文摘
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)是一种严重的、普遍的条件是未经处理时具有显著的发病率和死亡率。与肥胖密切相关,特点是血清水平的变化或几个荷尔蒙的分泌模式。肥胖患者群显示减少自发和刺激生长激素(GH)分泌耦合减少胰岛素样生长因子(IGF-I)浓度和外围对GH受损。低氧血症、慢性睡眠碎片可能影响sleep-entrained催乳素(PRL)的节奏。打乱了肾上腺皮质(HPA)轴被描述在群活动。一些错乱促甲状腺激素(TSH)分泌一些作者所表明的,而一个正常甲状腺活动被描述。性腺轴的变化是常见的患者群,经常显示hypogonadotropic性腺机能减退。完全、激素异常可能被认为是自适应变化表明当地上呼吸道障碍诱发系统性后果。激素和群之间的复杂的相互作用的理解可能会允许这种干扰的多学科方法肥胖患者,导致一个有效的管理,提高生活质量,防止发病或死亡有关。
1。介绍
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(群)是一种新兴的公共卫生问题和特点是反复上呼吸道阻塞事件导致窒息,窒息,每晚通常发生的100 - 600倍,唤起被要求重新气道开放(1- - - - - -3]。
最重要的流行病学睡眠呼吸暂停的危险因素是肥胖和性别(男2,4,5]。群估计影响高达7%的成年男性人口,和它的患病率随年龄增长,尽管呼吸暂停的临床严重程度降低(4- - - - - -6]。睡眠呼吸暂停的风险增加男性受试者可能是由于气道解剖结构的差异,咽扩张器肌肉功能,和通气控制机制4,5]。
群的病理生理学是复杂和不完全理解,但主要是基于一个失衡上呼吸道的崩溃的力量在灵感和抵消上气道扩张肌的力量(7,8]。
中事件序列的呼吸暂停的一集由上呼吸道收缩、进行性低氧血症二级窒息,自主和脑电图兴奋足以促使一个开放和清除气道扭转窒息,紧随其后的是连续松弛气道,气道狭窄,等等。随着循环重复整个晚上,病人的睡眠是支离破碎的8,9]。白天嗜睡的结果,随着认知能力下降,降低生活质量和工业和机动车事故的风险增加(2,4,5]。此外,群的风险可能会增加代谢综合征的发展的一些特性,包括高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病,导致不良心血管后果,如心肌梗死和中风(8,10- - - - - -13]。因此,超过当地异常,群应该被认为是一种全身性疾病(13]。
因为群的治疗病人和社会提供了许多好处,它获得早期诊断非常重要。群的诊断是根据临床特征和兼容仪器测试结果同时在多个生理信号监测在一个晚上的睡眠。多导睡眠图通常是表示测量睡眠阶段和睡眠呼吸障碍检测群(14- - - - - -16]。群的严重程度通常表示为呼吸暂停/呼吸不足指数(AHI),这表明呼吸暂停的频率/每小时的睡眠呼吸浅慢集[2,3,17]。
鼻持续正压通气(nCPAP)是最初的治疗大多数病人的首选,因为它非侵入性方法和技术功效。每天晚上穿,就像一个恒压空气夹板,以防止在睡眠期间上呼吸道的崩溃。nCPAP提供紧急救援的症状,只有轻微副作用18]。然而,另一种需要如果nCPAP治疗是医学或心理原因并不可行。可促进下颌骨的口腔设备安装的时候牙齿还在睡眠中提高夜间呼吸障碍,症状群患者的生活质量,提高警惕。然而,他们的长期有效性和副作用需要进一步研究[19]。在病态肥胖患者群减肥手术应该被认为是一个治疗,减少肥胖,同时提高群(20.]。在选定的患者包括adeno-tonsillar肥大,颅面畸形扩大上呼吸道的各种外科技术可能是一个群的治疗选择,虽然效果在改善群和打鼾不一致的和不可预知的19,21,22]。
