文摘
客观的。是否坚持以药丸计数显示一个重要协会是依从性的措施。方法。从产前维生素D补充试验获得数据,对象是由种族和分层随机分为三个剂量组:400(控制),2000,或4000 IU维生素/天。坚持的一个测量是通过获得剩余药丸数相比,小说定义坚持使用血清25-hydroxy-vitamin D (25-OH-D)水平(绝对变化25 (OH) D在研究期间和主体的稳态变化25 (OH) D水平)。多元逻辑回归模型考察了是否意味着坚持药丸数百分比明显与依从性相关测量血清代谢物水平。结果。受试者的平均百分比的依从性药丸计数不是血清代谢物依从性的一个重要预测的水平。这个发现是健壮的一系列的敏感性分析。结论。基于我们的小说坚持的定义,药丸计数并不是一个可靠的预测遵守协议,并质疑如何坚持以临床研究。我们的研究结果有影响的决心下的药物疗效研究和测量提供了一个替代方法坚持长半衰期补充/药物。
1。介绍
维生素D是一个很重要的营养素,被广泛认为是对骨骼健康和发展至关重要,虽然最近与其他系统,如免疫功能(1,2]。人类的两个主要来源的维生素D是阳光照射,将皮肤7-dehydrocholesterol转换成维生素D3,口腔摄入。由于维生素D的食物来源有限,血清维生素D水平主要是由阳光照射。维生素D的含量由给定的曝光是修改皮肤色素沉着,肤色的人口生产维生素D显著低于皮肤暴露在类似的条件后(3- - - - - -7]。
有一种强烈的孕产妇和胎儿之间的关系(脐带血)循环25 (OH) D水平(8- - - - - -11]。出生的时候,脐带血的直接反映胎儿维生素D状况将包含大约50 - 60%的孕产妇循环25 (OH) D水平。这种关系似乎是线性即使在药理维生素D的摄入量(12]。关于维生素D的多极性代谢物,类似(但较小)的关系是母亲和胎儿之间观察到(11]。有趣的是,似乎没有,如果有的话,与父维生素,维生素D (11]。父维生素D的缺乏胎盘转移胎儿从母亲也一直观察猪实验动物模型(13]。因此,在人类的胎儿,维生素D代谢很可能始于25 (OH) D。因此,人类胎儿的营养维生素D状态/新生儿完全依赖于母亲的维生素D商店(11];因此,如果母亲是hypovitaminotic D,胎儿会耗尽维生素D暴露在妊娠期(14]。
当胎儿在母体系统的要求增加钙在怀孕,维生素D的要求不出现改变。孕期钙稳态的主要决定因素是甲状旁腺素、降钙素、维生素d 1的活性形式,25 (OH)2D(优先维护甚至是谁的合成维生素D缺乏的时期upregulation提高酶的利用率的25 (OH) D可用)。校长母亲怀孕期间调整钙需求越大似乎增加甲状旁腺素,而保持血清钙浓度的白蛋白水平下降,细胞外液容量扩张,增加肾排泄和胎盘转移(钙15,16]。胎盘本身负责主动运输的钙离子,使胎儿hypercalcemic相对于母亲,从而刺激胎儿降钙素和抑制胎儿的甲状旁腺素分泌16]。
关于维生素D,胎盘和/或蜕膜是活跃extrarenal网站25 (OH) D的转换它们包含1α羟化酶,提供的1,25 (OH)2胎儿的D。尽管孕期血容量扩张,母体维生素D状况显示了典型的季节性变化除了影响成人维生素D状况因素(如阳光照射和BMI)、孕期维生素D状况不波动一旦补充,产妇血浓度达到稳定状态(2个月内15]。这些方面的钙和维生素D代谢是重要的理解孕期维生素D的充分性和维生素D的需求的前提下在妊娠是稳定的。
现有的指导方针建议孕妇接受每天400国际单位的维生素D通过口服补充(17,18]。在非裔美国妇女获得补充这个数量,然而,维生素缺乏的速度D(保守定义为循环25-hydroxy-vitamin D (25 (OH) D)水平15 ng / mL37.5 nmol / L)仍然是28%19]。佝偻病的发病率、病理与维生素缺乏D,可以开发儿童增加了在过去的二十年里,尤其是在人口水平较高的皮肤色素沉着(20.- - - - - -22]。虽然佝偻病传统意义上被认为是缺乏维生素D的主要后遗症,许多其他疾病潜伏期长州(如多发性硬化症(23- - - - - -25),类风湿性关节炎26- - - - - -29日),1和2型糖尿病30.- - - - - -34)、心血管疾病(35,36,各种癌症37- - - - - -43),和系统性红斑狼疮44),等等,不一而足)以及急性感染等上呼吸道疾病(45和肺结核46,47)现在与缺乏维生素D所解释的变化在免疫功能47- - - - - -49]。这些特定于孕妇和胎儿包括胎儿生长受损(50- - - - - -53),改变牙齿的发展体现在儿童早期,hypocalcemia-and rarely-neonatal发作(54- - - - - -56),和孕产妇子痫前期(57,58]。正在研究中确定最佳剂量的维生素D补充孕妇(clinicaltrials.gov: NCT00412087和NCT00292591)。一旦确定最佳剂量,这种干预的治疗效果将被修改的不依从病人人口水平。不依从众多的临床意义和认可(59- - - - - -61年]。
