,定义基于11-dh-TxB2和VN化验尿液截止值临床验证预测心血管疾病的结果更糟糕。在预防心脏subanalysis结果评价(希望)研究中,,在5年时间内,复合的结果心肌梗死,中风,或心血管疾病死亡976年ASA-treated病人(488年患心肌梗塞、中风或心血管疾病死亡和488性别和年龄组)与每个四分位数增加尿液增加凝血恶烷含量(7]。阿司匹林的抗血小板效果衡量VerifyNow与CAD患者不良临床事件稳定和独立于已知的危险因素包括糖尿病和MI(之前5]。ASA-R的流行在我们的研究中被尿液11-dh-TxB2 36%,和18% VN措施(表1)。相比之下,ASA的抗糖尿病的患病率研究受试者在81毫克的ASA方面被尿液11-dh-TxB2 37%,和13% VN [1]。在另一项研究[15与心血管疾病)的主题但不是糖尿病,11-dh-TxB2 ASA-R患病率为23%,7% VN。

可能的机制(s) ASA的能力足够防止血管内遮挡在糖尿病(DM)患者符合ASA治疗包括慢性高血糖、高脂血症,和次优ASA剂量,特别是与改变血小板营业额在糖尿病患者16,17]。慢性高脂血症对血小板功能的激活作用了在活的有机体内(18),在体外(19]。朋友等。18)发现血小板反应在慢性高脂血症患者阿司匹林降低。大卫et al。20.)观察到增强在活的有机体内在慢性高脂血症的形成F2-isoprostane 8-epi-PGF2a与增强尿液11-dh-TxB2生产。这提供了一种aspirin-insensitive机制可能是脂质过氧化与血小板激活的放大。此外,血小板反应ASA改善他汀类药物治疗后(21]。另外,氧化低密度脂蛋白胆碱和氧化glycerophospholipids诱导血小板激活,通过血小板血栓形成脂肪喂食老鼠CD36 [19]。的分子机制解释血小板反应急性血糖负荷可能更复杂。我们建议而不是急性高血糖本身,它是高血糖的处理不当,导致氧自由基(天平动22在受试者患有慢性糖尿病、血脂异常、和之前的心血管疾病导致血小板活化、凝血恶烷生产增加。

本研究的局限性是小样本大小,缺乏对照组,没有糖尿病的心血管疾病群。急性反应的葡萄糖和脂肪摄入可能不反映了慢性病。虽然我们注意到一种趋势增加VerifyNow脂肪摄入后,缺乏重大变化可能是与我们的小群体的大小。之间的更大的可变性prechallenge 11-dh-TxB2葡萄糖和脂肪组织可能与脂肪的体积小挑战。

5。结论

总之,我们的研究表明,饮食中饱和脂肪增加在活的有机体内凝血恶烷生产。这强调的重要性低膳食摄入饱和脂肪和激进的脂质管理在ASA治疗糖尿病患者。

利益冲突

作者没有利益冲突披露。

确认

作者感谢柯克盖伊和Corgenix员工支持与尿凝血恶烷包,为她和崔Ji-eun协助执行ELISA检测。作者感谢克里斯·温德尔统计支持,与脂肪的挑战和Eric Schwartz援助协议,和卡伦Grinfeld对稿件进行了手稿。这项工作是58859年由国立卫生研究院HLB (p·f·麦多纳),亚利桑那州TRIF基金(c . s .树桩)和退伍军人事务职业发展格兰特(c . s .树桩)。

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