一个积累的证据表明,群引起血清水平的变化或几个荷尔蒙的分泌模式。这些变化不仅与肥胖相关,也可能是由于睡眠碎片引起的呼吸暂停和呼吸浅慢,频繁的微觉醒导致的应激激素水平增加(23),直接影响缺氧对中枢神经递质改变hypothalamus-pituitary轴和外围内分泌腺体的分泌24],血碳酸过多症的影响,可能会增加水平的促肾上腺皮质激素(ACTH)和肾上腺激素9,25]。最后,睡眠模式中断,睡眠不足,小睡引起激素昼夜节律的改变。
综述群在肥胖相关的神经内分泌的变化将会修订。即改变的生长激素(GH) /胰岛素样生长因子(IGF-I)、肾上腺、甲状腺、性腺轴将讨论。
2。阻塞性睡眠呼吸暂停Syndromeand肥胖
几个临床和流行病学研究已经证明了群和肥胖之间存在严格的协会。病态肥胖患者群的发病率是12 - 30倍高于一般人群(26]。身体质量指数(BMI)已被证明是最重要的风险因素群,前男性性别和年龄。特别是,android central类型的肥胖是严格相关群。颈围的群是最重要的预测肥胖受试者(4]。
几种机制参与协会的肥胖和群。这些包括上呼吸道病变如peripharyngeal组织易坍塌性增加。的积累脂肪组织在颈部和咽结构诱发气道限制和崩溃期间灵感(19,27]。胸壁异常动态,减少呼吸道合规,呼吸肌肉功能受损导致严重肥胖患者的肺功能障碍(28]。
值得注意,群本身可能使个人容易恶化肥胖是因为睡眠不足,白天嗜睡,破坏新陈代谢(12,18]。
减肥已被证明有效的减少睡眠障碍的严重程度,可能通过影响上呼吸道(结构和功能20.,29日]。
众所周知,简单的肥胖与冠心病(CHD)和心血管风险的标志。阻塞性睡眠呼吸暂停是一个独立的危险因素为高血压(10,30.),被认为是过早死亡的一个原因,缺血性心脏病和中风13]。此外,群是由一个特定时至恶化在内分泌和代谢异常可占表示“大脑”的进一步增加和心血管风险(13]。
它也证实睡眠剥夺影响葡萄糖代谢(8,11- - - - - -13,31日]。越来越多的流行病学证据支持一个协会之间的慢性部分睡眠剥夺和肥胖的风险,胰岛素抵抗和糖尿病(31日]。因为群与睡眠相关碎片,有效睡眠不足,白天嗜睡,评估患者的胰岛素敏感性和胰岛素抵抗确实报道(11,32,33)(表1)。这群是一个独立的危险因素增加胰岛素抵抗可以从改善胰岛素敏感性与nCPAP治疗3个月后(34]。
adipocytokines最近,adipocyte-specific分泌蛋白质,一直认为发挥重要作用的发展在肥胖和动脉粥样硬化疾病群。所有adipocytokines,瘦素和脂联素最受关注。尽管各类典型瘦素的影响,肥胖受试者往往增加血清中瘦素水平(35]。相比之下,在肥胖个体中脂联素水平降低,胰岛素抵抗和高胰岛素血症与36,37)(表1)。
血清中瘦素水平已被证明与群的严重程度呈正相关肥胖受试者(37- - - - - -39),这表明瘦素是一种荷尔蒙因素受到群的影响。然而,Barcelo et al。40)没有观察瘦素减少肥胖群长期nCPAP治疗期间,只记录略有减少nonobese群,推测到目前为止所描述的瘦素水平增加患者群大多是与肥胖有关,而不是疾病本身。类似地,脂联素浓度之间的相关性和群的严重程度已经被一些(41,42),但不是由其他作者(37)和nCPAP未能增加脂联素浓度在肥胖患者群(43)(表1)。
有趣的是,除了它的抗肥胖,瘦素发挥重要的生理影响的控制呼吸和被认为是一个更好的预测比身体脂肪百分比obesity-hypoventilation综合症患者的血碳酸过多症的存在(44]。