坚持研究药物通常是测量计算的药丸计数。这是一个便宜的衡量合规,但数据可能不可靠,经常失踪。例如,在2005年的一项研究的产前补充56%的受试者记住只返回一个月药瓶子2 - 3个月的研究期间(62年]。通过这种方法,研究者不仅取决于病人返回瓶子,但不改变剩余数量的剂量。在2001年的一项研究中,蛋白酶抑制剂方案依从性艾滋病患者中,药丸计数措施估计依从性为83%,但电子显示器药瓶透露,真正坚持只有63% (63年]。
各治疗依从性影响的结果,在所有的团体,对公众健康产生影响。本研究的目的是定义参数测量坚持维生素D补充血清代谢物的措施,就可以适用于其他的治疗方案,并检查依从性之间的关系由血清代谢物和依从性取决于病人的药丸数。
2。方法
2.1。研究设计
数据从一个大NIH-supported (# R01 HD043921)随机、双盲、安慰剂对照试验在孕妇维生素D补充剂,发生在南卡罗莱纳医科大学的(音乐)。然而,本文描述了一种观察分析对象在原始审判的一个子集。本研究协议是音乐机构审查委员会批准的为人类研究(HR # 10727)。
女性进入研究之前或在怀孕14周妊娠,继续补充。女性参与者被种族和分层随机分为三组,每一个都收到了400 IU(控制),2000 IU,或者4000国际单位的维生素D3每天一次。只有2000 IU的女性和4000 IU剂量组包含在这些分析中,因为只有这些剂量将产生重大影响受试者的血清20 (OH) D水平。
科目(认同白人,非裔美国人,西班牙裔/拉丁,亚洲、或者美国印第安人)抬单例妊娠都有资格参与这项研究。所有受试者患者在产科诊所在音乐和参加每月研究访问的一个扩展定期产前检查,直到交付。他们还要求回到诊所三次研究出生后访问他们的婴儿。在每个研究访问,作为标记的维生素D状态,循环25 (OH) D水平和维生素D3测定患者血清。此外,受试者被要求把他们的补充瓶与他们每月的访问,包含所有未使用的补充。
2.2。措施
感兴趣的关键变量在这项研究中测量的意思是坚持药丸计数和百分比坚持通过血清代谢物水平。这些值是派生为每个主题基于获得的数据在多个时间点。
2.2.1。意味着坚持药丸数百分比
受试者被要求把他们的补充容器,包含所有未使用的剂量,与他们每个月参观学习。依从性比例在每个时间点为每个主题是由以下公式:
(没有。的药片——没有。返回的药丸)/(没有。经过天之间分发日期和返回日期)。
使用上面的公式中,一些受试者的依从性水平进行评估是100%以上。这可能发生,如果女性避孕药返回瓶子包含剂量少于预期在给定的时间间隔。在这种情况下,我们给每一个受试者依从性为100%相应的时间间隔。平均百分比坚持通过为每个主题是药丸计数然后计算百分比的意思是坚持对所有访问的药丸计数数据的主题。
2.2.2。坚持通过血清代谢物水平
定义坚持血清代谢物水平并不是一个简单的过程。虽然是一个计算预测的模型存在血清25 (OH) D的变化对不同剂量的维生素D补充,这个模型被开发使用数据从男人64年),其适用性的人口怀孕的雌性是有争议的。因此,我们面临的挑战是建立新的标准补充维生素D的依从性血清25 (OH) D水平;我们如何到达这个定义描述如下。
25 (OH) D水平为每个病人在每个月获得访问。在发展中坚持的定义由血清25 (OH) D水平,几个假设是由先天的什么类型的模式25 (OH) D水平将由附着和不依从病人表现出基于当前的知识关于维生素D的新陈代谢。
假设1。基于已知的药物动力学的维生素D (64年),附着患者25 (OH) D水平预计将上升随着时间的推移,最终达到一个稳定状态后2个月的治疗;不依从患者25 (OH) D水平将是不稳定的和展示变量模式显著不同附着患者25 (OH) D水平在同一剂量间隔。因此,每个主题的稳态平均25 (OH) D水平(即。,levels obtained at least 2 months after initiation of vitamin D therapy) was calculated, and the subject’s baseline 25(OH)D level was subtracted from that value to obtain a value for the change in 25(OH)D level during the study (Change 25OHD).
假设2。改变25 (OH) D将是更大的附着患者相比,患者不依从。
假设3。个别受试者附着会表现出更少的变化在他们的25 (OH) D措施(即。我们的“稳态”假设)。换句话说,我们认为相对波动附着受试者25 (OH) D水平将低于不依从的科目。变异系数(CV),定义为一组测量的标准差除以测量值的算术平均值(65年,66年),被选为一个工具用于比较受试者对变异的程度在血清25 (OH) D水平。因为每个主题的简历反映的水平变化的措施相对于她的意思是,它提供了,事实上,学科之间的标准化程度的变化与不同的均值和标准差。较低的简历代表相对小的变化和显示的一致性程度的补充。
总结前面的假设,一个附着主题的血清25 (OH) D水平预计不仅增加在研究期间,但也相当一致的2个月后达到稳定状态(时间)。
最后,坚持通过血清代谢物水平的定义,提出了基于上述假设。一个主题符合以下标准被她的血清代谢物水平分为附着。
(1)从基线高增加:主题的整体变化25 (OH) D水平的研究(基线值稳态浓度)以上受试者服用的中值,补充剂量。(2)低相对变化:主题的简历在她25 (OH) D水平小于或等于所有研究对象的中位数。其他变量。指定剂量被治疗组分类。产妇种族(归类为非裔美国人、西班牙裔和白人),婚姻状况,最高教育水平取决于自我认同问卷在登记管理。母亲的年龄计算是自我出生日期减去从入学日期。在招生季节由季节决定(冬天,春天,夏天,秋天)第一次访问日期。中值决定,创建一个二分变量定义女性比中位数深或浅肤色。
2.3。统计分析
受试者的样本包含在我们的分析提供了大约80%的电力检测的优势比1.55,假设双向的假设检验和一个α水平为0.05。自评估母亲是否达到稳定状态的唯一方法在研究与反复检查母亲药丸数和血清测量,建立一个包含必要的先验研究是包容的母亲看到她们在怀孕期间应该每月。因此,对于研究对象包含在我们的研究中,反应率都是大约100%。
创建模型,描述性统计与所有病人的依从性方法首先计算特征子组。接下来,创建一个逻辑回归模型来检验是否意味着坚持百分比药丸计数被血清代谢物水平与依从性显著相关,在控制了年龄,种族,在招生季节,基线体重指数(BMI)。最后,进行灵敏度分析,限制从基线血清25 (OH) D的变化(例如,中值)和变异系数(即,中位数)是不同的检查我们的发现是否敏感图中选择我们的小说坚持血清代谢物水平的定义。额外的依从性的定义合并切断第25和第75百分位血清25 (OH) D从基线(而不是使用中位数,或50百分位),以及变异系数75。对于这些敏感性分析,额外的多变量逻辑回归模型为每个组合创建达标的变化和变异系数,治疗依从性的修订小说定义为因变量的兴趣。
3所示。结果
共有161名受试者与可用数据包括在这项研究中。描述性统计每个子群的主题提出了表1。均值(SD)基线血清25 (OH) D水平为24.4 (8.4)ng / mL所有科目增加,平均19.0 (11.4)ng / mL的稳态值,较高的变化观察高剂量组。药丸计数,受试者附着时间的82.9%,而只有46.6%是附着使用我们的小说定义基于血清25 (OH) D水平。
表2总结了逻辑回归模型的结果与我们的主要相关分析。依从性的分析显示,平均百分比药丸数没有明显与坚持以血清代谢物水平(比值比(或)= 1.2,95%可信区间[CI] = 0.9 - 1.6)。其他主题的特征包括在模型中,唯一的变量表现出一个重要的协会与依从性主题剂量组血清代谢物水平,与坚持的可能性2000 IU剂量组的患者中大约一半的患者在4000国际单位剂量组(或= 0.5,95% CI = 0.2 - 0.9)。模型的广义r平方值为10.5%,这表明大部分的依从性变化(通过血清25 (OH) D)不是由药丸计数或解释其他变量在模型中。敏感性分析(数据未显示)表明,我们的发现并不敏感,额外的截止限制我们的小说中使用的定义由血清代谢物水平(也就是坚持。使用第25和第75百分位数为截止血清25 (OH) D改变基线,并使用截止的第75个百分位变异系数)。