胃饥饿素是一种激素,影响食欲和脂肪积累和瘦素的生理作用是相反的。胃促生长素和群之间没有明确的关系被发现(表1)。研究30肥胖患者群,群患者血浆胃促生长素水平明显高于与nCPAP治疗控制和迅速下降,这表明胃促生长素水平升高不可能是单独由肥胖(45]。胃促生长素的食欲刺激效应可能导致增加的卡路里摄入量和体重增加患者群(8]。30治疗肥胖患者的研究moderate-severe群,在群发现血清中瘦素的水平明显高于病人比在控制,但是胃促生长素水平提出了没有这样的区别(39]。因此,群和脑肠肽的关系仍然是一个悬而未决的问题。
3所示。神经内分泌干扰在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症
3.1。GH / IGF-I轴
群由自发减少时至GH分泌,这似乎是由于nCPAP治疗睡眠呼吸障碍和恢复。赛等。46)表明,一个晚上nCPAP治疗能够增加慢波睡眠的持续时间和规范化GH水平在肥胖与群主题。治疗增加了振幅的频率而不是GH分泌。这些作者强调睡眠碎片之间的紧密联系和低循环GH水平未经治疗的患者群。因为没有记录修改随之而来的高胰岛素血nCPAP治疗之后,他们得出的结论是,胰岛素没有在GH的发病机制中发挥作用减少这些患者。
库珀et al。47]证实nCPAP治疗GH分泌的影响在肥胖患者群,并演示了FFA浓度的增加表明增加GH外围分解脂肪的作用。
IGF-I水平降低也被描述在肥胖患者群(49]。减少大于在肥胖受试者没有群和BMI和年龄无关。这些作者概述了血氧不足的角色而不是睡眠分裂激素改变的发病机理和记录IGF-I水平显著增加nCPAP治疗开始后的三个月。
Ursavas et al。50)最近证明了低循环群患者IGF-I水平负相关与AHI、通气时间、觉醒指数,平均减饱和,氧饱和度指数。这些作者也假设之间的负相关肥胖和IGF-I水平被发现在以往的研究中可以与群的存在大多数肥胖病人。
我们已经表明,肥胖患者群表现出损伤基底和刺激GH分泌(48]。事实上,肥胖患者群我们发现基底GH水平类似记录在简单的肥胖患者比正常人低,减少了更深的GH回应挑衅测试尽可能有效和可再生的GHRH +精氨酸(72年]。有趣的是,这种损害发生在基底的存在IGF-I水平明显低于简单肥胖和不回应的短期政府重组人类GH剂量非常低。这些数据支持了假设群本身可能损害GH / IGF-I轴活动,独立于肥胖。因此,减少夜间GH分泌的肥胖患者群由nCPAP逆转,在体重发生任何重大变化之前(46,47]。此外,nCPAP被发现可以恢复IGF-I水平群病人独立于体重的变化(49]。
控制睡眠和GH分泌的机制紧密相关(73年],somatotroph睡眠时分泌的放大,例如,iii iv阶段,是众所周知的74年]。定性和定量的睡眠改变群显然已经证明(75年),并提高了nCPAP治疗,GH和IGF-I分泌(46,49]。特别是,慢波睡眠是专门和明显减弱或消失在群76年]。因此,睡眠改变GH分泌的神经内分泌控制也可能导致的损害GH在肥胖的患者群。
胰岛素抵抗也可以提出解释GH的损伤/ IGF-I轴在群活动。事实上,胰岛素能抑制GH合成和分泌77年)和增强GH-induced肝IGF-I生产(78年)(图1)。
(一)
(b)
最后,缺氧本身可能损害somatotroph功能和外围对GH的敏感性。事实上,动物研究表明,急性和长期缺氧减少GH合成和释放71年]。此外,缺氧减少IGF-I mRNA表达内皮细胞体外(79年所示),和低IGF-I水平缺血性扩张型心肌病患者(80年]。
总之,肥胖患者群表现出特有的自发和刺激GH分泌减少耦合减少IGF-I浓度和外围对GH受损。可以负责这些内分泌异常代谢的改变,这是常见的群和增加心血管事件的风险以及死亡率。
3.2。催乳激素
血浆催乳素(PRL)浓度表现出睡眠模式,与最高水平在睡眠中清醒期间和最低水平。在人体生理学,除了怀孕,PRL分泌改变通过增加体重在儿童和成人81年]。光杆载荷在这种情况下似乎是一个标志的hypothalamus-pituitary功能:光杆载荷响应insulin-hypoglycaemia, Thyrotropin-Releasing激素(皇室)刺激,和其他刺激因素可能会减弱(81年- - - - - -83年]。此外,肥胖改变了24小时自发释放PRL的全面抑制释放。这些改变似乎是由于肥胖本身与hyperinsulinaemic状态以及PRL和瘦素浓度之间的相互作用。体重减少,伴随血浆胰岛素水平下降,导致PRL反应正常化的大部分,但不是全部,环境(81年]。
研究PRL分泌轴在群提供了相互矛盾的结果49,51,84年]。低氧血症、慢性睡眠破碎群可能影响sleep-entrained PRL节奏(52]。PRL分泌可逆高在一个低氧应激反应,可以是一个有用的标记的急性,严重,illness-induced压力(53]。没有相关性的PRL水平群nCPAP治疗所带来的严重性,没有变更已经被Grunstein et al。49和梅斯顿等。53]。我们也发现了类似的基底PRL含量以及PRL对皇室与群肥胖受试者,在肥胖受试者没有群,和在正常精益控制(51]。另一方面,明镜et al。52)描述了未经处理的群患者PRL脉冲频率较低相比治疗病人和表明nCPAP治疗立即恢复正常的睡眠结构和规范PRL释放通过恢复脉冲频率值在正常受试者所观察到的类似。
3.3。肾上腺轴
打乱了肾上腺皮质(HPA)轴被描述在群活动。夜间醒来的次数与脉动的皮质醇释放(23)和自主激活。后者导致增加儿茶酚胺释放促肾上腺皮质激素释放激素以及(CRH)和皮质醇释放。睡眠剥夺本身与HPA轴多动(85年]。
文献关于群的影响在HPA系统而异。一个增强患者皮质醇分泌群已经被一些报道54,56,57),但不是由其他作者(49,53,58,59]。在一群肥胖男性患者群我们发现正常的促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇水平但ACTH hyper-responsiveness CRH,事实上,甚至比这更惊人的发生在nonapneic肥胖病人(51]。这种奇特的肥胖患者群中ACTH响应模式表明,肥胖本身以外的因素在这一临床疾病有作用。事实上,中断HPA轴功能被描述在腹部肥胖患者,包括神经内分泌和外围的改变导致不当高于正常接触皮质醇的外围组织,尤其是内脏脂肪组织。规律性HPA轴的腹部肥胖也证明了许多动态研究表明高皮质醇分泌后实验室压力测试和各种挑衅刺激后hyper-responsiveness [86年]。改变HPA轴活动的肥胖也可能来自一个dysruption含有儿茶酚胺的规定在中枢神经系统,特别是在急性和慢性压力的挑战87年]。
缺氧可能是直接或间接地发挥关键作用的变更HPA轴活动群,因为它已被证明能够诱导HPA轴的激活在动物和人类(88年,89年]。事实上,一个低氧状态可能代表压力条件,反过来,很可能引发HPA轴。此外,睡眠相关改变的神经内分泌控制垂体前叶功能可能导致ACTH分泌的特殊改变肥胖的患者群。
一些研究主要集中在nCPAP对皮质醇的影响。一些作者报道,nCPAP不能减少皮质醇水平(49)或急性戒断nCPAP治疗不会导致皮质醇水平的增加(90年]。相比之下,其他一些研究报道,nCPAP做反向hypercortisolemia [91年),特别是长期使用(56]。值得注意的,这些研究是有限的几个皮质醇在单个时间点测量,因此他们不衡量潜在的临床重要HPA轴和节奏的变化。Vgontzas et al。55)表明,睡眠呼吸暂停综合症在肥胖男性在夜间与皮质醇水平增加有关,与nonapneic肥胖控制相比,这是更正后的使用nCPAP 3个月。修正的皮质醇的增加似乎与消除,通过nCPAP,重复应力的睡眠呼吸暂停和碎片和/或更好的氧饱和度(55]。最后,Carneiro et al。60)最近表示,男性群现在反应迟钝的皮质醇抑制地塞米松后,3个月后恢复的nCPAP治疗。