4所示。讨论
坚持药物治疗的重要性已经在临床试验和日常临床实践。为了正确评价药物的影响,这是至关重要的决定他们是否被规定。最常见的方式来评估依从性药丸计数,提供优势,如低成本和简单的收集和计算,但是有缺点的经常丢失数据和可能的操作对象(67年- - - - - -73年]。在这个试验中,我们试图确定是否有显著关联坚持补充维生素D作为小说的药丸数衡量和评估措施的依从性基于血清水平的维生素D代谢产物在怀孕的人口。
本研究的结果提供了一个新的视角疗效的临床研究的决心。目前,药物和补品的功效主要通过随机对照临床试验,确定主题依从性的假设或通过药片计数和测量结果进行了分析intent-to-treat基础上作为衡量药物的有效性。如果有一个客观的实验室坚持可以更准确地确定值,研究包括最附着病人分析得到一个清晰的功效没有不依从病人的稀释效应。
根据我们的发现,有一个持续积极的优势比药丸计数测量之间的依从性和小说的定义遵循由血清代谢物水平,这种关联不显著的提议(表定义2)。这证实了先前的研究表明,药丸计数数据容易出错(67年,69年,73年]。然而,我们的分析技术的独特之处在于,它利用维生素D代谢的药物代谢动力学情况预测的依从性,和数据然后药丸数相比。因为母体循环25 (OH) D本身不受孕龄的影响,维生素D在怀孕期间允许的稳定性分析,坚持一旦实现稳态在妊娠期(15,16]。其他标记,如1,25 (OH)2D,甲状旁腺素、降钙素不会提供这样的稳定,因为它们会在妊娠中发生变更(16]。
本研究的优势包括各种基于药点和血清metabolite-based合规的定义。的研究是加强跨多个定义灵敏度分析结果的一致性。此外,本研究主题人口是由专门的孕妇,这通常比一般人群更多的附着治疗方案(74年,75年]。
这项研究的一个限制是失踪的药丸计数数据,样本容量有限。事实上,10%的原始主题人口从这种分析在一开始被淘汰,因为科目没有一个单一的时间点药丸计数数据是可用的。大多数患者没有药丸计数数据的时间点,这意味着他们的一般水平的依从性是基于时间点的数据是可用的。这可能并不准确,因为临时缺乏依从性可能会导致不把药瓶子在特定的时间点。也可能有未知的其他因素,这可能影响依从性和记忆的可能性将药丸瓶到下一个约会。缺乏数据始终是一个问题在药丸计数依从性分析,并且可以通过改变未来缓解坚持以临床试验。
不明原因的发现在这个研究中被主题剂量组依从性的显著差异,与坚持的可能性2000 IU剂量组的患者中大约一半的患者在4000国际单位剂量组。这可能是一个假的发现与更大样本的进一步分析就会消失,或者它可能是一个工件的定义,否则我们无法解释。为了解决这个问题,需要检查这个发现更彻底地在更大样本的主题。
总之,基于小说的依从性的定义,这其中包括连续测量血清代谢物水平,我们发现药丸计数并不是一个可靠的预测遵守协议。这些发现质疑的方式坚持通常以临床研究,也暗示在功效的药物或补品研究的决心。这项研究还提供了另一种方法来衡量合规的补充剂和药物半衰期长。这种方法可能用于临床监测病人遵守规定方案的补充或药物,就像目前用于监测糖化血红蛋白水平在糖尿病患者长期血糖控制。
承认
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