未经处理的时候,HPA轴过度活跃的群可能是代谢综合征的危险因素,以及失眠和抑郁,都与hypercortisolemic状态有关。类似的睡眠脑电图的变化被发现在抑郁和库兴氏病,和阻塞性睡眠呼吸暂停的角色被建议(92年]。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的几个组件(老城)升高在肥胖的人类61年)和发挥重要作用在肥胖高血压的病因93年]。此外,血浆肾素活性下降和减肥与降低血压(94年,95年]。
据我们所知,有一个缺乏数据群在盐皮质激素轴的影响,尽管在群患者和高血压是常见可能由于长时间重复的刺激renin-aldosterone轴(96年]。此外,它也认识到,应对系统性疾病(肾素水平升高97年]。然而,梅斯顿等。53)没有发现群之间的关系严重程度和醛固酮或肾素水平在超重和肥胖的患者群。最近的一份报告表明,醛固酮升高是高血压在群的一个原因,但高醛甾酮症的原因尚不清楚62年]。自ACTH刺激醛固酮和皮质醇合成和分泌,它被假定HPA轴多动从群可能会增加醛固酮,从而导致高血压(9]。同样的机制提出了解释高血压在抑郁98年]。
3.4。甲状腺轴
群之间的联系和甲状腺功能减退建议甲状腺患者睡眠呼吸暂停发生率高,尤其是罕见myxoedematous患者(99年,One hundred.]。群似乎患病率的增加与肥胖和男性本身而不是甲状腺功能减退(101年]。然而,降低通气反应(102年),外渗的白蛋白和黏多糖在上呼吸道的组织103年,104年),甲状腺肌病(99年)被认为是可能的因素群在甲状腺功能减退。
患者群,甲状腺功能减退的患病率是1% - -3% (One hundred.,105年),这并非不同于一般人群。
在一群肥胖患者群我们还没有找到一个甲状腺活动受损基底条件也不是改变TSH对韦挑战测试(51),在与一些协议,但没有其他的研究。事实上,一些错乱TSH分泌的肥胖有或没有群已经证明(49,56,106年]。
与其他形式的系统性疾病,抑制甲状腺响应发生在群的发展,这些变化治疗期间的逆转(63年]。Bratel et al。56]报道更加明显减少血清TSH群最严重夜间低氧血症的患者,与一个正常的TSH反应前后韦nCPAP治疗。然而,TSH水平进一步降低nCPAP治疗7个月后(56]。101年,超重和肥胖的男性患者,梅斯顿等。53)描述了一个小群和游离T4水平之间显著负相关但不TSH,要么肥胖和激素之间没有明显联系。月nCPAP治疗与安慰剂相比导致显著减少TSH没有游离T4水平高度,与从non-thyroidal疾病恢复的模式一致。
生化筛查甲状腺功能减退患者群并不被许多作者视为必要,除非病人症状或属于一个风险组105年,107年,108年]。然而,考虑到重叠的临床表现主要群和甲状腺功能减退,一些作者表明筛查甲状腺功能减退是必需的,防止误诊和它是一个具有成本效益的组成部分睡眠呼吸暂停的调查109年]。
对比数据有关甲状腺替代疗法的疗效在改善睡眠呼吸暂停患者的临床甲状腺功能减退。一些作者描述一个提示的逆转症状,睡眠呼吸障碍,夜间缺氧(109年]虽然很少或根本没有改善睡眠呼吸暂停是由其他人(108年]。
3.5。性腺轴
中内分泌干扰,性腺轴的变化是常见的患者群,经常显示hypogonadotropic性腺机能减退可能由于改变垂体促性腺激素的合成和释放的控制。特别是,早晨和夜间睾酮浓度降低被发现在精益和肥胖的男性患者群(49,64年- - - - - -66年]uvulopalatal切除术后增加[65年]或正常化nCPAP治疗后(49,67年]。睡眠效率和结构的变化与变更有关pituitary-gonadal功能在健康老年人(110年,111年]。在年轻的成年人中,睡眠睾丸激素增加,已与第一次快速眼动(REM)睡眠发作,已被证明是依赖睡眠过程的完整性(112年]。
促性腺激素水平被发现后降低基底和促性腺激素释放激素(GnRH)由缺氧刺激但只有部分恢复校正(49,53]。减少性别Hormone-Binding球蛋白浓度耦合低睾酮水平和相关群严重支持二级性腺机能减退的诊断(49,53]。SHBG水平上升已报告在活跃nCPAP治疗(49,53]。
LH /睾酮之间的显著相关资料和群的严重性,从而表明睡眠破碎和缺氧除了肥胖的程度可能是负责中央抑制睾酮的患者。此外,睾丸激素浓度与长时间的身体压力下降,睡眠不足,睡眠碎片在正常年轻和年长的男性111年- - - - - -113年]。最后,缺氧减少LH和睾酮水平和睾丸激素分泌改变昼夜节律(24,68年,114年]。也推测,睾丸激素水平下降可能适应体内平衡机制的一部分,减少睡眠障碍性呼吸假设睾酮使它(49,115年]。事实上,雄性激素水平会直接影响睡眠呼吸障碍的发病率和严重程度和一些报道表明,外源性雄激素管理局男性和女性都能引起或加速呼吸暂停(116年,117年]。然而,很少有研究系统地评价外源性雄激素替代疗法在群的影响。睾酮替代疗法诱导群的五个男性和加剧现有睡眠障碍性呼吸在另一个(117年]。在11 hypogonadal男性睾酮替代增加窒息事件只有在三个科目的增加被认为是统计学意义(118年]。17的安慰剂对照研究超重与部分老年男性雄激素缺乏,睾酮替代疗法总睡眠时间减少和睡眠效率和加重睡眠呼吸暂停综合症(119年]。
少数可用数据从女性睡眠障碍性呼吸支持与雄激素的联系。无论更年期状态,肥胖女性雄激素水平高于nonobese女性(69年,70年]。精益,70岁的女人,睾酮产生肿瘤引起睡眠呼吸暂停,切除肿瘤后消失(120年]。
雌性激素被认为保护妇女从群到绝经期(121年]。在临床研究中,男:女群的比例10:1 (4,122年]。女性睡眠诊所,47%的绝经后妇女和21%的绝经前女性睡眠呼吸暂停(123年]。在一个大的以社区为基础的研究中,1.9%的绝经后的女性和0.6%的绝经前女性群,定义为你好10,白天症状的发生6]。
Menopause-related身体脂肪分布的变化,从android丰腴表型特性,包括周围的脂肪沉积上呼吸道(124年]。更年期身体脂肪分布的影响归因于雌激素和孕激素水平下降,似乎被逆转或减毒的使用替代激素(125年]。这些激素水平下降也可能使一些女性易患睡眠呼吸紊乱降低上呼吸道通气的驱动,导致崩溃的力量之间的失衡在灵感和上呼吸道的抵消力量上呼吸道扩张的肌肉。
4所示。结论
群是一个严重的普遍情况,这是与肥胖密切相关,治疗时具有显著的死亡率和发病率。睡眠破碎和缺氧可能会扮演一个普遍导致心血管病变,增加发病率和死亡率相比,简单的肥胖。同样的因素也可以在群负责内分泌异常,经常比nonapneic肥胖患者更为明显。这些异常可能被认为是适应变化表明当地上呼吸道障碍诱发系统性后果。另一方面,相同的异常也可以为群本身的维护和发展作出贡献。
的识别和理解复杂的激素之间的相互作用和群可能允许一个多学科方法肥胖病人干扰。有效的评估和管理群的肥胖可能正确的内分泌变化,提高生活质量,预防发病或死亡有关。